DK159776B - Carbamater og oxalamider af amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)-benzamider og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 159776 B

Den foreliggende opfindelse angår amidderivater af amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamider med den følgende almene formel

X. ,-- 0 N-N

|| (i)

'--(0) N-N

11 H

NE-^C' -OR n 10 hvori n er 1 eller 2, X er hydrogen eller chlor, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer/ og de farmaceutisk acceptable hydrater og salte deraf.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I og de farmaceu-15 tisk acceptable salte og hydrater deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et aminobenzamid med formlen

- 0 ,N-N

» hvori X har den ovennævnte betydning, omsættes med et syre-chlorid med strukturformlen 25 (?) RO-\C' -Cl n hvori n og R har den ovennævnte betydning, i et indifferent 30 opløsningsmiddel, eventuelt efterfulgt af omsætning med en passende base til dannelse af det tilsvarende farmaceutisk acceptable salt.

I den ovennævnte benzamidstruktur kan aminsubstitu-enten være i en hvilken som helst isomer-stilling på phenyl-35 ringen med hensyn til carboxamidet. Således kan amingruppen være ortho, meta eller para med hensyn til carboxamidet.

DK 159776 B

2

Eksempler på den ovennævnte alkylgruppe er methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl og hexyl, hvor methyl og ethyl foretrækkes.

Betegnelsen "farmaceutisk acceptable salte" som an-5 vendt i den foreliggende beskrivelse omfatter ikke-toksiske kationiske salte, såsom alkalimetalsalte, f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetalsalte, såsom calcium, magnesium eller barium, salte med ammoniak og salte med organiske baser, f.eks. aminer, såsom triethylamin, n-propylamin og tri-n-10 butylamin.

Selv om nogle af de ovennævnte amider er blevet omtalt som oxalylsubstituerede forbindelser på grund af deres slægtskab med oxalsyre, kan de også betegnes systematisk som substituerede 2-oxoglycinalkylestere, og denne nomenklatur 15 anvendes for forbindelserne i eksemplerne nedenfor.

De her omhandlede forbindelser fremstilles ved omsætning af et aminobenzamid med formlen xY>Lh/7 \i_/ n-i HH, 25 hvori X har den ovennævnte betydning, med et syrechlorid med formlen 30 (°) RO-vc n Cl hvori n og R har den ovennævnte betydning. Reaktionen gen-35 nemføres i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethyl-formamid. Selv om reaktionen finder sted uden anvendelse af

O

3

DK 159776 B

udvendig varme og den, afhængigt af de specifikke reaktanter, i virkeligheden kan være eksoterm, opvarmes blandingen sædvanligvis for at sikre fuldstændiggørelse af reaktionen. Produktet isoleres fra reaktionsblandingen ved standard-5 fremgangsmåder, og, når dimethylformamid anvendes som opløsningsmiddel, består denne i fortynding af blandingen med vand efterfulgt af afkøling.

Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, kan aminobenzamiderne vist 10 ovenfor omsættes med en stærk base, såsom natriumethoxid, og en passende dicarboxylsyrealkylester, såsom ethyloxalat eller ethylcarbonat.

Aminobenzamiderne , der anvendes som udgangsmateriale i der ovennævnte fremgangsmåde, fås ved katalytisk hydrogenering 15 af en opløsning af det passende nitrobenzamid. Den foretrukne katalysator er 5%'s Pd/C, selv om lignende katalysatorer, såsom Pt/C, også kan anvendes. Afhængigt af den anvendte specifikke forbindelse kan udgangs-tetrazolet opløses i vandig IN natriumhydroxidopløsning, og, om nød-20 vendigt, kan denne fortyndes med ethanol eller yderligere vand. Alternativt kan reduktionen gennemføres i eddikesyreopløsning .

Det nødvendige nitrobenzamid fås ud fra det passende nitrobenzoylchlorid ved omsætning med 5-aminotetrazol, og 25 det nødvendige syrechlorid fås ud fra den tilsvarende carboxylsyre, idet der anvendes standardfremgangsmåder til begge reaktioner.

De ovenfor fremstillede forbindelser omdannes til de farmaceutisk acceptable salte ved omsætning af tetrazol- 3Π slutproduktet med en i alt væsentligt ækvimolær mængde af den passende base i en vandig opløsning eller i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol.

Saltene udvindes ved standardmetoder, såsom filtrering, hvis de er uopløselige i det oprindelige medium, eller,

OC

hvis de er opløselige i det medium, udfældes saltet ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved tilsætning af et

O

DK 159776 B

4 ikke-opløsningsmiddel for saltet.

De her omhandlede forbindelser har antiallergisk virkning. De er således nyttige ved behandlingen af tilstande, i hvilke antigen-antistof-reaktioner bevirker 5 sygdom, og især ved behandlingen af allergiske sygdomme, såsom extrinsic asthma, høfeber, urticaria, eksemer eller atopisk dermititis og tilstande i det øvre åndedrætssystem, såsom allergisk rhinitis.

De her omhandlede forbindelser kan enten indgives 10 som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives sædvanligvis i form af farmaceutiske præparater, dvs. blandinger af de aktive midler med egnede farmaceutiske bærere eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne 15 præparater omfatter aerosol-sprays, vandige eller olieagtige suspensioner og vandige opløsninger til injektion. De omhandlede forbindelser kan anvendes på den samme almene måde som dinatriumcromoglycat.

Til parenteral indgivelse eller inhalering kan der 20 anvendes opløsninger eller suspensioner af en her omhandlet forbindelse med konventionelle farmaceutiske bærere, f.eks. som en aerosol-spray til inhalering, som en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion. Forbindel-25 serne kan også indgives ved hjælp af inhaleringsapparater eller andre anordninger, som bringer de aktive forbindelser i form af tørre pulvere i direkte kontakt med lungerne.

De anførte præparater kan fremstilles ved kendte metoder som beskrevet i standardtekster, såsom Remington's Pharma-30 ceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

De her omhandlede forbindelsers antiallergiske virkning påvises ved det IgE-medierede passiv-hudanafylaktiske (PCA) forsøg på rotter. Dette forsøg accepteres sædvanlig-35 vis som en af de bedste dyremodeller til den kvalitative påvisning af antiallergisk virkning. Dinatriumcromoglycat

DK 159776 B

O

5 er virksomt i dette forsøg, når det indgives i.p. men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger.

PCA-Forsøgsmetode.

1. Antisera - Forskellige standardmetoder beskrevet

C

i litteraturen anvendes til fremstilling af rea-gine antisera over for ovalbumin hos enten Hooded Lister eller Brown Norway voksne rotter * 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawley hanrotter eller Wistar Kyoto hunrotter anvendes som modtagere af antisera 10 i forsøget. Dyrene får lov til at akklimatisere sig 5-14 dage med foder og vand ad lib.

3. Sensibilisering - Modtagerrotter sensibiliseres passivt ved intradermal injektion af 100 mikroliter af to fortyndinger af antiserum (én injektion på 15 hver side af ryggen). Sensibiliseringen sker 48-72 timer før antigen-udfordringen.

4. Indgivelse af forsøgsforbindelse.- Der anvendes fire til seks dyr for hver forsøgsforbindelse/-fortynding. Forbindelserne homogeniseres i en 20 passende bæreropløsning og indgives i.p. ved 60 mg/kg 5 minutter før udfordringen.

5. Antigenudfordring og reaktionsbedømmelse. - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%'s opløsning af Evan's blå farve) i saltopløsning gives til hver rotte 25 ved i.v. indgivelse. 30 Minutter senere måles de fremkomne PCA-reaktioner for gennemsnitlig diameter og farveintensitet fra den reflekterede overflade af huden. Forsøgsforbindelsens virkning udtrykkes som procent inhibering baseret på kon-30 trolreaktioner.

Når de testes ved den ovennævnte fremgangsmåde, er de her omhandlede forbindelser virksomme intraperitonealt, således som det fremgår af de opnåede resultater: 35 o

DK 159776 B

6

Forbindelse % Inhibenng

Eks. 1 100

Eks. 2 (1) 100

Eks. 2 (2) 100

Eks. 2 (3) 100 5

Eks. 3 22

Eks. 4 100

Eks. 5 (1) 96

Eks. 5 (2) 100

Eks. 5 (3) 100 10

Eks. 5 (4) 100

Eks. 5 (5) 100

Eks. 5 (6) 100

Eks. 5 (7) 100; 77 15

De følgende eksempler tjener til at illustrere den foreliggende opfindelse.

Fremstilling af udgangsmaterialer.

20 1. Nitroforbindelserne.

Til en opløsning af 10,3 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 300 ml tetrahydrofuran og 15 ml vand sættes 9,3 g 2-nitro- benzoylchlorid. Opløsningen henstilles i 30 minutter, før den fortyndes med 200 ml vand og opbevares i et køleskab 25 i 72 timer. Det dannede faste stof fraskilles ved filtrering til dannelse af 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 272-273°C med sønderdeling.

På en tilsvarende måde sættes en opløsning af 46,4 g 3-nitrobenzoylchlorid i 100 ml tetrahydrofuran til en

OQ

varm opløsning af 51,6 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 1200 ml tetrahydrofuran og 50 ml vand. Blandingen henstilles i 16 timer, hvorpå den koncentreres, og den fremkomne opslæmning behandles med vand. Det hvide faste stof samles, vaskes med vand og ovntørres til dannelse af 3-nitro-N-(IH-

35 O

-tetrazol-5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 276 C med

O

7

DK 159776 B

sønderdeling.

Tilsvarende omsættes en opløsning af 109 g 2-chlor--3-nitrobenzoylchlorid i 100 ml tetrahydrofuran med en blanding af 103 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 1200 ml 5 varmttetrahydrofuran og 50 ml vand. Der dannes et volumi^ nøst bundfald, og efter 1 time fortyndes blandingen med 2 liter vand, og det fremkomne hvide faste stof samles og ovntørres til dannelse af 2-chlor-3-nitro-N-(lH-tetrazol--5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 279°C med sønderde-10 ling. I dette tilfælde fås det anførte syrechlorid ved omsætning af 2-chlor-3-nitrobenzoesyre med phosphorpenta-chlorid i cyclohexan. Syrechloridet smelter ved ca. 57-59°C.

4-Chlor-3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 278°C med sønderdeling, fås ud fra 4-chlor-15 -3-nitrobenzoesyre ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor for 2-chlor-forbindelsen.

2. Aminoforbindelserne.

20 Der fremstilles en opløsning af 19 g 2-nitro-N-(1H- -tetrazol-5-yl)-benzamid i 100 ml vandigt IN natriumhydroxid og 100 ml ethanol. Der tilsættes 0,5 g af en 5%'s Pd/C-katalysator, og blandingen hydrogeneres i et Parr-apparat ved et tryk på 1520 mm Hg, indtil hydrogenoptagel-25 sen stopper. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet behandles med vandig IN saltsyre. Det dannede hvide faste stof fraskilles ved filtrering og tørres til dannelse af 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 253-254°C.

30

En opslæmning af 10 g 3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)--benzamid og 250 ml 70%'s eddikesyre behandles med 1 g 10%'s 35 Pd/C og hydrogeneres i et Parr-apparat ved ca. 2550 mm Hg i 2,5 timer. Blandingen filtreres derpå til fraskillelse af det hvide faste stof og katalysatoren. Den fremkomne bian-

O

8

DK 159776 B

ding af faste stoffer opslæmmes med 250 ml varmt dimethyl-formamid og filtreres. Det fremkomne filtrat fortyndes langsomt med 250 ml vand, og den fremkomne varme opløsning filtreres til fjernelse af en lille mængde gelati-5 nøst materiale. Det gule krystallinske faste stof, som dannes i filtratet ved afkøling, fraskilles ved filtrering og ovntørres til dannelse af 3-amino-N-(lH-tetrazol--1-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 281°C med sønderdeling.

10 Når den ovennævnte fremgangsmåde gentages ved an vendelse af de passende udgangsmaterialer og en hydrogeneringsperiode på 6,5 timer, fås de følgende forbindelser: 3-Amino-2-chlor-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 293°C med sønderdeling.

15 3-Amino-4-chlor-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, som smelter ved ca. 268°C med sønderdeling.

Fremstilling af slutprodukterne.

Eksempel 1 20 Til en opløsning af 5,0 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5- -yl)-benzamid i 20 ml dimethylformamid sættes 2,3 g me-thylchlorformiat. Den fremkomne opløsning opvarmes i 2 timer, hvorpå den fortyndes med et lille volumen vand.

Det faste stof, som dannes ved afkøling, fraskilles ved 25 filtrering til dannelse af [2-( (lH-tetrazol-5-yl)-amino-carbonyl)-phenyl]-carbaminsyremethylester, som smelter ved ca. 236-237°C efter omkrystallisation fra ethanol.

30 Eksempel 2 Når fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages ved anvendelse af de passende udgangsmaterialer, fås de følgende forbindelser: [2-((lH-Tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl]-car- 35 baminsyreethylester, som smelter ved ca. 221-223°C efter omkrystallisation fra en blanding af dimethylformamid og vand.

9

O

DK 159776 B

P ***** [3-((lH-Tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl]-car-baminsyremethylester, som smelter ved ca. 266-267°C efter omkrystallisation fra en blanding af dimethylformamid og vand.

5 [3-((lH-Tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl]-car- baminsyreethylester, som smelter ved ca. 268-268,5°C med sønderdeling.

10 Eksempel 3

Til en opløsning af 2,3 g natrium og 200 ml ethanol sættes 5,1 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid og 11,0 g diethyloxalat. Den fremkomne opløsning opvarmes ved 50°C i 20 timer, hvorpå den gøres sur med iseddike. Den frem^· 15 komne klare sure opløsning fortyndes med vand, og det dan-nede faste stof fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres til dannelse af 2-oxo-N-[2-((lH-tetrazol-5--yl)-aminocarbonyl)-phenyl]-glycinethylester, som smelter ved ca. 231-232°C.

20

Eksempel 4

Til en varm opløsning af 6,0 g 3-amino-N-(lH-tetra-zol-l-yl)-benzamid i 60 ml dimethylformamid sættes 3,7 g 25 methyloxalylchlorid. Efter nogle få minutter dannes et bundfald. Blandingen opvarmes derpå, og den fremkomne opløsning fortyndes med 5 ml vand og henstilles til afkøling.

Det dannede faste stof fraskilles ved filtrering til dannelse af 2-oxo-N-[3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-30 -phenyl]-glycinmethylester, som smelter ved ca. 253-253,5°C

med sønderdeling efter omkrystallisation fra en blanding af dimethylformamid og vand.

35 o

DK 159776 B

10

Eksempel 5

Fremgangsmåden ifølge eksempel 4 gentages ved anvendelse af andre amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamider og passende alkyloxalylchlorider. De anvendte reaktionsbe-5 tingelser svarer hovedsagelig til dem der er beskrevet ovenfor. Der fås de følgende forbindelser: 2-Oxo-N-[3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl] -glycinethylester, som smelter ved ca. 260-261°C med sønderdeling.

10 2-Oxo-N-[2-chlor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocar bonyl) -phenyl] -glycinmethy les ter, som smelter ved ca.

261°C med sønderdeling.

2-Oxo-N-[2-chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)--phenyl]-glycinethylester, som smelter ved ca. 280°C med 15 sønderdeling.

2-Oxo-N-[6-chlor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)--phenyl]-glycinmethylester, som smelter ved ca. 211-213°C med sønderdeling. I dette tilfælde fås kun en lille mængde fast stof ved den første tilsætning af vand, og det er 20 nødvendigt at fortynde opløsningen med et relativt stort volumen vand til opnåelse af det anførte produkt.

2-Oxo-N-[6-chlor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)--phenyl]-glycinethylester, som smelter ved ca. 201-204°C med sønderdeling. I dette tilfælde er det igen nødvendigt 25 at fortynde opløsningen med et større volumen vand for at kunne isolere det anførte produkt.

2-Oxo-N-[4-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl] glycinmethylester, som smelter ved ca. 257-257,5°C med sønderdeling efter omkrystallisation fra en blanding 30 af dimethylformamid og vand.

2-Oxo-N-[4-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl ]glycinethylester, som smelter ved ca. 273°C med sønderdeling efter omkrystallisation fra 2-methoxyethanol. I dette tilfælde hældes reaktionsblandingen i et stort volu-35 men vand, før produktet isoleres.

Claims (10)

1· Amidderivater af N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, kendetegnet ved, at de har formlen 5 X. /·1 λ O Ν-Ϊ I (i, n 0R H 10 hvori n er 1 eller 2, X er hydrogen eller chlor, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og de farmaceutisk acceptable hydrater og salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den har formlen X ^ j-v 0 N-l· 20. tt NH-C-C-OR a II II O O 25 hvori X er hydrogen eller chlor, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og de farmaceutisk acceptable salte deraf.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen 30 ,-- O N-N NH-C-C-OR H li II O O 35 O DK 159776 B hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og de farmaceutisk acceptable salte deraf.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-oxo-N-[2-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbo- 5 nyl)-phenyl]-glycinethylester.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-oxo-N-[3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbo-nyl)-phenyl]-glycinethylester.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at den er 2-oxo-N-[4-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbo- nyl)-phenyl]-glycinethylester.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har fomlen 15 / \ ί ,N-1 nh-c-or h II o 20 hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og de farmaceutisk acceptable salte deraf.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er [2-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phenyl ]-carbaminsyreethylester.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er [3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-phe- 30 ny1]-carbaminsyreethylester.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen / \ O N-N 35 ΥΛ-iw i fil) g-1' NH-VC' -OR a n DK 159776B O hvori n er 1 eller 2, X er hydrogen eller chlor, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og de farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at et aminobenz-amid med formlen 5 /—-v O N-N 'p »-» H 10 hvori X har den ovennævnte betydning, omsættes med et syrechlorid med strukturformlen 15 fil) ROAC' -Cl n 20 hvori n og R har den ovennævnte betydning, i et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt efterfulgt af omsætning med en passende base til dannelse af det tilsvarende farmaceutisk acceptable salt. 25 30 35