DK151018B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser Download PDFInfo
- Publication number
- DK151018B DK151018B DK073781AA DK73781A DK151018B DK 151018 B DK151018 B DK 151018B DK 073781A A DK073781A A DK 073781AA DK 73781 A DK73781 A DK 73781A DK 151018 B DK151018 B DK 151018B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- atoms
- substituted
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 BENZOXAZOLYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WLWAYOSFWSLRJE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-propan-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound CC1CC(N(N=C1)C=1C=CC2=C(N=C(O2)C(C)C)C=1)=O WLWAYOSFWSLRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXXXXSMASQVTAL-UHFFFAOYSA-N N-[2-hydroxy-5-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C(C(C)C)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN1)=O)C)O GXXXXSMASQVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSOCLECGDZZGLF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN1)=O)C)O MSOCLECGDZZGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DOGGPQZWEMNIEI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,5-dihydropyridazin-6-one Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)(C)C)O DOGGPQZWEMNIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKLOSUDGOPJYSY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-1,5-dihydropyridazin-6-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)NN=C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 KKLOSUDGOPJYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJBGQOJWYKCMQR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-1,5-dihydropyridazin-6-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)(C)C)O KJBGQOJWYKCMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCOWDFONFHIEEX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-4-sulfanylphenyl)-3-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1S)C(C(CC(=O)O)C)=O MCOWDFONFHIEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRHZAVJNUJCQRL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 NRHZAVJNUJCQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSRLRQPQQMBCGT-UHFFFAOYSA-N N-[5-(4,4-dimethyl-6-oxo-1,5-dihydropyridazin-3-yl)-2-hydroxyphenyl]-2-phenylpropanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)(C)C)O)C LSRLRQPQQMBCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJGRJIBYARAKB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC(=S)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C)O CSJGRJIBYARAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNFUKNRYXJYVLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]-3-(4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)NC(=S)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C)O ZNFUKNRYXJYVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUYCWRAWQHRCX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[2-hydroxy-5-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]thiourea Chemical compound C(CCC)NC(=S)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C)O VEUYCWRAWQHRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical group OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IDZVOYFPXQYEPR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-sulfanylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C)S IDZVOYFPXQYEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKVUUOMQCUWES-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(cyclohexylamino)-1,3-benzoxazol-5-yl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical group CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(OC(NC2CCCCC2)=N2)C2=C1 ULKVUUOMQCUWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCBEFUBUZURSK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(CCBr)C=C1Cl FCCBEFUBUZURSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQIQPSQHPLMCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)C(CC(=O)O)C)C=CC=1)O YIQIQPSQHPLMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJXJQMTNVWCOD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C(C(CC(=O)O)(C)C)=O)[N+](=O)[O-] IBJXJQMTNVWCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGKTISONWFCDF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 ZDGKTISONWFCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHNQUJOWGHSITD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OHNQUJOWGHSITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAOBKRLGFAMTI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-3-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SSAOBKRLGFAMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHRISURECPMEH-AXPXABNXSA-N 4-[(z)-[(z)-[4-(dimethylamino)phenyl]methylidenehydrazinylidene]methyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=N/N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 UPHRISURECPMEH-AXPXABNXSA-N 0.000 description 1
- KJTYZDORHCDZPS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-1h-pyrazol-4-yl]quinoline Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(C=NN2)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)=N1 KJTYZDORHCDZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPZDXATCGECMU-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(4-aminoanilino)ethyl]benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NCCNC1=CC=C(N)C=C1 BOPZDXATCGECMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CRXZNRXUOPMEHJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NC(=S)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN1)=O)C)O Chemical compound C1(CCCCC1)NC(=S)NC1=C(C=CC(=C1)C=1C(CC(NN1)=O)C)O CRXZNRXUOPMEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZCMZLYLVNRMG-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(C=C1)C=1C(CC(NN1)=O)(C)C)NC(=S)N Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)C=1C(CC(NN1)=O)(C)C)NC(=S)N VYZCMZLYLVNRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Description
i 151018
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benz-oxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den almene formel I: 5 R5 R4 [ (I) 10 eller deres optisk aktive antipoder eller deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, hvor: 15 R·^ er en eventuelt med en alkylgruppe med 1-6 C-atomer eller en alkenylgruppe med 3-6 C-atomer substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, en med en phenylalkyl-gruppe substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, hvori alkyIdelen har 1-3 C-atomer, og phenylkernen 20 kan være mono-, di- eller trisubstitueret med én eller flere alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halogenatomer og/eller én aminogruppe, hvorhos phenylkernens substituenter kan være ens eller forskellige, en eventuelt med en phenylgruppe substitue-25 ret alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en eventuelt med en methoxy- eller cyanogruppe eller et halogenatom substitueret phenylgruppe eller en gruppe med formlen R2
-N
\ 30 r3 hvor R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 C-atomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-3 C-atorer, eller er en cycloalkyl-35 gruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en phenylgruppe, der kan være substi- 2 151018 tueret med en alkyl- eller alkoxygruppe hver med 1-3 C-atomer, med en trifluormethyl-, nitro- eller cyano-gruppe eller med et fluor-, chlor- eller bromatom, hvorhos enhver sådan monosubstitu-5 eret phenylgruppe yderligere kan vare substitueret med en el ler to alkylgrupper med 1-3 C-atomer eller med en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer eller med et fluor-, chlor- eller bromatom, eller er en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, 10 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, R4 og R,-, der kan være ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1-3 C-atomer, og X er et oxygen- eller svovlatom.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme lig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig navnlig ved deres blodtryksænkende egenskaber, men viser også andre cardiovasculære virkninger, nemlig 20 cardiotonisk og/eller antithrombotisk virkning.
Fra US patentskrift 4.026.891 kendes beslægtede substituerede benzimidazoler med lignende farmakologiske egenskaber som de omhandlede forbindelser.
Sammenlignet med disse kendte forbindelser ud-25 mærker de omhandlede forbindelser sig ved deres bedre blodtryksænkende egenskaber, hvilket er demonstreret nedenfor.
Inden for de for grupperne R^, R^ og R^. anførte definitioner kommer for eksempel følgende i betragtning: 30 for R^: en hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopro-poxy-, butoxy-, isobutoxy-, tert.butoxy-, pento-xy-, neopentoxy-, hexoxy-, allyloxy-, crotyloxy-, pentenyloxy-, hexenyloxy-, benzyloxy-, methoxy-benzyloxy-, 1-phenylethoxy-, 2-phenylethoxy-, 3-35 phenylpropoxy-, mercapto-, methylmercapto-, ethyl- mercapto-, propyImercapto-, isopropylmercapto-, butylmercapto-, isobutylmercapto-, tert.butylmer-capto-, pentylmercapto-, neopentylmercapto-, tert.
3 151018 pentylmercapto-, hexylmercapto-, allylmercapto-, crotylmercapto-, pentenylmercapto-, hexenylmercapto- , benzylmercapto-, methoxybenzylmercapto-, chlorbenzylmercapto-, brombenzylmercapto-, dime-5 thoxybenzylmercapto-, 1-phenylethylmercapto-, 2- phenylethylmercapto-, 2-(methoxyphenyl) -ethylmercapto-, 2-(dimethoxyphenyl)-ethylmercapto-, 2-(chlorphenyl)-ethylmercapto-, 2-(chlor-methoxy-phenyl)-ethylmercapto-, 2-(amino-dichlorphenyl)-]_0 ethy lmercapto-, 3-phenylpropy lmercapto-, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, benzyl-, 1-phenyl-ethyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenylpropyl-, 2-phe-nylpropyl-, 3-phenylpropyl-, phenyl-, methoxyphe-nyl-, cyanphenyl-, chlorphenyl-, bromphenyl-, 2^5 fluorphenyl-, amino-, methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, iso-butylamino-, tert.butylamino-, pentylamino-, iso-pentylamino-, neopentylamino-, tert.pentylamino-, hexylamino-, heptylamino-, dimethylamino-, di-2o ethylamino-, diisopropylamino-, methyl-ethylami- no-, methyl-propylamino-, ethyl-isopropylamino-, methyl-butylamino-, ethyl-pentylamino-, methyl-heptylamino-, methoxyethylamino-, methoxypropyl-amino-, methoxybutylamino-, methoxypentylamino-, 25 methoxyheptylamino-, ethoxyethylamino-, propoxy- propylamino-, N-methylethoxyethylamino-, N-ethyl-methoxypropylamino-, cyclopropylamino-, cyclopen-tylamino-, cyclohexylamino-, cycloheptylamino-, N-methyl-cyclohexylamino-, N-ethyl-cyclohexylami-30 no-, N-propyl-cyclohexylamino-, phenylamino-, me- thylphenylamino-, diraethylphenylamino-, trimethyl-phenylamino-, ethylphenylamino-, propylphenylami-no-, isopropylphenylamino-, methoxyphenylamino-, dimethoxyphenylamino-, isoproxyphenylamino-, flu-35 orphenylamino-, difluorphenylamino-, chlorphenyl- amino-, dichlorphenylamino-, bromphenylamino-, di-bromphenylamino-, trifluormethylphenylamino-, ni-trophenylamino-, cyanophenylamino-, methyl-fluor-phenylamino-, methyl-chlorphenylamino-, methoxy- 4 151018 chlorphenylamino-, methoxy-bromphenylamino-, me-thoxy-cyanophenylamino-, methoxy-trifluormethy1-phenylamino-, methoxy-nitrophenylamino-, ethoxy-nitrophenylamino-, propoxy-nitrophenylamino-, 5 benzylamino-, 1-phenylethylamino-, 2-phenylethyl- amino-, 3-phenylpropylamino-, methoxybenzylamino-, dimethoxybenzylamino-, 2-dimethoxyphenylethylami-no-, 2-diethoxyphenylethylamino-, 2-dipropoxyphe-nylethylamino-, 2-(methoxy-ethoxypheny1)-ethyl-20 amino-, N-methyl-phenylamino-, N-ethyl-methylphe- nylamino-, N-methyl- methoxyphenylamino-, N-ethyl-dimethoxyphenylami-no-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-2-phenylethylamino- eller N-methyl-methoxybenzylaminogruppe,og 25 for R^ og : et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl-eller isopropylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er dem, hvor R^ er en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 C-atomer 20 eller en allylgruppe substitueret hydroxy- eller mer-captogruppe, en hexylmercapto-, methoxybenzylmercapto-eller 2-(amino-dichlorphenyl)-ethylmercaptogruppe, en eventuelt med en phenylgruppe substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en cyanphenyl-, amino- eller dime-25 thylaminogruppe, en alkylaminogruppe med 1-5 C-atomer, der kan være substitueret med en methoxygruppe, eller en phenylaminogruppe, hvori phenylkernen kan være substitueret med en methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, cyano- eller nitrogruppe eller med et chlor- eller 30 bromatom, eller en dichlorphenylamino-, dibromphenyl-amino-, dimethoxyphenylamino-, methoxy-nitrophenylamino-, trimethylphenylamino-, cyclohexylamino-, dimetho-xyphenylethylamino- eller ethoxycarbonylaminogruppe, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, 35 R^ er en methylgruppe, og X er et oxygen- eller svovlatom, navnlig dem, hvori pyridazinongruppen er i 5-stilling, og deres fysiologisk acceptable additionssalte.
5 151018 Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er imidlertid dem med den almene formel la: CH3 5 U /N - H (Ia) —/Ύι n
ri \ JLJ
hvor 10 R·^ er en mercapto-, methylmercapto-, hydroxy-, ethoxy-, 2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-ethylmercapto-, amino-, dimethylamino-, 4-methoxyphenylamino- eller cyclohex-ylaminogruppe, en alkylaminogruppe med 1-5 C-atomer eller en eventuelt med én eller to methoxygrupper sub-15 stitueret phenylaminogruppe, og X er et oxygen- eller svovlatom, navnlig dem, hvor X er et oxygenatom, og deres fysiologisk acceptable additionssalte.
Ifølge opfindelsen vindes de hidtil ukendte forbin-20 delser med den almene formel I ved følgende fremgangsmåder: a) Ringslutning af en eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet forbindelse med den almene formel II: 25 Z «5 R, - C = N R.-^ 1 V\ 4 Γ (H) XJ—^' ‘ Y - X 30 hvor R^, R^, R^ og X er som ovenfor defineret, Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, og Z er en nucloefil eliminerbar gruppe.
35 For Y kommer for eksempel som acylgruppe en acetyl-, propionyl-, benzoyl- eller p-toluensulfonylgruppe i betragtning, og for Z kommer for eksempel et chlor- eller bromatom, en hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, benzyloxy-, mercapto-, methylmercapto-, ethylmercapto-, propylmercap- 6 151018 to-, benzylmercapto-, phenylmercapto- eller imidazolyl-carbonylgruppe i betragtning.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, benzen, tolu-5 en, dimethylformamid, dimethylethylenglycol eller sulfo-lan, eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazol, p-toluensulfonsyre, phosphoroxychlorid, thionylchlorid, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre, 10 ved temperaturer mellem 25° og 300°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, f.eks. ved temperaturer mellem 50° og 285°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres i smelte.
b) Omsætning af en carboxylsyre med den almene for-15 mel III: R-,—^ II -}- C - C - CH„ - COOH (III)
JL
D
hvor R^, R^, R^ og X er som ovenfor defineret, eller an-hydrid, ester, thioester, amid, imidazolid eller halogenid deraf med hydrazin.
20 Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløs ningsmiddel, såsom methanol, ethanol, isopropanol, iseddikesyre, propionsyre og/eller i et overskud af hydrazin eller hydrazin-hydrat, ved temperaturer mellem (Kog 200°C, f.eks. ved temperaturer mellem 20° og 150°C, fortrinsvis 25 ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, og eventuelt i nærværelse af en syre som kondensationsmiddel, såsom svovlsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.
c) Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ er en substitueret hydroxy-, mercapto- eller aminogruppe som ovenfor defineret og med den betingelse, at R2 er forskellig fra en eventuelt substitueret phenyl-gruppe, alkylering af en forbindelse med den almene formel IV: 7 151018 R5 /VS Κ4-/νΤ° αν) A~\ J d— 5 hvor , R5 og X er som ovenfor defineret, og A er en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en gruppe Iq med formlen
H
-<
V
hvor R£' er et hydrogenatom, en ligekædet eller for-15 grenet alkylgruppe med 1-7 C-atomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer, eller er en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret 20 alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en alkoxycarbonyl- gruppe med ialt 2-4 C-atomer, med en forbindelse med den almene formel V: R1' - U (V) 25 hvor ' , når A er mercapto eller hydroxy, er (C^-C^)alkyl, (C3_Cg)alkenyl eller phenylalkyl med 1-3 C-atomer i alkyldelen, hvorhos phenylkernen kan være mono-, di- eller trisubstitueret med én eller flere alk-30 oxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halo genatomer og/eller én aminogruppe, eller, når A er NHR21, hvor R2* er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, er (C^-C^) cycloalkyl eller eventuelt med en (C^-C^)-alkoxygruppe substitueret (C1-C^)alkyl eller med 35 en eventuelt med én eller to (C^-C^)alkoxygrupper substitueret phenylgruppe substitueret (C^-C^)-alkylgruppe, eller alkoxycarbonyl med ialt 2-4 Il-atomer eller, når A er NHF^·, hvor R2' ikke er hydrogen eller (C1 -C?)alkyl, er C1-C3)alkyl, og.
8 151018 U er en nucleofil eliminerbar gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom eller en methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- eller methoxysulfonyloxygruppe.
5 Alkyleringen gennemføres med et tilsvarende alkyle- ringsmiddel, såsom et phenylalkylhalogenid, alkylhalogen-id, dialkylsulfat eller trialkyloxonium-tetrafluorborat, f.eks. med benzylchlorid, phenylethylbromid, methyliodid, dimethylsulfat, diethylsulfat eller ethylbromid, hensigts-10 mæssigt i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, methanol/vand, dimethylformamid eller dioxan, eventuelt i nærværelse af en base, såsom natriumcarbonat, natriumbi-carbonat, natriumhydroxid, natriummethylat eller kalium-carbonat, ved temperaturer op til kogetemperatur for det 15 anvendte opløsningsmiddel.
De således vundne forbindelser med den almene formel I kan på grund af deres optisk aktive carbonatom i 5-stilling af pyridazinon-ringen, for så vidt grupperne og ikke har samme betydninger, opdeles i deres optisk 20 aktive antipoder ved hjælp af racematspaltning. Racematspaltningen gennemføres hensigtsmæssigt ved fraktioneret krystallisation af de tilsvarende salte med optisk aktive syrer, såsom vinsyre, dibenzoylvinsyre, æblesyre, kamfersyre eller kamfersulfonsyre, eller ved chromatografi 25 på optisk aktive adsorbentier.
Endvidere kan de vundne forbindelser med den almene formel I overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser. Som syrer kommer hertil for eksempel saltsyre, hydrogenbromid-30 syre, svovlsyre, phosphorsyre, fumarsyre, ravsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betragtning.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de almene formler II og III vindes ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder. Således vindes for eksempel en 35 forbindelse med den almene formel II ved omsætning af en tilsvarende 3-(nitro-hydroxybenzoyl)-smørsyreester med hydrazin, påfølgende reduktion af nitrogruppen og påføl- 9 151018 gende omsætning af den således vundne forbindelse med et tilsvarende carboxylsyrederivat.
En forbindelse med den almene formel III vindes ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VI: 5 f/ \ ,4
Cl—(' n— CO - C - Hal (VI) \=/ i E5 hvor R^ og R,. er som ovenfor defineret, og Hal er halogen, 10 med malonester. Den således vundne forbindelse bliver derefter forsæbet, decarboxyleret, nitreret, chloratomet udvekslet med en hydroxy- eller mercaptogruppe, nitrogruppen reduceret, og den således vundne aminoforbindelse bliver efter omsætning med et tilsvarende carboxylsyre-15 derivat ringsluttet til den ønskede benzoxazol eller -thiazol.
En som udgangsmateriale anvendt forbindelse med den almene formel VI vindes ved ringslutning af et tilsvarende thiourinstof, hensigtsmæssigt ved fremgangsmåde a) i-20 følge den foreliggende opfindelse.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser udviser son allerede nævnt værdifulde 25 farmakologiske egenskaber, i form af blodtryksænkende virkning og også andre cardiovasculære virkninger, nemlig cardiotonisk og/eller antithrombotisk virkning.
Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske egenskaber på nedenstående måder: 30 A = 5-Methyl-6-[2’-ethylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon, B = 5-Methyl-6-[2'-cyclohexylamino-benzoxazol-5!-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, C = 5-Methyl-6- [2'-n-butylamino-benzoxazol-5 !-yl] -4 ,.5-di-35 hydro-3(2H)pyridazinon, D = 5-Methyl-6-[2,-(4-methoxyphenylamino)-benzoxazol-5,-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, 10 151018 E = 5-Methyl-6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihy-dro-3 (2H) pyridazinon, F = 5-Methyl-6-(21-hydroxy-benzoxazol-5’-yl)-4,5-dih.ydro-3(2H)pyridazinon , 5 G = 5-Methyl-6-[2'-dimethylamino-benzthiazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, H = 5-Methyl-6-(2'-methylmercapto-benzoxazol-5,-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, I = 5-Methyl-6-(2,-allylmercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-10 dihydro-3(2H)pyridazinon, J = 5-Methyl-6-(21-p-methoxybenzylmercapto-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, K = 5-Methyl-[21-methylbenzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon og 15 L = 5-Methyl-[2*-isopropylbenzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridaz inon.
1. Bestemmelse af thrombocytaggregation ifølge Born og Cross (J.Physiol. 170, 397 (1964):
Thrombocytaggregationen måltes i pladerig plasma 20 fra sunde forsøgspersoner. Herved måltes fotometrisk og registreredes forløbet af den optiske tætheds aftagen efter tilsætning af kommercielt collagen fra Firma
Sigma, St.Louis/USA, der indeholder 1 mg collagen-fi-briller pr. ml. Ud fra tæthedskurvens hældningsvinkel 25 fandtes aggregationshastigehden (Vmax.). Det punkt på kurven, ved hvilket den største lysgennemtrængelighed forelå, tjente til beregning af den "optiske tæthed" (O.D.). Til maksimal aggregationsopløsning blev der sat ca. 0,01 ml collagenopløsning til 1 ml pladerig plas- 30 ma*
De vundne værdier er anført i nedenstående tabel, hvor ECj-rt er den dosis, der hæmmer den udløste 50 thrombocytaggregation 50%:
Tabel I
35 -η-—-—I
Forbindelse ECj-q ^ A 1,4 F . 0,4 11 151018 2. Bestemmelse af den blodtryksænkende og positivt ino-trope virkning på narkotiserede katte:
Undersøgelserne blev gennemført på katte, der var narkotiserede med pentobarbital-natrium (40 mg/kg 5 i.p.). Dyrene åndede spontant. Det arterielle blodtryk måltes i aorta abdominalis med en Statham-Druckwandler (P 23 Dc) . Til bestemmelse af den positive inotr'ope virkning måltes med et katetertipmanometer (Millimar PC-350 A) trykket i det venstre hjertekammer. Herudfra 10 fandtes kontraktilitetsparameteren dp/dt ved analogdifferentiering .
Forsøgsforbindelserne blev injiceret i en lårvene.
Som opløsningsmiddel tjente fysiologisk kogsaltopløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse blev prøvet 15 på mindst 3 katte, dosis 0,1 eller 2,0 mg/kg i.v.
Virkningsvarigheden for forsøgsforbindelserne var i alle tilfælde mindst 45 minutter.
Ved denne bestemmelse anvendtes som sammenligningsforbindelser nedenstående forbindelser A',
20 B', C og E', der er kendt fra det ovennævnte US
patentskrift 4.026.891 (jfr. spalte 17/18): A' = 2-Methyl-5(6)-(3-ΟΧΟ-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol-hydrochlorid, B' = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-25 benzimidazol-hydrochlorid, C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol og E' = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-OXO-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
30 Gennemsnitsværdierne er anført i nedenstående tabel: 151018 12
Tabel II
Forbin- Dosis Blodtrykændring Forøgelse af del se mg/kg i.v. i miriHg dp/dt i % 5 A 0,1 -40/-33 + 79 B 0,1 -32/-32 + 39 C 0,1 -27/-27 + 62 D 2,0 -32/-42 + 92 E 0,1 - 8/-17 + 29 10 F 0,1 -18/-19 + 65 G 0,1 -25/-28 + 26 H 0,1 -20/-28 + 61 I 0,1 -23/-28 + 60 J 0,1 -22/-25 + 57 15 K 0,1 -26/-24 + 99 L 0,1 -38/-30 + 67 A' 0,1 +9/+3 + 29 B' 0,1 +14/+7 + 38 C 0,1 -8/-8 + 6 20 E1 0,1 -12/-15 + 23 __
Ved sammenligning af disse data for henholdsvis de omhandlede forbindelser og de kendte sammenligningsforbindelser fremgår, at de hidtil ukendte for-25 bindeiser er de kendte forbindelser overlegne med hensyn til blodtryksænkende egenskaber og for de fleste forbindelsers vedkommende også med hensyn til cardiotoniske egenskaber.
3. Akut toxicitet: • 30 Den akutte toxicitet af forsøgsforbindelserne be stemtes orienterende på hvide mus ved oral indgift af en enkelt dosis (observationstid: 14 dage): 151018 13
Tabel III
Forbindelse Akut. .toxicitet mg/kg. p.o,.
A >300(2 ud af 6 dyr døde) 5 B ) 300 (0 ud af 6 dyr døde) C > 300 (1 ud af 6 dyr døde) D > 300 (0 ud af .6 dyr døde) På grund af deres farmakologiske egenskaber egner 10 de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I og deres optiske antipoder samt deres fysiologisk acceptable addi-tionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser sig til behandling af kronisk hjerteinsufficiens eller angina 15 pectoris og/eller til forebyggelse af arterielle thromboembolier og arterielle lukkesygdomme.
Hertil kan de hidtil ukendte forbindelser, eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser, indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske anvendelses-20 former, såsom tabletter, dragée, pulvere, suspensioner, suppositorier eller ampuller. Enkeltdosen andrager til voksne 1-4 x dagligt ved intravenøs anvendelse 10-50 mg, fortrinsvis 20-40 mg, og ved oral anvendelse 50-150 mg, fortrinsvis 75-100 mg.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
14 151018
Eksempel I
N-Ethyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-5 dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
10,8 g (50 mmol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 250 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 25 ml (0,29 mol) ethylisothiocyanat, og blandingen blev opvarmet til til-10 bagesvaling 3,5 timer under omrøring. Herved dannedes allerede efter kort tid en klar opløsning. Efter endt reaktionstid blev opløsningsmidlet fordampet, og den gule olieagtige inddampningsrest blev krystalliseret ved tilsætning af ether. Det udfældede produkt blev frasuget, 25 vasket med ether og tørret ved stuetemperatur.
Udbytte: 13,0 g (91,5% af det teoretiske).
Smp.: 137-139eC.
C14H18N4°2S (306,4) beregnet: C: 54,88 H: 5,92 N: 18,29 S: 10,47 20 fundet: 55,10 6,10 17,90 10,30
Eksempel II
2-Ethylamino-5-(3-methyl-4-oxo-smørsyre-4-yl)benzoxazol.
3,24 g (10,0 mmol) N-Ethyl-N'-[2-hydroxy-5-(3-me-25 thyl-4-oxo-smørsyre-4-yl)phenyl]thiourinstof blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 4,17 g (20,0 mmol) Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Efter endt reaktionstid blev der inddampet til det halve, opkogt kort igen og afkølet til 30 krystallisation. Det dannede produkt blev frasuget, om-krystalliseret af tetrahydrofuran og tørret ved stuetemperatur .
Udbytte: 0,71 g (24,3% af det teoretiske).
Smp.: 160-162°C.
35 15 151018
Eksempel 1 5-Methyl-6-[2’-methylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
3,36 g (11,5 mmol) N-Methyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-me-5 thyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourin-stof blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 3,13 g (15 mmol) Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og . opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Efter endt reaktionstid blev der inddampet til det halve, påny opkogt kort 10 og afkølet til krystallisation. Det dannede produkt blev frasuget, omkrystalliseret af methanol og tørret ved stuetemperatur.
Udbytte: 0,84 g (28,3% af det teoretiske).
Smp.: 241-242°C.
15 C13H14N4°2 (258'3) beregnet: C: 60,46 H: 5,46 N: 21,69 fundet: 60,28 5,61 21,50
Eksempel 2 5-Methyl-6-[2'-n-butylamino-benzoxazol-5’-yl]-4,5-dihy-20 dro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-n-bu-tyl-N’-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl ) phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 39,7% af det teoretiske.
25 Smp.: 186-188°C.
C16H20N4°2 (300'4> beregnet: C: 63,98 H: 6,71 N: 18,65 fundet: 63,99 6,96 18,54
Eksempel 3 30 5-Methyl-6-[2'-isopropylamino-benzoxazol-5’-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-isopro-pyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl)phenyl]thiourinstof.
35 Udbytte: 52% af det teoretiske.
16 151018
Smp.: 239-241°C.
C15H18N4°2 (286'34> beregnet: C: 62,92 H: 6,34 N: 19,57 fundet: 62,65 6,33 19,25 5 Eksempel 4 5-Methyl-6-[2'-cyclohexylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-cyclo-hexyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyrida-10 zinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 59,1% af det teoretiske.
Smp.: 235-237“C.
C18H22N4°2 (326'4) beregnet: C: 66,24 H: 6,79 N: 17,16 15 fundet: 66,00 6,90 16,99
Eksempel 5 5-Methyl-6-[21-(3,4-dimethoxyphenethylamino)benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-3,4-di-20 methoxyphenethyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 48,2% af det teoretiske.
Smp.: 70-72°C.
C22H24N4°4'HC1 (444'93> 25 beregnet: C: 59,39 H: 5,87 N: 12,59 Cl: 7,99 fundet: 59,40 5,69 12,89 8,00
Eksempel 6 •5-Methyl-6-[21-phenylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5^dihydro-3(2H)pyridazinon.
30 5 ml Hydrazinhydrat (99%'s) blev under omrøring og 'isafkøling portionsvis sat til 20 ml iseddikesyre ved ca.
20°C. Derefter blev der tilsat 6,5 g (20,0 mmol) 2-phenyt amino-5-(3-methyl-4-oxo-smørsyre-4-yl)benzoxazol, og den således vundne suspension blev opvarmet under tilbagesva-35 ling. Efter 1 times reaktionstid blev der afkølet til 17 151018 stuetemperatur, fortyndet med vand, og det udfældede produkt blev frasuget, vasket med vand og tørret ved 80°C. Udbytte: 2,80 g (43,7% af det teoretiske).
Smp.: 214-217eC.
5 C18H16N4°2 (320'1 2 3 4 5 6) beregnet: C: 67,49 H: 5,03 N: 17,49 fundet: 67,00 5,32 17,12
Eksempel 7 5-Methyl-6-[2(2-chloranilino)-benzoxazol-5’-yl]-4,5-10 dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-2-chlor* phenyl-N*-[2-hydroxy-5- (5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H)pyrida·^ zinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 33,9% af det teoretiske.
15 Smp.: 193-195°C.
C18H15N4°2C1 (354,8) beregnet: C: 60,93 H: 4,26 N: 15,79 Cl: 9,99 fundet: 60,90 4,25 15,93 10,20
Eksempel 8 20 5-Methyl-6-[21-(4-trifluormethylphenylamino)benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-tri-fluormethylphenyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenyl]thiourinstof.
25 Udbytte: 57,3% af det teoretiske.
Smp.: 249-251eC, C19H15N4°2F3 (388'36> beregnet: C: 58,76 H: 3,89 N: 14,42 fundet: 59,00 4,13 14,31
Eksempel 9 2 5-Methyl-6-[2'-(3,4-dichlorphenylamino)benzoxazol-5’-yl]- 3 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
4
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-3,4- 5 dichlorphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro- 6 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]-thiourinstof.
18 151018
Udbytte: 73,5% af det teoretiske.
Smp.: 253-256°C.
C18H14N4°2C12 (389'3) beregnet: C: 55,54 H: 3,63 Cl: 18,22 5 fundet: 55,40 3,83 18,14
Eksempel 10 5-Methyl-6- [2(4-bromphenylamino)-benzoxazol-5 '-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-brom-10 phenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyrida-zinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 65,4% af det teoretiske.
Smp.: 243-245°C.
C18H15N402Br (390,27) 15 beregnet: C: 55,40 H: 3,87 N: 14,36 Br: 20,48 fundet: 55,00 4,05 13,95 20,76
Eksempel 11 5-Methyl-6-[21-(4-methoxyphenylamino)benzoxazol-51-yl]- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-metho- xyphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 40,3% af det teoretiske.
Smp.: 220-222°C.
25 C19H18N4°3 (350'4) beregnet: C: 65,13 H: 5,18 N: 15,99 fundet: 65,30 5,20 15,83
Eksempel 12 5-Methyl-6-[2 *-(2-methoxy-4-nitrophenylanu.no)benzoxazol-30 5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-2-me-thoxy-4-nitrophenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 65,6% af det teoretiske.
35 Smp.: 223-225°C.
19 151018 C19H17N5°5 (395'4) beregnet: C: 57,82 Η: 4,33 Ν: 17,71 fundet: 58,27 4,25 18,17
Eksempel 13 5 5-Methyl-6-(2'-(4-methylphenylamino)-benzoxazol-51-yl] -4,5“dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-me-thylphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)py-ridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
10 Udbytte: 52,1% af det teoretiske.
Smp.: 273-275°C.
C19H18N4°2 <334'39) beregnet: C: 68,25 H: 5,43 N: 16,76 fundet: 68,10 5,59 16,88 15 Eksempel 14 5-Methyl-6-[21-(2,4,6-trimethylphenylamino)benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-2,4,6-trimethylphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-20 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 76,4% af det teoretiske.
Smp.: 225-228°C.
C21H22N4°2 (362'4> beregnet: C: 69,59 H: 6,12 N: 15,46 25 fundet: 69,79 6,37 15,65
Eksempel 15 5-Methyl-6-[2'-(4-cyanophenylamino)benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-cya-30 nophenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 59,7% af det teoretiske.
Smp.: 318-320°C.
C19H15N5°2 (345,37) 35 beregnet: C: 66,08 H: 4,38 N: 20,28 fundet: .66,14 4,58 20,03 20 151018
Eksempel 16 5-Methyl-6-[2'-ethoxycarbonylamino)benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-ethoxy«, 5 carbonyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 19,8% af det teoretiske.
Smp.: 235-239°C.
(316,33) 10 beregnet: C: 56,95 H: 5,10 N: 17,71 fundet: 55,81 5,14 17,08
Eksempel 17 5-Methyl-6-[2'-n-pentylamino-benzoxazol-5’-yl]-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-n-pen- tyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazi-non-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 52,3% af det teoretiske.
Smp.: 154-155°C.
20 C17H22N4°2 <314'4) beregnet: C: 64,95 H: 7,05 N: 17,82 fundet: 65,26 7,12 17,88
Eksempel 18 5-Methyl-6-[2'-ethylamino-benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-25 3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-ethyl-N1 - [2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 71,9% af det teoretiske.
30 Smp.: 244-246°C.
C14H16N4°2 (272 ^3) beregnet: C: 61,75 H: 5,92 N: 20,57 fundet: 61,95 5,98 20,85 21 151018
Eksempel 19 5-Methyl-6-[21-(3-methoxypropylamino)benzoxazol-5'-yl]- 4.5- dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-3-me-5 thoxypropyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 55,5% af det teoretiske.
Smp.: 153-154°C.
C16H20N4°3 (316'4) 10 beregnet: C: 60,75 H: 6,37 N: 17,71 fundet: 61,00 6,40 17,56
Eksempel 20 5-Methyl-6-[2 *-amino-benzoxazol-5 *-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
15 Fremstillet ananlogt med Eksempel 1 ud fra N-[2-hy- droxy-5- (5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinon-6-ryl) phenyl] thiourinstof.
Udbytte: 42,1% af det teoretiske.
Smp.: 285-287°C.
20 Eksempel 21 5.5- Dimethyl-6-[21-(α-phenylethyl)benzoxazol-51-yl]-4,5-· dihydro-3(2H)pyridazinon.
a) 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-smørsyre.
30 g (0,688 mol) Natriumhydrid (50%'s olie-suspen-=-25· sion) blev ved stuetemperatur indført i 1200 ml absolut tetrahydrofuran og omrørt 15 minutter. Derefter blev der i små portioner tilsat 52 g (0,228 mol) 4-(4-chlorphenyl) -3-methyl-4-oxo-smørsyre. Efter endt tilsætning blev der opvarmet 2 timer til tilbagesvaling. Derefter blev der 30 afkølet til 40°C og tildryppet 64 ml (1,02 mol) methyl-iodid. Derefter blev der opvarmet yderligere 3 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen indrørt i vand, og de let flygtige bestanddele blev afdestilleret på rotationsfordamper.
22 151018
Den vandige alkaliske opløsning blev vasket to gange med petroleumsether. Derefter blev der indstillet surt med koncentreret saltsyre. Den herved udfældede olie krystalliserede efter yderligere omrøring. Krystallerne blev 5 frasuget, vasket med vand og tørret.
Udbytte: 52 g (94,7% af det teoretiske).
Smp.: 95-97eC.
b) 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-smørsyre.
48 g (0,2 mol) 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-4-10 oxo-smørsyre blev ved -15° til -10°C under omrøring por-tionsvis indført i 500 ml rygende salpetersyre. Der blev efterført 30 minutter ved -10“C, hældt i isvand, og det udfældede produkt blev frasuget, vasket neutralt med vand og tørret.
15 Udbytte: 47,5 g (83,1% af det teoretiske).
Smp: 118-120“C.
c) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl)chlorbenzen.
43 ml Hydrazinhydrat (99%'s) blev under omrøring og 20 isafkøling ved ca. 20eC portionsvis sat til 400 ml iseddikesyre. Derefter blev der tilsat 43 g (0,15 mol) 4—(4— chlor-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-smørsyre, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling. Efter en time blev der afkølet, fortyndet med vand, og det ud-25 fældede produkt blev frasuget, påny vasket med vand og tørret.
Udbytte: 33 g (78,1% af det teoretiske).
Smp.: 193-194“C.
d) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 30 6-yl)phenol.
28 g (0,1 mol) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)chlorbenzen blev suspenderet i 750 ml glycol, og der blev tilsat en opløsning af 40 g pulveriseret kaliumhydroxid i 250 ml glycol. Den vundne opløs-35 ning blev derefter opvarmet 2 timer ved en oliebadstemperatur på 160°C. Derefter blev der afkølet til stuetemperatur, indrørt i ca. 3 liter isvand og indstillet surt med koncentreret saltsyre. Det herved udfældede produkt 23 151018 blev frasuget. Filtratet blev ekstraheret 4 gange med hver gang 250 ml ethylacetat, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten og det faste produkt blev samlet, revet med vand, frasu-5" get og tørret.
Udbytte: 20 g (76% af det teoretiske).
Smp.: 211-213eC.
e) 2-Amino-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl)phenol.
10. 20 g (0,076 mol) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihy- dro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev i 600 ml dimethyl-formamid reduceret i et Parr-apparat ved stuetemperatur med hydrogen (5 bar) og 2 g palladium/kul (10%'s) som katalysator. Efter endt hydrogenoptagning blev katalysa-15 toren frasuget, og filtratet blev inddampet. Som inddamp-ningsrest vandtes et fast produkt, der blev revet med ether. Derefter blev der frasuget, vasket med ether og tørret.
Udbytte: 17 g (96% af det teoretiske).
20 Smp.: 260-263°C.
f) 2- (2-Phenylpropionylami.no) -4- (5,5-dimethyl-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol.
2,8 g (0,012 mol) 2-Amino-4-(5,5-dimethyl-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 40 25 ml absolut tetrahydrofuran og 40 ml absolut dimethylfor-mamid. Derefter blev der ved stuetemperatur tildryppet 3,03 g (0,018 mol) 2-phenylpropionsyrechlorid. Efter 1,5 timer blev reaktionsblandingen indrørt i vand og ekstraheret flere gange med ethylacetat. De organiske faser 30 blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Det vundne produkt blev renset over søjlechromatografi (silicagel, kornstørrelse: 0,05-0,20 mm, elueringsmiddel: chloroform/ ethanol 1%). Det således vundne produkt blev omsat videre i rå tilstand.
35 Udbytte: 1,7 g (38,8% af det teoretiske).
g) 5,5-Dimethyl-6-[2'-(a-phenylethyl)benzoxazol-51-yl]- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
1,7 g (0,0046 mol) 2-(2-Phenylpropionylamino)-4- 24 151018 (5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 12 ml sulfolan og opvarmet 5 timer til tilbagesvaling. Derefter blev reaktionsblandingen i varm tilstand indrørt i isvand. Det dannede smørelsesagtige 5 produkt blev ekstraheret med ethylacetat, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Den vundne inddampningsrest blev renset ved søjlechromatogra-fi (silicagel, kornstørrelse: 0,05-0,20 mm, elueringsmid-del: chloroform/ethanol 1%). De tilsvarende fraktioner 10 blev samlet, filtreret over aktivt kul og inddampet. Som inddampningsrest vandtes en olie, der blev krystalliseret med petroleumsether.
Udbytte: 1 g (62,5% af det teoretiske).
Smp.: 131-135eC.
15 C21H21N3°2 (347'4) beregnet: C: 72,61 H: 6,09 N: 12,10 fundet: 72,18 6,30 11,91
Eksempel 22 5.5- Dimethyl-6- (21 -amino-benzoxazol-5 1 -yl) -4,5-^dihydro^ 20 3(2H)pyridazinon.
2,1 g (0,0072 mol) N- [2-Hydroxy-5- (5,5 «-dimethyl 4.5- dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl) phenyl]thiourinstof (fremstillet ved alkalisk hydrolyse af N ’-benzoyl-N·'-· [2-hydroxy-5-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon^6- 25 yl)phenyl] thiourinstof) blev opløst i 40 ml absolut te-trahydrofuran, og der blev tilsat 2,05 g (0,01 mol) Ν,Ν-dicyclohexyl-carbodiimid og opvarmet 2 timer under omrø·'· ring til tilbagesvaling. Derefter blev der afkølet til stuetemperatur, det udfældede produkt blev frasuget og 30 vasket med tetrahydrofuran. Derefter blev produktet sus·«· penderet i IN ammoniak, omrørt i 30 minutter, frasuget, vasket med vand og tørret.
Udbytte: 1,0 g (54% af det teoretiske).
Smp.: > 250°C.
35 C13H14N4°2 (258,3) beregnet: C: 60,45 H: 5,46 N: 21,69 fundet: 60,67 5,41 21,44 25 151018
Eksempel 23 5-Methyl-6-[2'-dimethylamino-benzthiazol-5'-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon.
a) 4-(3-Amino-4-mercaptophenyl)-3-methyl-4-oxo-smørsyre.
5 Til en opløsning af 72 g (0,3 mol) natriumsulfid, 9H20 i 500 ml vand blev der sat 27 g (0,1 mol) 4-(3-ni-tro-4-chlorphenyl)-3-methyl-4-oxo-smørsyre og opvarmet 35 timer på dampbad. Derefter blev der afkølet til 10“C og indstillet på pH 4,5 med iseddikesyre. Derefter blev der 10 ekstraheret flere gange med ethylacetat, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddamp-ningsresten blev omsat videre i rå tilstand.
Udbytte: 27,5 g (ca. 100% af det teoretiske).
b) 5-Methyl-6- [2 '--dimethylaminobenzthiazol-5 '-yl] -4,5-di- 15 hydro-3(2H)pyridazinon.
Til en opløsning af 2,8 g (0,012 mol) 2-amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)thiophenol (fremstillet ved omsætning af 4-(3-amino-4-mercaptophe-nyl)-3-methyl-4-oxo-smørsyre og hydrazin) i 40 ml absolut 20 tetrahydrofuran blev der under omrøring ved stuetemperatur sat 2,2 g (0,018 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid.
Efter 20 timer blev det udfældede produkt frafiltreret, filtratet blev fortyndet med vand og ekstraheret 2 gange med ethylacetat. Derefter blev den vandige fase indstil-25 let alkalisk med 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Der vandtes først et olieag-tigt produkt, der ved henstand natten over krystalliserede. Det vundne råprodukt (1 g) blev renset ved søjlechro-30 matografi (silicagel, kornstørrelse: 0,05-0,20 mm, elue-ringsmiddel: chloroform/ethanol 1%).
Udbytte: 550 mg (16% af det teoretiske).
Smp.: 177-184°C.
C14H16N4OS (288'4> 35 beregnet: C: 58,31 H: 5,59 N: 19,43 S: 11,12 fundet: 58,41 5,69 19,12 11,02 26 151018
Eksempel 24 5-Methyl-6-[21-(4-cyanphenyl)benzoxazol-51-yl]-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
Til 2,07 g (5,3 mmol) l-Acetoxy-2-(41-cyanbenzoyl-5 amino)-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)benzen i 50 ml sulfolan blev der sat 0,5 ml 10%'s saltsyre.
Efter 4 timers opvarmning ved 240°C blev denne blanding indrørt i 150 ml vand, og det herved dannede bundfald blev frasuget. Produktet blev renset ved søjlechromatogra-10 fi (silicagel, chloroform + IS ethanol).
Udbytte: 145 mg (8,3% af det teoretiske).
Smp.: 278-280°C.
C19H14N4°2 (330,35) beregnet: C: 69,08 H: 4,27 N: 16,96 15 fundet: 68,24 4,34 16,86
Eksempel 25 5-Methyl-6-(2'-hydroxy-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
1,08 g (0,005 mol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-20 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 50 ml ab solut tetrahydrofuran, og under omrøring blev der tilsat 1 g (0,006 mol) Ν,Ν'-carbonyldiimidazol. Derefter blev der opvarmet 45 minutter til tilbagesvaling. Derefter blev der inddampet, og inddampningsresten blev udrørt med 25 vand. Det vundne krystallisat blev frasuget, vasket med vand og tørret. Derefter blev råproduktet opløst i chloro-form:methanol = 9:1, filtreret varmt over aktivt kul, og filtratet blev inddampet indtil indledende krystallisation. Derefter blev der afkølet i isbad, det udfældede pro-30 dukt blev frasuget, vasket med ether og tørret.
Udbytte: 0,55 g (44,7% af det teoretiske).
Smp.: 250-253eC.
C12H11N3°3 (245,2) beregnet: C: 58,77 H: 4,52 N: 17,13 35 fundet: 58,77 4,46 17,22 27 151018
Eksempel 26 5-Methyi-6-(2'-ethoxy-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
2,19 g (0,01 mol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-5 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 10 ml orthokulsyretetraethylester, og der blev tilsat 3 ml dime thyl formamid. Derefter blev der opvarmet en time ved en oliebadtemperatur på 180°C. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, det udfældede pro-10 dukt blev frasuget og vasket med ether. Derefter blev der omkrystalliseret 2 gange hver gang af 100 ml ethanol under tilsætning af aktivt kul.
Udbytte: 900 mg (33% af det teoretiske).
Smp.: 193-194 °C.
15 C14H15N3°3 (273,3) beregnet: C: 61,53 H: 5,53 N: 15,38 fundet: 61,59 5,52 15,65
Eksempel 27 5-Methyl-6-(21-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-20 3(2H)pyridazinon.
22 g (0,1 mol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 500 ml ethanol, og under omrøring blev der tilsat 24 g (0,15 mol) kaliumethylxanthogenat. Derefter blev der opvarmet 25 3 timer til tilbagesvaling. Derefter blev der afkølet til stuetemperatur, det udfældede produkt blev frasuget og vasket med kold ethanol og ether. Det således vundne kaliumsalt blev opløst i 1000 ml vand, filtreret over aktivt kul, og filtratet blev neutraliseret med 2N eddike-30 syre. Det udfældede produkt blev frasuget, vasket med vand og tørret i vakuumtørreskab.
Udbytte: 15 g (57,7% af det teoretiske).
Smp.: > 250°C.
C12H11N3°2S (261,3) 35 beregnet: C: 55,16 H: 4,24 N: 16,08 S: 12,27 fundet: 55,09 4,16 15,93 12,10 28 151018
Eksempel 28 5-Methyl-6-(2'-methylmercapto-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
653 mg (0,0025 mol) 5-Methyl-6-(21-mercapto-benzo-5 xazol-S'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon blev opløst i 10 ml absolut dimethylformamid, og der blev tilsat 210 mg (0,0025 mol) natriumbicarbonat. Derefter blev der tilsat 2 ml methyliodid og omrørt 15 timer ved 40"C. Derefter blev reaktionsblandingen indrørt i vand og ekstraheret 10 med ethylacetat. Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Den vundne faste inddampnings-rest blev omkrystalliseret af ethanol.
Udbytte: 340 mg (49,4% af det teoretiske).
Smp.: 178-180eC.
15 C13H13N302S (275,3) beregnet: C: 56,71 H: 4,76 N: 15,26 S: 11,65 fundet: 56,20 4,78 15,41 11,57
Eksempel 29 5-Methyl-6-(21-n-hexylmercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-di-20 hydro-3(2H)pyridazinon.
2,99 g (0,01 mol) 5-Methyl-6-(2'-mercapto-benzoxa-zol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-kaliumsalt blev opløst i 20 ml absolut dimethylformamid, og under omrøring blev der tilsat 1,5 ml n-hexylbromid. Derefter blev 25 der omrørt en time ved 40eC, og reaktionsblandingen blev derefter indrørt i vand og ekstraheret med ethylacetat.
Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Den vundne inddampningsrest blev omkrystalliseret af ethanol.
30 Udbytte: 2,4 g (69,6% af det teoretiske).
Smp.: 119-121eC.
C18H23N3°2S <345'5> beregnet: C: 62,57 H: 6,71 N: 12,16 S: 9,28 fundet: 62,65 6,79 12,17 9,05 29 151018
Eksempel 3Q
5-Methyl-6-(2'-allylmercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 29 ud fra 5-methyl-5 6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyrida- zinon-kaliumsalt og allylbromid.
Udbytte: 73% af det teoretiske.
Smp.: 113-114"C.
C15H15N3°2S (301'4> 10 beregnet: C: 59,78 H: 5,02 N: 13,94 S: 10,63 60,01 5,21 14,28 10,50
Eksempel 31 5-Methyl-6-(2'-p-methoxybenzylmercapto-benzoxazol-5'-yl)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 29 ud fra 5-itie- thyl-6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)— pyridazinon-kaliumsalt og p-methoxy-benzylbromid.
Udbytte: 66,6% af det teoretiske.
Smp.: 174-176 °C.
20 C20H19N3°3S (381,5) beregnet: C: 62,97 H: 5,02 N: 11,02 S: 8,41 fundet: 63,47 5,08 11,34 8,63
Eksempel 32 5-Methyl-[2'-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethylmercapto] 25 benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 29 ud fra 5-me-thyl-6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-kaliumsalt og 2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-ethylbromid.
30 Udbytte: 52% af det teoretiske.
Smp.: 205-208eC.
Claims (6)
151018 Eksempel 33
5-Methyl-[2'-methylbenzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)py-ridazinon. Fremstillet analogt med Eksempel 21g ud fra 2-ace-5 tylamino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenol ved opvarmning i sulfolan. Udbytte: 75,3% af det teoretiske. Smp.: 210-213eC. Eksempel 34 10 5-Methyl-[2'-isopropylbenzoxazol-5,-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon. Franstillet analogt med Eksempel 21g ud fra 2-isobu-tyrylamino-4-(5-methyl-4,5-dihydro~3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenol ved opvarmning i sulfolan.
15 Udbytte: 52,5% af det teoretiske. Smp.: 160-162eC. Anadogifremgangsmåde til fremstilling af 20 benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinoner med den almene formel I: R5 25 /'ys —'^γ0 tu **-< XJ V ·H X hvori
30 R-j^ er en eventuelt med en alkyl gruppe med 1-6 C-a tomer eller en alkenylgruppe med 3-6 C-atomer substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, en med en phenylalkyl-gruppe substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, hvori alkyldelen har 1-3 C-atomer, og phenylkernen kan 151018 ,være mono-, di- eller trisubstitueret med én eller flere alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halogenatomer og/eller én aminogruppe, hvorhos phenyl-kemens substituenter kan være ens eller forskellige, 5 en eventuelt med en phenylgruppe substitueret alkyl-gruppe med 1-3 Oatomer, en eventuelt med en methoxy-eller cyanogruppe eller et halogenatom substitueret phenylgruppe eller en gruppe med formlen R2 10 / - N N R3 hvor: R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl-15 gruppe med 1-7 Oatomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe ned 1-3 Oatoraer, eller er en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller 20 en phenylgruppe, der kan være substitueret med en alkyl- eller alkoxygruppe hver med 1-3 C-atomer, med en trifluormethyl-, nitro- eller cyanogruppe eller med et fluor-, chlor- eller broiratom, hvorhos enhver sådan monosubstitueret phenylgruppe yderligere kan 25 være substitueret med én eller to alkylgrupper med 1-3 C-atomer eller med én alkoxygruppe med 1-3 C-atomer eller med ét fluor-, chlor- eller bromatom, eller er en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 C-ato-3 0 mer, R^ og Rg, der kan være ens eller forskellige, er hydrogene-atomer eller alkylgrupper med hver 1-3 C-atomer, og X er et oxygen- eller svovlatom, eller deres optisk aktive antipoder eller deres fysiologisk 35 acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, kendetegnet ved, at 151018 a) en eventuelt i reaktionsblandingen dannet for-=~ bindelse med den almene formel II: R5 5 '· /v. O R, - C = N R. _ I (II) Y j-“v"'H
10 Y - x hvor R^, R^, Rjj og X er som ovenfor defineret, Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, og Z er en nucleofil eliminerbar gruppe, 15 ringsluttes, eller b) en carboxylsyre med den almene formel III: N ^ O R, II I 20. ii —l-c - c - CH2 - COOH (III) Rc 5 hvor R^, R^, Rg og X er som ovenfor defineret, eller an-hydrider, estre , thioestre, amider, imidazolider eller 25 halogenider deraf omsættes med hydrazin, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ er en substitueret hydroxy-, mercapto- eller aminogruppe som ovenfor defineret og med den betingelse, at R2 er forskellig fra en eventuelt substitueret phenyl- 30 gruppe, en forbindelse med den almene formel IV: R5 N .. R4-m)
35 Ir-VN-H 151018 hvor R4, R5 og X er som ovenfor defineret, og A er en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en gruppe 5 med fomlen: H / - N \ V hvor R2' er et hydrogenatom, en ligekædet eller for-10 grenet alkylgruppe med 1-7 C-atomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer, eller er en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret ned én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret alkyl-15 gruppe med 1-3 C-atomer eller en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, alkyleres med en forbindelse med den almene formel V: R^ - U (V) 20 hvor: R^’ , når A er mercapto eller hydroxy, er (C^Cg) alkyl, (C3~Cg)alkenyl eller phenylalkyl med 1-3 C-atomer i alkyIdelen, hvorhos phenylkernen kan være mono-, 25 di- eller trisubstitueret med én eller flere alk oxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halogenatomer og/eller én aminogruppe, eller, når A er NHR^', hvor R2' er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, er (C^-C^)cycloalkyl eller eventuelt med en (C^-C^)-30 alkoxygruppe substitueret (C^-C^)alkyl eller med en eventuelt med én eller to (C^-C^)alkoxygrupper substitueret phenylgruppe substitueret (C^-C^)-alkylgruppe, eller alkoxycarbonyl med ialt 2-4 C-atomer, eller, når A er NHR2', hvor R^' ikke er hydrogen eller (C^-C-j) 35 alkyl, er (C^-C^)alkyl, og U er en nucleofil eliminerbar gruppe, og at, om ønsket, et således vundet racemat med den almene formel I ved racematspaltning opdeles i sine optisk 151018 aktive antipoder, og/eiler en vundet forbindelse med den almene formel I overføres i fysiologisk acceptable additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3006671 | 1980-02-22 | ||
| DE19803006671 DE3006671A1 (de) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK73781A DK73781A (da) | 1981-08-23 |
| DK151018B true DK151018B (da) | 1987-10-12 |
| DK151018C DK151018C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=6095308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK073781A DK151018C (da) | 1980-02-22 | 1981-02-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0034743B1 (da) |
| JP (1) | JPS56131581A (da) |
| AT (1) | ATE7696T1 (da) |
| AU (1) | AU543524B2 (da) |
| CA (1) | CA1166252A (da) |
| DE (2) | DE3006671A1 (da) |
| DK (1) | DK151018C (da) |
| ES (3) | ES8206519A1 (da) |
| FI (1) | FI73426C (da) |
| GR (1) | GR74154B (da) |
| HK (1) | HK50785A (da) |
| IE (1) | IE51012B1 (da) |
| IL (1) | IL62181A (da) |
| NO (1) | NO157895C (da) |
| NZ (1) | NZ196313A (da) |
| PH (1) | PH21232A (da) |
| PT (1) | PT72546B (da) |
| SG (1) | SG885G (da) |
| ZA (1) | ZA811130B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| WO1996025157A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| US6211373B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-04-03 | Smithkline Beecham Corporation | Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor |
| WO1997049286A1 (en) | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| CZ425598A3 (cs) * | 1996-06-27 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Corporation | Antagonista IL-8 receptoru |
| UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| UY32470A (es) | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
| US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
| US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
| US8674113B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026891A (en) * | 1974-06-10 | 1977-05-31 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 5- Or 6-pyridazinyl-benzimidazoles and salts thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2436279A1 (de) * | 1974-07-27 | 1976-02-12 | Henkel & Cie Gmbh | Neue benzoxazol-2-yl-substituierte imidazoline und tetrahydropyrimidine, deren herstellung sowie diese enthaltende kosmetische praeparationen |
-
1980
- 1980-02-22 DE DE19803006671 patent/DE3006671A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-09 AT AT81100890T patent/ATE7696T1/de active
- 1981-02-09 DE DE8181100890T patent/DE3163797D1/de not_active Expired
- 1981-02-09 EP EP81100890A patent/EP0034743B1/de not_active Expired
- 1981-02-12 ES ES499378A patent/ES8206519A1/es not_active Expired
- 1981-02-19 DK DK073781A patent/DK151018C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 GR GR64191A patent/GR74154B/el unknown
- 1981-02-20 JP JP2323281A patent/JPS56131581A/ja active Granted
- 1981-02-20 NO NO810586A patent/NO157895C/no unknown
- 1981-02-20 PT PT72546A patent/PT72546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 NZ NZ196313A patent/NZ196313A/xx unknown
- 1981-02-20 CA CA000371339A patent/CA1166252A/en not_active Expired
- 1981-02-20 IL IL62181A patent/IL62181A/xx unknown
- 1981-02-20 PH PH25242A patent/PH21232A/en unknown
- 1981-02-20 IE IE343/81A patent/IE51012B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 AU AU67519/81A patent/AU543524B2/en not_active Ceased
- 1981-02-20 FI FI810535A patent/FI73426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 ZA ZA00811130A patent/ZA811130B/xx unknown
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509532A patent/ES8302699A1/es not_active Expired
- 1982-02-12 ES ES509533A patent/ES8302700A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-04 SG SG8/85A patent/SG885G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK507/85A patent/HK50785A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026891A (en) * | 1974-06-10 | 1977-05-31 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 5- Or 6-pyridazinyl-benzimidazoles and salts thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1166252A (en) | 1984-04-24 |
| NO157895B (no) | 1988-02-29 |
| JPS6334154B2 (da) | 1988-07-08 |
| EP0034743A1 (de) | 1981-09-02 |
| ES499378A0 (es) | 1982-08-16 |
| AU543524B2 (en) | 1985-04-26 |
| JPS56131581A (en) | 1981-10-15 |
| DE3006671A1 (de) | 1981-08-27 |
| NZ196313A (en) | 1984-07-06 |
| PT72546A (de) | 1981-03-01 |
| ES509532A0 (es) | 1983-01-16 |
| HK50785A (en) | 1985-07-12 |
| IE810343L (en) | 1981-08-22 |
| PT72546B (de) | 1982-10-21 |
| FI73426B (fi) | 1987-06-30 |
| DE3163797D1 (en) | 1984-07-05 |
| FI810535L (fi) | 1981-08-23 |
| AU6751981A (en) | 1981-08-27 |
| DK151018C (da) | 1988-06-20 |
| IL62181A0 (en) | 1981-03-31 |
| DK73781A (da) | 1981-08-23 |
| PH21232A (en) | 1987-08-21 |
| IL62181A (en) | 1984-10-31 |
| ES8206519A1 (es) | 1982-08-16 |
| NO810586L (no) | 1981-08-24 |
| SG885G (en) | 1985-11-15 |
| ES8302699A1 (es) | 1983-01-16 |
| IE51012B1 (en) | 1986-09-03 |
| EP0034743B1 (de) | 1984-05-30 |
| FI73426C (fi) | 1987-10-09 |
| ZA811130B (en) | 1982-10-27 |
| ATE7696T1 (de) | 1984-06-15 |
| ES509533A0 (es) | 1983-01-16 |
| GR74154B (da) | 1984-06-06 |
| ES8302700A1 (es) | 1983-01-16 |
| NO157895C (no) | 1988-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1134362A (en) | Benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| EP2855467B1 (en) | Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles | |
| DK151018B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser | |
| PT98171A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DK160762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| US4666915A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| HU193073B (en) | Process for producing new benzimidazoles | |
| FI85473B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat och mellanprodukter. | |
| DK171379B1 (da) | 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| IE68939B1 (en) | Imidazoquinoxalines and their preparation | |
| DK149590B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4,1,0)hepten-(2)-on-(5)-forbindelser | |
| US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
| JPH0680059B2 (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| GB2205829A (en) | 2-aryl-4-isoxazolin-3-one derivatives | |
| AU659243B2 (en) | Thienopyrazine-2,3-diones and their preparation and use | |
| KR850001338B1 (ko) | 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸의 제조방법 | |
| US4692444A (en) | 1,4-Dihydro[1]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazole derivatives, compositions containing them, and pharmacological methods of using them | |
| FI87354C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-(isoxazolyl)tiazolderivat | |
| JPH03112985A (ja) | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体 | |
| CZ282094A3 (en) | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones | |
| JPS6379874A (ja) | イソインド−ル誘導体 | |
| DK154834B (da) | 1,5-diphenylpyrazolin-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |