[go: up one dir, main page]

DK159154B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159154B
DK159154B DK044076A DK44076A DK159154B DK 159154 B DK159154 B DK 159154B DK 044076 A DK044076 A DK 044076A DK 44076 A DK44076 A DK 44076A DK 159154 B DK159154 B DK 159154B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
cephem
methyl
mixture
water
Prior art date
Application number
DK044076A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159154C (da
DK44076A (da
Inventor
Susumu Tsushima
Michiyuki Sendai
Mitsuru Shiraishi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2315875A external-priority patent/JPS5837316B2/ja
Priority claimed from JP3375975A external-priority patent/JPS5951553B2/ja
Priority claimed from JP3471475A external-priority patent/JPS5951554B2/ja
Priority claimed from JP127476A external-priority patent/JPS5283869A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK44076A publication Critical patent/DK44076A/da
Publication of DK159154B publication Critical patent/DK159154B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159154C publication Critical patent/DK159154C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i
DK 159154 B
Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinderivater med formlen i s IT]rø-|_j/ \ 0J—\J-CH2r2 (I)
COOH
5 hvori betyder halogen eller en acylgruppe med formlen si X3HC0- hvor R4 betyder acetyl, halogenacetyl, phenyl, p-hydroxy-phenyl, thienyl, 2-imino-4-thiazolin-4-yl, 2-oxo-4-thi-azolin-4-yl, tetrazolyl, phenoxy eller 3-amino-3-carboxy-10 propyl, og betyder hydrogen, sulfo, amino eller hydroxy, og amino- og carboxylgruppen i R4 og R5 kan være beskyttede, og R^ betyder en nukleofilrest af en forbindelse valgt blandt nitrogenholdige heterocycliske thio-forbindelser, pyridinium og pyridiniumderivater, eller 15 salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen r^th-.- ._ir J-CHo0C0W (II) o'Y 2
COOH
DK 159154 B
2 i hvilken W betyder acetonyl (-CH2COCH3), -CH-OH eller -jf ,
X
V j COOH
som kan være substitueret med en nitrogruppe, og R-*- har 5 den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf omsættes md en nukleofil forbindelse valgt blandt en nitrogenholdig heterocyclisk thiol, pyridin og et pyridinderivat, ved en temperatur mellem 40 og 70°C i fra 30 minutter til 2 timer under svagt sure til svagt basiske 10 betingelser.
Det er kendt, at en del forbindelser med formlen (I) eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen
Ah-.-|^S\ ._ir J-ch0ococh. (III) o*5* Y* 2 3
COOH
15 eller et salt deraf med en nukleofil forbindelse.
Det har nu vist sig, at forbindelser med formlen (I) eller salte deraf kan fremstilles ved at anvende de nye forbindelser med formlen (li) eller salte deraf, hvorved der opnås bedre udbytter og/eller kortere reaktionstider.
20 Funktionelle grupper, f.eks. amino og/eller carboxyl, i acylgrupper R1 kan være beskyttet på egnet måde. Blandt beskyttelsesgrupper for aminogrupper kan således f.eks.
DK 159154 B
3 nævnes aromatiske acylgrupper, såsom phthaloyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, toluoyl, naphthoyl, p-tert-butylbenzoyl, p-tert-butylbenzensulfonyl, phenylacetyl, benzensulfony1, 5 phenoxyacetyl, toluensulfonyl eller chlorbenzoyl, alipha-tiske acylgrupper, såsom acetyl, valeryl, capryl, n-de-canoyl, aryloyl, pivaroyl, camphersulfonyl, methan- sulfonyl eller chloracetyl, foresterede carboxylgrupper, såsom tert-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobornyloxy-10 carbonyl, phenyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller /5-methylsulfonylethoxycarbonyl, carbamoylgrupper, såsom methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl eller naphthylcarbamoyl, de tilsvarende thiocarbamoyl-grupper, 2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl. Som beskyttel-15 sesgrupper for carboxylgrupperne i nævnte acylgrupper R1 og 4-carboxylgruppen i cephemringen kan f.eks. nævnes methyl, ethyl, tert-butyl, tert-amyl, benzyl, p-nitro-benzyl, p-methoxybenzyl,,benzhydryl, 1-indanyl, phenacyl, phenyl, p-nitrophenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benz-20 yloxymethyl, acetoxymethyl, pivaroyloxymethyl, /5-methyl- sulfonylethyl, methylthiomethyl, tri tyl, /5,/5, /5 - trichlor-ethyl, silylgrupper, såsom trimethylsilyl, dimethy1sily1.
Disse carboxylgrupper kan også foreligge i form af uorganiske eller organiske salte med alkalimetaller, såsom 25 lithium, natrium og kalium, magnesium, jordalkalimetal-ler, såsom calcium, eller forskellige aminer, såsom dicyc-lohexylamin, triethylamin, tributylamin, di-n- butylamin, di-n-propylamin.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes den 30 nukleofile forbindelse med forbindelsen med formlen (II) eller et salt deraf. Reaktionen forløber med en hastighed, der er fra 4 til 16 gange større end hastigheden for 3-acetoxyforbindelsen,, og næsten kvantitativt.
Som eksempler på anvendelige nitrogenholdige heterocyc-35 liske grupper i en sådan thiolforbindelse kan nævnes pyridyl, N-oxidpyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl,
DK 159154 B
4 N-oxidpyridazinyl, pyrazolyl, diazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 12,5-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 5 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazoiyl, 2H-tetrazolyl. Som sub-stituenter i sådanne nitrogenholdige heterocycliske grupper kn nævnes monovalente grupper som hydroxy, mercapto aino, carboxyl, carbamoyl, lavere alkyl (f.eks.
10 methyl, ehyl, trifluormethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl), lavere alkoxy (f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, iopropoxy, butoxy), halogener (f.eks. chior, brom) og forskellige substituentgrupper tilknyttet gennem lavere alkylengrupper, -S-, -N- eller andre polyvalente grupper.
15 Når sådanne polyvalente grupper er lavere alkylengrupper, kan substituenterne f.eks. være hydroxy, mercapto, amino, morpholino, carboxyl, sulfo, carbamoyl, alkoxycarbonyl, lavere alkylcarbamoyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, acyloxy, morpholinocarbonyl. Når en sådan polyvalent 20 gruppe er -S- eller -N-, kan substituenterne være lavere alkyl-, eller lavere alkylengrupper, der har de ovennævnte substituenter. Når den polyvalente gruppe er -N-, kan sådanne substituenter som f.eks. carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, carbamoyl, lavere alkylcarbamoyl være direkte til-25 knyttet. Mere specielt kan der f.eks. nævnes substituerede alkylgrupper, såsom carboxymethyl, carbamoylmethyl, N-lavalkylcarbamoylmethyl (f.eks. N,N-dimethylcarbamoyl-methyl), hydroxy-lavalkyl (f.eks. hydroxymethyl, 2-hydr-oxyethyl), acyloxy-lavalkyl (f.eks. acetoxymethyl, 2-30 acetoxyethyl), alkoxycarbonylmethyl (f.eks. methoxycarb-onylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, octyloxycarbonyl-methyl), methylthiomethyl, methylsulfonylmethyl, N-lav-alkylaminolavalkyl (f.eks. Ν,Ν-dimethylaminomethyl, N,N-dimethylaminoethyl, N,N,N-trimethylammoniummethyl), 35 morpholinomethyl, substituerede aminogrupper, såsom lavalkylamino (f.eks. methylamino), sulfo-lavalkylamino (f.eks. 2-sulfoethylamino), hydroxyl-lavalkylamino (f.eks. hydroxyethylamino), lavalkylamino-lavalkylamino (f.eks. 2-
DK 159154 B
5 dimethylaminoethylamino, 2-trimethylammoniumethylamino), acylamino (f.eks. acetylamino), 2-dimethylaminoacetyl-amino, 2-trimethylammoniumacetylamino, lavalkoxycarbonyl-5 amino (f.eks. methoxycarbonylamino) og substituerede thio-(mercapto)-grupper, såsom methylthio, 2-hydroxyethylthio, 2-acyloxyethylthio (f.eks. 2-acetoxyethylthio, 2-phenyl-acetoxyethylthio, 2-caproyloxyethylthio), carboxymethyl-thio, alkoxycarbonylmethylthio (f.eks. methoxycarbonyl-10 thio, hexyloxycarbonylmethylthio), carbamoylmethylthio, N-lavalkylcarbamoylmethylthio (f.eks. N,N-dimethylcarb-amoylmethylthio), acetylmethylthio, N-lavalkylamino-lav-alkylthio (f.eks. 2-N,N-dimethylaminoethylthio, 2-N,N,N-trimethylammoniumsthylthio), morpholinocarbonylmethylthio, 15 2-sulfoethylthio. Især kan der nævnes forskellige hetero-cycliske thioler, såsom tetrazolthiol, methyltetrazol-thiol, phenyltetrazolthio (2-N,N-dimethylaminoethyl)-tetrazolthio, methylthiadiazolthiol, hydroxyethylthio-thiadiazolthiol, methylthiothiadiazolthiol, thiadiazol-20 thiol, carbamoylaminothiadiazolthiol, carbamoylmethyl-thiothiadiazolthiol, thiazolthiol, methylthiazolthiol, carboxymethylthiazolthiol, triazolthiol, dimethyltriazol-thiol, pyrazolthiol, ethoxycarbonylmethyltriazolthiol, imidazolthiol, mhyloxadiazolthiol, pyridinthiol, pyr-25 imidinthiol, methylpyridazinthiol, triazinthiol. Desuden kan der også anvendes sådanne nitrogenholdige hetero-cycliske forbindelser som aliphatiske eller aromatiske thioler, f.eks. methanthiol, ethanthiol, thiaphenol; thiourinstof og dets derivater, såsom N-methylthio-30 urinstof, N-methyl-N’-pyridylthiourinstof, thiaamid-derivater, såsom thiosemicarbazid, thioacetamid, thio-benzamid, natriumthiosulfat, natriumsulfit, kaliumthio-cyanat, natriumacid etc., pyridin opg pyridinderivater, såsom quinolin, picolin, nicotinsyre, nicotinamid, 35 isonicotinamid, isonicotinsyrehydrazid, m-brompyridin, pyridinsulfonsyre, pyridin-m-carbonyl (3-hydroxymethyl-pyridin), pyridinaldehyd, quinolin, isoquinolin, og sådanne andre nitrogenholdige heterocycliske forbindelser
DK 159154 B
6 som pyrazin, pyrazinamid (2-carbamoylpyrazin), pyridazin, pyrimidin, imidazol, 1-methylimidazol eller pyrazol.
Substitutionsreaktionen mellem en sådan nukleofil 5 forbindelse og en forbindelse med formlen (II) udføres normalt i et opløsningsmiddel. Selv om det almindeligste opløsningsmiddel er vand, anvendes fortrinsvis hydrofile organiske opløsningsmidler, der er inaktive overfor reaktionen, f.eks. acetone, tetrahydrofuran, dimethyl-10 formamid, methanol, ethanol, dimethylsulfoxid, og vandige opløsningsmidler, såsom blandinger af vand, og sådanne reaktionsinaktive, polære opløsningsmidler som nævnt ovenfor.
Selv om forbindelsen (II) kan være en fri forbindelse, er 15 det mere fordelagtigt at omsætte (I) i form af et alkalimetalsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, eller et organisk aminsalt, f.eks. triethylamin- eller trimethyl-aminsaltet. Den nukleofile forbindelse omsættes også i fri form eller som alkalimetal-, organiske amin- eller et 20 andet salt.
Mængden af den nukleofile forbindelse, der skal anvcendes ved denne reaktion, er fortrinsvis 1 ækvivalent eller mere i forhold til forbindelsen (II). Selv om den optimale pH-værdi afhænger af den valgte nukleofile forbindelse og 25 forbindelsen (II), udføres reaktionen i almindelighed fortrinsvis under svagt sure til svagt alkaliske betingelser. Reaktionstemperaturen ligger mellem 40 og 70°C. Reaktionstiden ligger mellem 30 minutter og 2 timer under svagt sure til svagt basiske betingelser. Reaktionen kan 30 også udføres i nærværelse af et organisk salt, f.eks. chloridet, bromidet, iodidet, thiocyanidet eller nitratet af lithium, natrium, kalium eller ammonium.
Efter gennemførelsen af den ovenfor beskrevne omsætning udvindes den dannede forbindelse med formlen (I) eller et 7
DK 15 915 4 B
salt deraf, fortrinsvis et farmaceutisk acceptabelt salt, fra reaktionsblandingen på konventionel måde.
Blandt udgangsforbindelserne (II) kan forbindelser, hvori 5 W er acetonyl, fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel ? s E HH-,_/ \ I (IV)
y-IT J-CH„OH J
(/ \f 2
COOH
hvori r2 er hydrogen eller en acylgruppe, med diketen.
Når W betyder _ f
10 COOH
kan forbindelsen (II) fremstilles ved, at man omsætter en 3-hydroxymethylcephalosporin (IV) med f.eks. maleinsyrean-hydrid, ravsyreanhydrid, phthalsyreanhydrid, glutarsyre- anhydrid, diglycolsyreanhydrid, thiodiglycolsyreanhydrid, 15 p-chlorphenylravsyreanhydrid, methylenravsyreanhydrid, 3-nitrophthalsyreanhydrid, trimellithsyreanhydrid og isa- tonsyre anhydrid.
Forbindelserne, hvori W er -CH-OH
ά 20 kan fremstilles ved, at man omsætter en 3-hydroxymethylcephalosporin (IV) med et syreanhydrid som O-carboxyman-
DK 159154 B
8 de1syre anhydrid, O-carboxy-a-hydroxypropionsyreanhydrid, O-carboxy-β-hydroxypropionsyreanhydrid, 0-carboxy-3- methylsalicylsyreanhydrid, O-carboxy-(a-hydroxy-a-phenyl)-5 propionsyreanhydrid eller O-carboxy-(a-hydroxy-Ø-phenyl)-propionsyreanhydrid.
Forbindelser (II), hvori betyder en acylgruppe, kan omdannes til tilsvarende forbindelser, hvori R1 betyder hydrogen ved fraspaltning af 7-acylgruppen på sædvanlig 10 måde.
Forbindelserne (IV) omfatter 7-(D-5-amino-5-carboxyvaler-amido)-3.hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (desacetyl-cephalosporin C, DCPC), som kan produceres i højt udbytte ved gæring (USA-patentskrift nr. 3.926.726, samt Nature 15 New Biology, 246, 154 (1963)).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler. Harpikser benævnt "Amberlite"® er fremstillet af Rohm & Haas Co. i USA, "Celite"® og "Sephadex"® markedsføres af henholdsvis 20 Johns-Manvilla Sales Corp. og Pharmacia A.B. Alle temperaturerne er ukorrigerede, og procenterne er alle på vægtbasis, medmindre andet er angivet. De angivne NMR-spektre blev målt under anvendelse af et Varian Model HA 100 (100 MHz)- eller T60 (60 MHz)-spektrometer med 25 tetramethylsilan som intern reference, og alle δ-værdier er i ppm. Symbolet s står for singlet, d for dublet, t for triplet, q for kvartet, m for multiplet og J for en koblingskonstant.
DK 159154 B
9
Eksempel 1.
(1) I vand (50 ml) opløses 7β-[D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido]- 3-(3-oxobutyrylo:xy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,88 g) sammen med 5-mercapto-1-methyl-lH-tetrazol (1,50 g) og natriumhydrogencarbo-nat (2,10 g). Efter tilsætning af natriumchlorid (15,0 g) indstilles opløsningen på pH 5,0 og omsættes så ved 60°C i 50 minutter. Efter afkøling tilsættes en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (50 ml), og blandingen indstilles på pH 1,5 med4.1T saltsyre. Det resulterende faste bundfald filtreres fra, vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (20 ml) og opløses i ethylacetat (100 ml)-vand (20 ml). Efter fraskillelse tørres ethylacetatopløsningen; der tilsættes toluen (50 ml) og koncentreres. Det faste bundfald filtreres fra, vaskes med toluen-ether og tørres. Proceduren giver Τβ—[D—5— phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,75 g) (udbytte 95,5$)· IR (KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,40-1,76 (2H,m), 2,0-2,4 (4H,m), 3,64 (2H, ABq, J = 19Hz), 3,93 (3H,s), 4,30 (2H, ABq, J = 15Hz), 4,73 (IH,t, J = 8Hz), 5,01 (lH,d, J = 5Hz), 5,62 (lH,dd, J = 5 og 9Hz), 7,85 (4H,s), 8,80 (d, J =9Hz). 1 I vand (60 ml) opløses 7P-[D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido]- 3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cepbem-4-carboxylsyre (5,88 g) sammen med 2-(2-hydroxyethylthio)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (2,90 g) og natriumhydrogenearbonat (2,20 g). Efter tilsætning af natriumbromid (30 g) indstilles opløsningen på pH 5,5 og omsættes ved 60°C i 50 minutter. Efter at reaktionen er afsluttet, fortyndes reaktionsblandingen med vand (40 ml) og indstilles på pH 5,0. Den vandige opløsning vaskes to gange med ethylacetat, bringes ned på pH 2,0 med 4 N saltsyre og ekstraheres tre gange med en blanding af ethylacetat og tetrahydro-furan (4:1). Det organiske lag vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og destilleres under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Til remanensen sættes ethylacetat-ether, og det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Proceduren giver 7p-[D-5-phthalimido-_ 5-carboxyvaleramido]-3-[2-(2-hydroxyethylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6,56 g) (udbytte 96,6$).
IR (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm"1.
MR (d6-dimethylsulfoxid): δ 1,30-2,40 (6H,m), 3,20-3,80 (6H,m), 4,27 (2H,ABq,J=12Hz), 4,65 (IH,t,J=9Hz), 4,96 (IH,d,J=5Hz), 5,55 (lH,dd,J=5 og 8Hz), 7,87 (4H,s), 8,70 (lH,d,J=8Hz).
DK 159154 B
10 (3) i en blanding af vand (50 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) opløses 7β-[D-5-pfrthaiimi do-5-c arbo xyvaleramido]-3-(3-o xobutyrylo xy)-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (5,88 g) sammen med 2-carbamoylmethylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol (2,28 g) og natriumhydrogencarbonat (2,20 g). Opløsningen indstilles på pH 5,8 og omsættes derpå ved 60°C i 70 minutter. Efter afkøling tilsættes vand (30 ml), og den vandige opløsning indstilles på pH 5,0, vaskes to gange med ethylacetat og bringes ned på pH 2,0 med 4 N saltsyre. Den ekstraheres så tre gange med en opløsningsmiddelblanding af ethylacetat og tetrahydrofuran (2:1), og det organiske lag vaskes med en mættet vandig opløsning af natrium-chlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestille-res under reduceret tryk, og remanensen behandles med ethylacetat.
Det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ethylacetat og tørres. Proceduren giver 7p-[R-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-(2-c arbamoylmethylthio-1,3,4-thi adi azol-5-yl)-thi ornethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre (5,83 g) (udbytte 84,2^).
IR (KBr)i 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm-1.
MR (dg-dimethylsulfoxid) δ 1,30-2,40 (6H,m), 3,57 (2H,br), 4,40 (2H, s), 4,32 (2H,ABcl,J=12Hz), 4,70 (lH,t, J=8Hz), 5,0 (lH,d, J=5Hz), 5,55 (IH,dd,J=5 og 8Hz), 7,20 (IH,bred), 7,60 (IH,bred), 7,86 (4H,s), 8,74 (IH,d,J=8Hz).
Eksempel 2.
(1) I vand (20 ml) opløses 7-[D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4--carboxylsyre (561 mg) sammen med kaliumiodid (400 mg) og pyridin (212 mg). Opløsningen indstilles på pH 6,5 og omsættes så ved 60°C i 50 minutter. Efter tilsætning af vand (10 ml) indstilles den vandige opløsning på pH 7,0, vaskes to gange med dichlormethan (5,0 ml), indstilles igen på pH 6,0 og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen underkastes søjlekromato- ø gr af i på "hmberlite XAD-2", og der elueres med vand og derpå med en blanding af vand og methanol. ELuatet koncentreres og lyofiliseres. Proceduren giver N-{7p-[D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-cephem- 3-ylmethyl} -pyridinium-4-carboxylat-mononatriumsalt (352 mg).
IR (KBr): 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605, 1575, 1530 cm-1.
MR (DgO): δ 1,50-2,60 (6H,m), 3,14 (2H,ABq,J=L9Hz), 4,36 (lH,m), 5,05 (lH,d,J=5Hz), 5,32 (2H,iffiq,J=15Hz), 5,60 (IH,dd,J=5Hz), 7,0-9,0 (10H,m).
DK 159154 B
11 (2) I vand (6,0 ml) opløses 7-[D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3~cephem-4-carboxylsyre (561 mg) sammen med thiourinstof (100 mg) og natriumhydrogencarbonat (253 mg). Opløsningen indstilles på pH 6,5 og omsættes ved 60°C i 50 minutter. Efter afkøling underkastes reaktionsblandingen søjlekromatografi på "Amber-lite X&D-2", 0g der elueres med vand og vand-methanol. Eluatet koncentreres og lyofiliseres. Proceduren giver S-{7-[D-5-benzamido-5-carb-oxyvaleramido] -3-cephem-3-ylmethyl j -thiouronium-4-carboxylat-mono-natriumsalt (464 mg).
IR (KBr): 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535 em-1.
MR (D20): δ 1,50-2,50 (6H,m), 3,20-3,80 (3H,m), 4,40 (2H,m), 5,05 (lH,d,J=5Hz), 5,53 (lH,dd,J=5Hz), 7,30-7,90 (5H,m).
Eksempel 3.
I vand (0,3 ml) opløses 7P-(D-a-sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobuty-ryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (278 mg) sammen med pyridin (60 mg) og KSCN (1,2 g). Blandingen opvarmes ved 60°C i 1 time, hvorefter den underkastes søjlekromatografi på "Airiberlite® XAD-2", idet der elueres med vand. Fraktionerne, der er rige på det ønskede produkt, forenes, lyofiliseres og omkrystalliseres af methanol. Proceduren giver 7-(D-a-sulfophenylacetamido)-3-cephem-3-pyridi-niummethyl-4-carboxylat-natriumsalt.
IR (KBr): 1760, 1665, 1610 cm-1.
MR (δ i DjO): 2,97, 3,35 (2H,ABq, J=l8Hz, 2-0¾), 5,27, 5,40 (2H,3-CH2), 5,07 (lH,d, J=5,2Hz,6-H), 5,7l (lH,d,p',J=5,2Hz,7-H), 5,10 (IH,s, <fI3-CH- ), 7,47 (5H,m), 8,04, 8,55, 8,90 (5H, 3 ).
SO^Ha
Eksempel 4.
Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 gentages under anvendelse af iso-nicotinamid (90 mg) i stedet for pyridin, og reaktionsproduktet behandles på samme måde som i eksempel 3. Der fås 7-(D-a-sulf ophenylac etami do) -3-c ephem-3- (4-carbamoylpyridinium) -methyl-4-carboxylat-natriumsalt. Det renses ved omkrystallisation af ethanol-vand. Smp. 175°C (sønderdeling).
IR (KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 1029 cm”1.
MR (δ i D20): 2,99, 3,56 (2H,KBq, J=l8Hz, 2-0¾), 5,40, 5,51 (2H, 3-CH2), 5,13 (lH,d,J=4,8Hz,6-H), 5,73 (lH,d,J=4,8Hz,7-H), 5,10 (IH,s, OH- ), 7,40 (5H,m), 8,31, 9,07 (4H).
SO^Ha
DK 159154B
"tf· 12
Eksempel 5.
I 50fo' s vandigt acetone (8 ml) opløses 7p-(2-thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,49 g) sammen med acetylacetone (0,50 g) og natriumhydrogenearbonat (0,17 g), og opløsningen omrøres ved 60°C i 1 time. Reaktionsblandingen bringes på stuetemperatur, og det meste af acetonet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes 5$'s vandig phsophorsyreopløsning (10 ml) sammen med ethylacetat (20 ml). Ethyl acetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (20 ml), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås der et pulver. Dette pulver suspenderes i vand (3 ml) og opløses ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat. Opløsningen underkastes søjlekromatografi på "Sephadex®LH-20" , idet der elueres med vand. De ønskede fraktioner forenes og lyofiliseres. Proceduren giver 7β-(2-thi enylac etamido)-3-(2-ac etyl-3-oxo)-butyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt (0,28 g). Dette produkt opløses i vand (10 ml), hvorpå der tilsættes 10$'s vandig phosphorsyre (2 ml) og ethylacetat (20 ml). Ethylacetatlaget vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås der et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7p-(2-thienyl-acetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,23 g). IR (KBr): 1765, 1718 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,13 og 2,18 (6H,s,(C0CH^)2), 2,6-3,1 (2H,m,3-CH2), 3,31 og 3,56 (2H,ÅBq,2-CHg), 3,75 (2H,s,-CH2C0-), 4,14 (IH,-CH-), 5,01 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,58 (lH,dd,J=5 og8Hz,7-H), 6,92 og 7,30 (3H, Qj, 9,04 (lH,d,J=8Hz,-C0EH-).
Eksempel 6, I 50$'s vandigt acetone (40 ml) opløses 7P-(2-thienylacetamido)-3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre (2,65 g) sammen med acetylacetone (2,42 g) og natriumhydrogencarbonat (1,22 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time, hvorefter den behandles ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5. Proceduren giver 7P-(2-thienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3-cephem-4-carboxylsyre (1,26 g). Med hensyn til IR- og HHR-spektre er dette pulver i god overensstemmelse med produktet ifølge eksempel 5.
DK 159154 B
13
Eksempel 7.
I 50%'s vandigt acetone (8 ml) opløses 7P-[D-5-(p-t-butylbenzamido)- 5-carboxyvaleramido]-3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (0,73 g) sammen med acetylacetone (0,50 g) og natriumhydro gene arb onat (0,34 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time, hvorefter den behandles ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5. Proceduren giver 7β -[ D-5 - (p-t-butylbenzamido)- 5-carboxyvaleramido]-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,29 g).
IR (KBr): 1767, 1721, 1655, 1635 cm-1.
RMR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,30 (9H,s,-C(CH3)3.), 1,76 og 2,25 (6H,-(CH2)3-), 2,6-3,1 (2H,m,3~CH2), 3,2-3,6 (2H,2-CH2), 4,13 (IH, -CH(C0CH3)2), 4,37 (IH,—CH-), 4,99 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,57 (lH,dd, J=5 og 8Hz,7-H), 7,43 og 7,83 (4H,-<3>+· ), 8,40 (lH,d,j=8Hz, -CH-NH-), 8,77 (IH,d,J=8Hz,-C0EH-).
Eksempel ,8.
I 50$' s vandigt acetone (8 ml) opløses 7P-[D-5-(p-t-butylbenzamido)- 5-carboxyvaleramido]-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,67 g) sammen med acetylacetone (0,50 g) og natriumhydrogenearbo-nat (0,25 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 1,5 timer, hvorefter den behandles ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5 . Proceduren giver 7P-[D-5~(p-t-butylbenzamido)-5“carboxy-valeramido]-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,33 g). Med hensyn til IR- og NMR-spektre er dette produkt i overensstemmelse med produktet opnået i eksempel 7.
Eksempel 9.
I 50$'s vandigt acetone (14 ml) opløses 7P-[D“5-(p-t-butylbenzamido)- 5-carboxyvaleramido]-3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (0,73 g), pyrrol (0,20 g) og natriumhydrogen-carbonat (0,25 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time, hvorefter den bringes ned på stuetemperatur, og det meste af acetonet afdestil-leres under reduceret tryk. Derpå tilsættes 5$'s vandig phosphorsyre-opløsning (15 ml) og ethylacetat (30 ml). Ethylacetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (20 ml), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsæt- *7 14
DK 159154 B
! ning af ether fås der et pulver. Dette pulver suspenderes i vand (3 ml) og opløses ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat (0,17 g).
A
Opløsningen underkastes søjlekromatografi på "Sephadex LH-20" (250 ml), idet der elueres med vand. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes og lyofiliseres. Proceduren giver 7β-[ΰ~5-(ρ-ΐ-butylb enzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-pyrrolyl)-methyl-3-c ephem- 4- carboxylsyre-dinatriumsalt (0,29 g).
IR (KBr): 1760, 1600 cnT1.
MR (δ i D20): 1,23 (9H,s,-C(CH3)3), 1,86 og 2,42 (6H,-(CH2)39, 2,86 og 3,25 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3,42 og 3,73 (2H, ABq, J=15Hz, 3-0¾), 4,51 (1H,-CH-), 4,96 (IH,d,J=5Hz,6-H), 5,61 (lH,d,J=5Hz,7-H), 5,93 (lH,pyrrol-3-H), 6,07 (lH,pyrrol-4-H), 6,77 (lH,pyrrol-5-H), 7,38 og 7,76 (4H, -<ZT>f ), 7,80 (lH,pyrrol-l-H).
Eksempel 10.
I 50fo's vandigt acetone (14 ml) opløses 7β-[D-5-(p-t-butylbenzamido)- 5- carboxyval eramido]-3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitrob enzoyloxy]-methyl - 3-cephem-4-carboxylsyre (0,73 g) sammen med H-methylpyrrol (0,24 g) og natriumhydrogencarbonat (0,25 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time. Efter at reaktionen er afsluttet, behandles blandingen på samme måde som i eksempel 9 . Proceduren giver 7β-[ϋ-5-(Ρ”ΐ-4ηι^1-b enzamido) -5-c arbo xyval eramido] -3- (H-methylpyrrol-2-yl) -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (0,21 g).
IR (KBr): 1757, 1597 cm”1.
MR (δ i D20): 1,21 (9H,s,-C(CH3)3), 1,87 og 2,45 (6H,-(CH2)3-), 2,79 og 3,07 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3,46 (3H,s,H-CH3), 3,51 og 3,87 (2H, ABq,J=15Hz,3-CH2), 4,51 (1H,-CH-), 4,91 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,58 (IH, d,J=5Hz,7-H), 5,86 (lH,pyrrol-3-H), 5,99 (lH,pyrrol-4-H), 6,61 (IH, pyrrol-5-H), 7,39 og 7,79 (4H, "<3>4 ).
Eksempel 11.
I 50fo's vandigt acetone (12 ml) opløses 7β-(D-5-phthalimido-5-carb-oxyvaleramido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,64 g) sammen med indol (0,35 g) og natriumhydrogencarbonat (0,17 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time. Efter reaktionens afslutning be-
DK 159154 B
15 handles blandingen ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 9. Proceduren giver 7β-(D-5-phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-(3-indolyl)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatrium-salt (0,24 g).
IR (KBr): 1758, 1702, 1600 cm-1.
mm (δ i D20): 1,68 og 2,26 (6H,-(0¾) 3~), 2,45 og 2,82 (2H,ABq, J=18Hz,2-CH2), 3,61 og 3,86 (2H,ABq,J=15Hz, 3-0¾), 4,6-4,9 (2H, -CH- og 6-H), 5,46 (lH,d,J=5Hz,7-H), 7,0-7,8 (10H, Αρ-γ og
0 VW
" \ H
0C>- tt 0
Eksempel 12.
I 50$'s vandigt acetone (14 ml) opløses 7P-(D-5-phthalimido-5-carb-0xy valeramido)-3-[2-carboxy-6(eller 3)-ni'trobenzo ylo xy ]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,70 g) sammen med indol (0,35 g) og natrium-hydrogencarbonat (0,25 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 45 minutter, og, efter at reaktionen er afsluttet, behandles den ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 9. Proceduren giver 7 β - (D -5 -phthal imi do -5 -carboxyvaieramido) -3-(3-indolyl) -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (0,22 g). Med hensyn til Il-spektrum findes dette produkt at stemme overens med produktet opnået i eksempel 11.
Eksempel 13 .
I vand (7 ml) opløses 7P-[E-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaler-amido]-3-[2-carboxy~6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (o,73 g), natriumazid (0,26 g) og natriumhydrogencarbo-nat (0,25 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 40 minutter. Reaktionsblandingen bringes på stuetemperatur, og efter tilsætning af 10$'s vandig phosphorsyre (10 ml) ekstraheres med ethylacetat (30 ml). Ethylacetatlaget vaskes med en mættet opløsning af natriumchlorid (20 ml), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås der et pulver. Dette pulver suspenderes i vand (3 ml) og opløses ved tilsætning af natriumhydro-gencarbonat (0,17 g). Denne opløsning underkastes søjlekromatografi DK 159154 Β ί 16 (S) på "Sephadex LH-20" (250 ml), idet der elueres med vand. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes og lyofiliseres. Proceduren giver 7β-[D-5-(p-t-but ylb enzami do)-5-carbo xyvalerami do ] - 3 -azidomethyl-3-cephem-4--carboxylsyre-dinatrium.salt (0,36 g)· IR (EBr)i 2100, 1766, 1606 cm-1.
ΜΕ (δ i D20): 1,32 (9H, s, -0(CH3) 3), 1,92 og 2,48 (6H,-(GH2)^, 3,05 og 3,53 (2H,£Bq,J=l8Hz,2-CH2), 4,03 og 4,20 (2H,iffiq,J=13Hz,3-0¾), 4,52 (1H,-CH-), 5,08 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,68 (lH,d,J=5Hz,7-H), 7,56 og 7,86 (4H, ).
Eksempel 14.
I phosphatpuffer (40 ml) med pH 6,4 opløses 7-[2-(2-imino-4-thiazolin- 4-yl)-acetamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (908 mg) sammen med en nitrogenholdig heterocyclisk thiol (2,2 mmol) og natriumhydrogencarbonat (336 mg). Opløsningen omrøres ved 60°C i 1 time, hvorefter den koncentreres under reduceret tryk til ca. 20 ml. Koncentratet underkastes søjlekromatografi på "Amberlite®XAD-2", idet der elueres med vand, 5$' s ethanol og 10$' s ethanol i den nævnte rækkefølge. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes og lyofiliseres, og man får en af følgende forbindelser. Tallet for reaktionsudbyttet er den værdi, der bestemmes ved væskekromatografi umiddelbart efter reaktionen.
(1) 7-[ 2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl) -acetamido] -3-(2-carboxymethyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatrium-salt; udbytte 85$.
IR (KBr): 1761 cm-1.
ΜΕ (δ i D20): 3,56 og 3,92 (2H,iBq, J=l8Hz,2-CH2), 3,76 (2H,s,-CH2C0), 4,16 (2H,s,-CH2C0), 4,20 og 4,62 (2H, ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,24 (lH,d, J=5Hz,6-H), 5,79 (lH,d,J=5Hz,7-H), 6,65 (IH, s,thiazolin-5-H).
( 2) 7-[ 2-( 2-imino -4-thi azolin-4-yl) -ac et amido ] -3- (3-hydroxymethyl) - 4-methyl-1, 2,4-triazol-5-yl) -thiomethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre-natriumsalt; udbytte 82$.
IR (KBR): 1760 cm-1.
ΜΕ (δ i D20): 3,40 og 3,82 (2H, ABq, J=l8Hz, 2-0¾), 3,62 (2H, s,-CH2C0), 3,74 (3H,s,-CH3), 3,72 og 4,34 (2H,ÆBq, J=13Hz, 3-0¾), 4,82 (2H,s, CH20H), 5,08 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,64 (lH,d,J=5Hz,7-H), 6,52 (lH,s, thiazolin-5-H).
DK 159154 B
17
Eksempel 15.
I 50 ml vand opløses 5,61 g 7-[D-5-(benzamido)-adipinamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl~3-cephem-4-carboxylsyre sammen med 1,50 g 5-mercapto~l-methyl-IH-tetrazol og 2,20 g natriumhydrogencarbonat.
Efter at pH-værdien er indstillet på 5,2, udføres reaktionen ved 60°C i 50 minutter. Efter afkøling tilsættes 100 ml af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og pH-værdien indstilles på 1,5 med 4 N HC1. Det faste bundfald filtreres fra, vaskes med 20 ml af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og opløses i 100 ml ethylacetat-tetrahydrofuran (2;l) og 20 ml vand. Det organiske lag tørres, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes ether-ethylacetat, og det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Proceduren giver 5,45 g (udbytte 94,8$) 7-[D-5-(benzamido)-5-c arboxyvaleramido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm-1.
HR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,50-2,0 (4H,m), 2,05-2,45 (2H,m), 3,70 (2H,bred), 3,93 (3H,s,NCH3), 4,15-4,55 (3H,m), 5,10 (lH,d, J=5Hz,6-H), 5,66 (lH,dd,J=5 og9Hz,7-H), 7,32-7,97 (5H,m, -<Z[> )» 8,43 (IH,d, J==8Hz, -C0HH-), 8,73 (IH,d,J=9Hz,-C0BH-).
Eksempel 16.
I 50 ml vand opløses 6,11 g 7-[D-5-(p-‘boluensulfonamido)-adipin-amido] -3-( 3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4~carboxylsyre sammen med 1,50 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol og 2,20 g natriumhydrogencarbonat. Efter at opløsningen er indstillet på pH 5,0, udføres reaktionen ved 60°C i 50 minutter. Efter reaktionen behandles reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 15. Proceduren giver 5,96 g (udbytte 95,1$) 7-[D-5-(p-toluensulfonamido)-5-carboxyvaler-amido]-3~(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre.
IR (KBr): 3275, 1780, 1727, 1635, 1535 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,45-1,78 (4H,m), 2,0-2,3 (2H,m), 2,41 (3H,s,-CH3), 3,71 (2H,bred,2-CH2), 3,95 (3H,s,-NCH3), 4,28 (2H,bred), 5,06 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,62 (lH,dd,J=5,0 og 9,0Hz,7-H), 7,47 (4H,m, ), 7,91 (lH,d,J=9,0Hz), 8,68 (lH,d,J=9,0Hz).
DK 159154 B
18
Eksempel 17.
I 50 ml vand opløses 6,17 g 7-[D-5-(p-‘fcert.butylbenzamido)-5-carboxy-valeramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre sammen med 1,74 g 5-mercapto-l-methyl-ΙΗ-tetrazol og 2,50 g natriurnhydrogen-carbonat. Efter at opløsningen er indstillet på pH 5,0, udføres reaktionen ved 60°C i 50 minutter. Efter reaktionen behandles blandingen på samme måde som i eksempel 15 , og man får 6,02 g (udbytte 95,3$) 7-[D-5-(p-tert. but ylbenz amido) -5-carboxyvaleramido]-3-(l~methyl~lH-tetrazol-5~yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 3350, 1780, 1725, 1643, 1532, 1504 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid) ; 1,30 (9H, s,-C(CH^)^), 1,50-2,45 (6H,m, -(CH2)3-), 3,64 (2H,bred,2-CH2), 3,93 (3H, s,-HCH3), 4,27 (2H,bred, 3-CH2), 4,36 (lH,m,-CH-), 5,0 (lH,‘d, J=5Hz,6-H), 5,62 (lH,dd,J=5,0 og 8,OHz,7-H), 7,35 (2H^d,J=8,0Hz), 7,70 (2H,d, <T=8Hz) , 8,36 (lH,d,J= 8,0Hz,-COM-), 8,76 (lH,d,J=8,0Hz,-C0M-).
Eksempel 18.
I 50 ml vand opløses 4,83 g 7-[D-5-(caprylamido)-5-carboxyvaleramido]- 3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre sammen med 1,74 g 5-mercapto-l-methyl-IH-tetrazol og 2,50 g natriumhydrogencarbonat. Efter at opløsningen er indstillet på pH 5,0, og 35,0 g natriumbromid er tilsat, udføres reaktionen ved 60°C i 45 minutter.
Efter denne reaktionsperiode behandles reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 15. Proceduren giver 4,78 g (udbytte 96,3$) 7-[D-5-( capryl amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1640, 1545, 1533 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 0,60-2,40 (21H,m), 3,70 (2H,bred, 2-CH2), 3,95 (3H,s,NCH3), 4,15 (lH,m), 4,27 (2H,bred, 3-0¾), 5,03 (lH,d, J=5Hz, 6-H), 5,65 (lH,dd,J=5,0 og 8, OHz, 7-H), 7,97 (lH,d, J=8,0Hz, -COM-), 8,76 (lH,d, J=8,0Hz,-C0M-).
DK 159154B
19
Eksempel 19.
I 50 ml vand opløses 4,32 g 7-phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre sammen med 1,50 g 5-mereapto-1-methyl-ΙΗ-tetrazol og 1,68 g natriumhydrogencarbonat, og reaktionen udføres ved 60°C i 50 minutter. Efter afkøling indstilles reaktionsblandingen på pH 5,0 og vaskes med ethylacetat. Den bringes så ned på pH 2,0 og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, behandles med magnesiumsulfat, filtreres og destilleres under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres af ethylacetat-ether. Proceduren giver 4,29 g (udbytte 96,2$) 7-phenylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 3,55 (2H,s,-CH2C0-), 3,60 (2H,bred, 2-CH2), 3,92 (3H,s,HCH3), 4,26 (2H,bred-3-CH2), 5,00 (IH,d,J=5,0Hz, 6-H), 5,60 (lH,dd, J=5,0 og 8,OHz,7-H), 7,23 (5H,s, <f^3~ ), 8,98 (IH,d,J=8Hz,-C0HH-).
Eksempel 20.
I 10 ml vand opløses 561 mg 7-[D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(3“OXobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre sammen med 252 mg natriumhydrogencarbonat og 212 mg 2-methylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol. Reaktionen udføres ved 60°C i 50 minutter, og efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med ethylacetat og frysetørres.
Det resulterende faste stof opløses i en lille mængde methanol og behandles med acetone. De dannede krystaller filtreres fra og vaskes med ether. Proceduren giver 614 mg 7-[D-5-benzamido-5-carboxyvaler-amido]-3-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem~4-carboxylsyre-dinatriumsalt.
IR (KBr): 3400, 1766, 1640, 1600, 1530 cm"1.
MR (δ i D20): 1,40-2,55 (6H,m,-(CH2) 3~), 2,68 (3H,s,SCH3), 3,33 (2H,KBq,J=l8Hz,2-CH2), 4,14 (2H, ABq_, J=14Hz, 3-CH2), 4,30 (lH,m,-CH-), 5,01 (lH,d, J=4,5Hz, 6-H), 5,58 (IH,d, J=4,5Hz,7-H), 7,25-7,95 (5H^m, -<3> )·
20 DK 159154 B
Eksempel 21.
I 10 ml vand opløses 561 mg 7-[P-5-benzamido-5-carboxyvaleramido]-5-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre sammen med 252 mg natriumcarbonat og 224 mg 5-mercapto-2-ethoxycarbonylmethyl-lH-l, 3,4-triazol. Reaktionen udføres ved 60°C i 50 minutter, og efter afkøling behandles reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 20. Proceduren giver 642 mg 7-[D-5~benzamido-5-carboxyvaleramido]-3-(2-ethoxy-carbonylmethyl-lH-1, 3,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syr e-dinatriumsalt.
IR (KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 1640, 1603, 1535 cm”1.
MR (δ i D20): 1,20 (3H,t,J=8,0Hz,-CH2CH3), 1,50-2,50 (6H,m,-(CH2)3-), 3,32 (2H,ÅBq,J=19Hz,2-CH2), 3,80-4,50 (7H,m), 4,95 (lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,52 (lH,d,JT=4,5Hz,7-H), 7,20-7,90 (5H,m, -<f^3 ).
Eksempel 22.
I 12 ml vand opløses 1,27 g 7p-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxy-valerami do ] - 3- (3-c arb o xypropionylo xy)-methyl-3-c ephem-4-c arboxylsyre sammen med 0,25 g 5-mercapto-l-methyl-IH-tetrazol og 0,68 g natrium-hydro genoarbonat, hvorpå der omrøres i 1-|- time ved 60°C. Reaktionsopløsningen får lov at køle af til stuetemperatur, og der tilsættes 30 ml af en 4f°' s vandig opløsning af phosphorsyre, hvorpå der ekstra-heres med 60 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (40 ml x 2) og tørres over magnesiumsulfat, hvorpå der koncentreres under reduceret tryk. Til koncentratet sættes ether, og det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres over phosphorpentoxid under reduceret tryk, hvorved der fås 1,02 g 7P-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
Med hensyn til IR- og NMR-spektre er dette produkt i god overensstemmelse med produktet- opnået i eksempel 17.
Eksempel 23.
I 12 ml vand opløses 1,26 g 7p-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxy-val er ami do ] -3- (3-c arb o xyacrylo xy) -me thyl -3-c ephem-4-carb o xyl syr e, 0,25 g 5-mercapto-l-methyl-IH-tetrazol og 0,68 g natriumhydrogen-carbonat, og opløsningen omrøres i 2 timer ved 60°C, hvorpå den behandles på samme måde som i eksempel 22. Proceduren giver 0,88 g 7β-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-earboxylsyre, hvis IR- og NMR-spektre er i god overensstemmelse med spektrene for produktet opnået i eksempel 17.
2i DK 159154 B
Eksempel 24.
Reaktionen i eksempel 23 gentages -under anvendelse af 1,36 g 7β-[E-5-(p-t-butylbenzamido) -5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxybenzoyl-oxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Proceduren giver 0,97 g 7β-[ D-5 - (p -t -butylb enz ami do) -5 -c arbo xy val er ami do ] - 3- (1 -methyl-IH-1 etra-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, hvis IR- og HMR-spektre er i god overensstemmelse med spektrene for produktet opnået i eksempel 17.
Eksempel 25.
I 12 ml vand opløses 1,55 g 7β-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxy-valeramido]-3-[3-carboxy-3(eller 2)-(p-chlorphenylthio)-propionyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 0,25 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetra-zol og 0,68 g natriumhydro gene arb onat, og opløsningen omrøres i Intime ved 60°C, hvorpå den behandles på samme måde som i eksempel 22.. Proceduren giver 0,99 g 7β-[D-5-(p-t-butyΓbenzamido)-5-carboxyvaler-ami do]-3-(1-methyl-ΙΗ-t etrazol-5-yl)-thiomethyl-3-c ephem-4-c arboxyl-syre, hvis IR- og HMR-spektre er i god overensstemmelse med spektrene for produktet opnået i eksempel 65.
Eksempel 26.
Reaktionen i eksempel 25 gentages under anvendelse af 1,21 g 7β-(D-5-phthalimido-5~carboxyvaleramido) -3-( 3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Proceduren giver 1,00 g 7β-(Ρ-5-phthalimi do-5-carboxyvalerami do) -3- (1 -m ethyl-ΙΗ-t etrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, hvis IR- og HMR-spektre er i god overensstemmelse med spektrene for produktet opnået i eksempel 1 (1) .
Eksempel 27.
Reaktionen i eksempel 25 gentages under anvendelse af 1,30 g 7β-(D-5-phthalimido-5 -carboxyvaleramido) -3- (2-carboxybenzoyloxy) -me- · thyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Proceduren giver 0,94 g 7β-(Ρ-5-ρ1ιΐ]η^1-imido-5-carboxyval eramido)-3-(1-methyl-lH-t etrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre, hvis IR- og HMR-spektre er i god overensstemmelse med spektrene for produktet opnået i eksempel 1 (1) .
Eksempel 28.
I vand (6 ml) opløses 7p-[D-5-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzamido)- 5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (0,78 g) sammen med 5-mercapto-l-methyl-lH-
DK 159154B
22 tetrazol (0,12 g) og natriumhydrogencarbonat (0,42 g). Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter, hvorefter den behandles som i eksempel 70. Proceduren giver 7β-[D-5-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (0,50 g).
IR (KBr): 1782, 1731, 1645, 1537, 1351 cm-1.
MR (dg-dimethylsulfoxid): δ 1,73 og 2,26 (6H,-(CH2)3~), 3,69 (2H, 2- CH2), 3,94 (3H,s, >R-CH3), 4,32 (2H,3-CH2), 4,52 (1H,-CH-), 5,06 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,67 (lH,dd,J=5 og8Hz,7-H), 7,6-8,4 (4H, n m9 ^ og -CH-M-), 8,79 (IH, d, J=8Hz,-CORH-).
Eksempel 29.
I vand (6 ml) opløses 7p-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]- 3- (2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,73 g) sammen med 5-mercapto-l-methyl-IH-tetrazol (0,12 g) og natri-umhydrogencarbonat (0,34 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 30 minutter, hvorefter den behandles som i eksempel 22. Proceduren giver 7β- [ D -5 - (p - t-butylb enz ami do) -5 -c arbo xy val er ami do ] - 3- (1-m e thyl -ΙΗ-t etrazol-5 -yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,53 g), led hensyn til IR (KBr)- og MR (dg-dimethylsulfoxid)-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet opnået i eksempel 17.
Eksempel 30.,
Reaktionen i eksempel 28 gentages under anvendelse af 0,73 g 7β-[Ρ-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido] —3— (2,4(eller 5)-dicarboxy-benzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, og man får 0,52 g 7β-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Med hensyn til IR (KBr)- 0 g MR (d g-dime thyl sul f oxid·)-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 17.
Eksempel 31.
1 vand (6 ml) opløses 7β-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrob enzoyloxy)-methyl-3-c ephem-4-carboxylsyre (0,70 g) sammen med 5-mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol (0,13 g) og natriumhydrogenearbonat (0,34 g). Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter, hvorefter den behandles som i eksempel 17. Proceduren giver 7β-(Ρ-5-ρΗ.ΐ1ΐ3ΐΐΐ]π. do -5-carboxyval eramido)-3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol- 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,51 g).
IR (KBr): 1773 (sk), 1715, 1648 (sk) cm-1.
23 DK 159154 B
MR (dg-dimethylsulfoxid): δ 1,53 og 2,15 (6H,-(CH2)3~), 2,67 (3H,s, -CH3), 3,45 og 3,72 (2H,ABq,J=l8Hz,2-0¾), 4,19 og 4,50 (2H,ABq, J=13Hz,3-CH0), 4,72 (lH,t,J=7Hz,-CH-), 5,02 (lH,d, J=5Hz,6-H), 5,61 ά 1 0 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,87 (4H,s, ^ 8,74 (1H’d’ J=8Hz,-C0NH-).
tf 0
Eksempel 32.
Reaktionen i eksempel 31 gentages under anvendelse af 0,73 g 7β-[ΰ-5-(p-t-butylb enz amido)-5-carbo xy valeramido]-3-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, og man får 0,55 g 7β-[D-5-(p-t-butylb enzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 1780, 1728, 1644 cm"1.
MR (dg-dimetbylsulfoxid): δ 1,28 (9H,sf-C(0H3)3), 1,74 og 2,23 (6H, -(CH2)3-), 2,66 (3H,s,-CH3), 3,50 og 3,75 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4,20 og 4,50 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 4,39 (1H,-CH-), 5,05 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,65 (IH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,44 og 7,80* (4H,-<^^3+), 8,42 (lH,d, J=8Hz,-CH-M-), 8,80 (IH,d, J=8Hz,-C0EH-).
Eksempel 33.
I vand (5 ml) opløses 7β-(I)“mandelamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)-metbyl-3-cepbem-4-carboxylsyre (0,46 g) sammen med 5-mercapto-l-methyl-IH-tetrazol (0,12 g) og natriumhydrogenearbonat (0,25 g). Opløsningen omrøres ved 60°C i Ι-ir time. Efter afkøling i luften under-kastes reaktionsblandingen søjlekromatografi på "Amberlite XAD-2", idet der elueres med vand og derpå med en opløsningsmiddelblanding af vand og methanol. Fraktionerne, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes, koncentreres og lyofiliseres. Proceduren giver 7P-(D-mandel-amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre-natriumsalt (0,31 g).
IR (KBr): 1761, 1675, 1604 cm"1.
MR (D20): δ 3,25 og 3,68 (2H,ABq, J=l8Hz, 2-0¾), 3,95 (3H,s, >H-CH3), 4,02 og 4,29 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 4,97 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,18 (IH, s, -CH-), 5,51 (lH,d,J=5Hz,7-H), 7,37 (5H,s, <3>-)·
Eksempel 34.
I vand (5 ml) opløses 7p-(2-thienylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre .(0,50 g) sammen med natriumhydrogen-
24 DK 159154 B
carbonat (0,17 g), kalinmiodid (0,40 g) og pyridin (0,21 g). Opløsningen indstilles på pH 6,5 og omrøres så ved 60°C i 1-g· time. Efter afkøling i luften underkastes reaktionsblandingen søjlekromatografi på <R) "Amberlite XAD-2", idet der elueres med vand og derpå med en opløsningsmiddelblanding af vand og methanol. Eraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes, koncentreres og lyofiliseres. Proceduren giver 7β-(2-ΐΜenylacetamido) -3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre-betain (0,23 g).
IR (KBr): 1763, 1698, 1617 cm"1.
MR (DgO): δ 3,17 og 3,67 (2H,ABq, J=17Hz,2-CH2), 3,38 (2H,s,-CH2C0-), 5,19 (IH,d,J=5Hz,6-H), 5,41 og 5,67 (2H, ABq, J=14Hz, 3-0¾), 5,75 (IH, d,J=5Hz,7-H), 7,01 og 7,28 (3H, ΓΗ] ), 8,15 og 8,62 og 9,04 (5H, 0 h w Θ
Eksempel 35.
De følgende forbindelser fremstilles ved lignende procedurer som den, der er beskrevet i eksempel 31.
(1) 7β-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(2-hydroxyethyl-thio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl]-thi omethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm"1.
MR (d6-dimethylsulfoxid): δ 1,30-2,40 (m,6H), 3,20-3,80 (m,6H), 4,27 (AB-q,2H,J=12Hz), 4,65 (t,lH,J=9Hz), 4,96 (d,lH,J=5Hz), 5,55 (q,lH,J=5 og 8Hz), 7,87 (s,4H), 8,70 (d,lH,J=8Hz).
(2) 7P-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethyl-thio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm"1.
MR (dg-dimethylsulfoxid): δ 1,30-2,40 (m,6H), 3,57 (bred,2H), 4,40 (s,2H), 4,32 (AB-q,2H,J=12Hz), 4,70 (t,lH,J=8,0Hz), 5,0 (d,lH,J=5Hz), 5,55 (q,lH,J=5 og 8Hz), 7,20 (br.,lH), 7,60 (br.,lH), 7,86 (s,4H), 8,74 (d,lH,J=5Hz).
Eksempel 36.
7β-(2-Thienylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiornethyl-3-cephem-4-carboxylsyre fremstilles ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 31. Udbytte 0,37 g ud fra 0,50 g 7β-(2-thi enylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre.
IR (KBr): 1776, 1734, 1672 cm-1.
MR (dg-dimethylsulfoxid): δ 3,56 og 3,78 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2),
25 DK 159154 B
3,73 (2H,s,-CH2C0-), 3,92 (3H,s, >-CH3), 4,21 og 4,37 (2H,ABq,J=L3Hz, 3-CH2), 5,05 (IH,d,J=5Hz,6-H), 5,66 (lH,dd,J=5 og8Hz,7-H), 6,90 og 7,29 (3H, 9’10 (1H,cL,J=8Hz,-C0NH-).
Eksempel 37.
I.vand (12 ml) opløses 7P^IH5-(p-t-butyrbenzamido)-5-carboxyvaler-ami do ]-3-mand elyl o xymethyl-3-cephem-4-carboxyl syre (1,33 g) sammen med 5-mercapto-1-methyl-IH-tetrazol (0,25 g) og natriumhydro gene arbo -nat (0,51 g). Blandingen omrøres ved 60°C i 30 minutter, hvorefter den bringes ned på stuetemperatur. Efter tilsætning af 4$' s vandig phosphorsyreopløsning (30 ml) ekstraheres reaktionsblandingen med ethylacetat (60 ml). Ethylacetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (40 ml x 2), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås der et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres -under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7β-[Β-5-(p-t-butylb enz ami do)-5-c arbo xyvalerami do]-3-(1-methyl-ΙΗ-t etrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (1,14 g). Med hensyn til IR (KBr)- og MR (dg-dimethylsulfoxid)-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 17.
Eksempel 38.
I vand (12 ml) opløses 7β-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido) - 3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (1,27 g) sammen med 5-mer-capto-1-methyl-IH-tetrazol (0,25 g) og natriumhydrogenearbonat (0,51 g)· Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter. Efter at reaktionen er afsluttet, behandles reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 37. Proceduren giver 7β-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaler-amido) -3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (1,12 g). Med hensyn til IR (KBr)- og MR (dg-dimethylsulfoxid)-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 1 (2) .
Eksempel 39· I vand (5 ml) opløses 7P-(D-mandelamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (0,50 g) sammen med 5-mercapto-l-methyl-IH-tetrazol (0,12 g) og natriumhydrogenearbonat (0,17 g). Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter. Efter afkøling i luften underkastes reaktionsblandingen søjlekromatografi på . "itøiberlite®XM>2", idet der elueres med vand og en opløsningsmiddelblanding af vand og methanol. Eraktionerne,
26 DK 159154 B
der indeholder det ønskede produkt, forenes, koncentreres og lyofili-seres. Proceduren giver 7P-(D-mandelamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt (0,34 g). Med hensyn til IR- og MR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 33.
Eksempel 40.
I vand (5 ml) opløses 7P-(2-thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxyl syre (488 mg) sammen med natriumhydro gene arb onat (84 mg), kaliumiodid (400 mg) og pyridin (212 mg). Opløsningen indstilles på pH 6,5 og omsættes ved 60°C i 45 minutter. Efter afkøling underkastes reaktionsblandingen sø ålekromatografi på "Amberlite XAD-2", idet der elueres med vand og derpå med en opløsningsmiddelblanding af vand og methanol. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes, koncentreres og lyofiliseres. Proceduren giver 7P-(2-thienyl-acetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-betain (250 mg). Med hensyn til IR- og MR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 34.
Eksempel 41.
I vand (4 ml) opløses 7P-(2-thienylacetamido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,49 g) sammen med 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol (0,12 g) og natriumhydrogencarbonat (0,17 g). Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter. Efter at reaktionen er afsluttet, behandles reaktionsblandingen ved en lignende procedure som den, der er beskrevet i eksempel 37. Proceduren giver 7p-(2-thienylacetamido)- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,40 g). Med hensyn til IR- og MR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 36.
Eksempel 42.,
De følgende forbindelser fremstilles ved lignende procedurer som dem, der er beskrevet i eksempel 37 og 38.
(1) 7β -[ D -5 - (p-t-Butylb enz ami do)-5-carb o xyvalerami do]-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Udbytte 84$. Med hensyn til IR- og MR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 32.
(2) 7p-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-methyl-1,3,4-thia-diazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Udbytte 86$. Med hensyn til IR- og MR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 31.
27 DK 159154 B
(3) 7β- (D-5 -Ehthalimi do -5-carboxyval eramido)-3-[ 2- (2-hydroxy ethyl - thi o) -1,3,4-thiadiazol-5-yl] -thiomethyl-3-c ephem-4-cafboxylsyre. Udbytte 8l$. Med hensyn til IR- og HMR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 35 (l).
(4) 7β-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethyl-thio-l,3,4-thiadiazol-5~yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Udbytte 88$. Med hensyn til IR- og NMR-spektre er denne forbindelse i god overensstemmelse med produktet i eksempel 35 (2).
Eksempel 43.
I vand (30 ml) opløses 7p-amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-
4-carboxylsyre (3,14 g), natriumhydrogencarbonat (1,84 g) og 5-mer-capto-1-methyl-IH-tetrazol (1,4 g), og opløsningen indstilles på pH
5,5, hvorpå der omrøres og opvarmes ved 60°G i 1 time. Efter afkøling vaskes reaktionsopløsningen med dichlormethan (20 ml), og det vandige lag indstilles på pH 3,3, hvorefter der omrøres i 1 time under iskøling. Det resulterende bundfald filtreres fra, vaskes med vand, methanol og acetone i denne rækkefølge og tørres, hvorved man får 7β-3ΐηΐηο- 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre (2,7 g).
IR (KBr): 1795 cm"1.
mm (δ i D20+NaHC03): 3,61 og 3,98 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4,21 (s, -J5TCH3), 5,21 (d, J=4,5Hz, 6-H), 5,60 (d,J=4,5Hz,7-H).
Eksempel 44.
I vand (30 ml) opløses 7β“amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem- 4- carboxylsyre (3,14 g), natriumhydrogencarbonat (0,84 g) og 5-mer-capto-l-[2-(Η,Η-dimethylamino)-ethyl]-IH-tetrazol (2,60 g), og den resulterende opløsning omrøres i 60 minutter ved 55°C. Efter afkøling sættes acetone (15 ml) til reaktionsopløsningen, og blandingen ledes gennem en søjle af aktivt aluminiumoxid (10 g). Søjlen vaskes med vandacetone (1:1) (30ml), og vaskevæsken forenes med eluatet, hvorpå man afdestillerer acetonet under reduceret tryk. Til den resterende opløsning sættes "hniberlite®IR-120" (syreform) (6,0 ml), og blandingen omrøres i 30 minutter under iskøling. Det uopløselige filtreres fra, og filtratet koncentreres. Koncentratet sættes dråbevis til ethanol i en mængde på ca. 30 gange rumfanget af koncentratet, og det udfældede faste stof filtreres fra, vaskes med ethanol og tørres, hvorved man får 7β—amino-3-ίΐ—[ 2-(U,F-dime thyl amino)-ethyl] -lH-tetrazol-5-yl /-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (3,28 g).
28 DK 159154 B
IR (KBr): 3450, 1780, 1620, 1540 cm”1.
MR (δ i D20): 3,07 (6H,s), 3,70 (2H,åBq,J=17Hz), 3,85 (2H, t, J=6Hz), 4,25 (2H,ABq,J=12Hz), 4,8-5,2 (4H,m).
Eksempel 45 I vand (30 ml) opløses 7p-amino-3-(3-oxobutyryloxy)-metHyl-3-cepHem- 4-carboxylsyre (3,14 g) sammen med natriumhydrogencarbonat (1,84 g) og 2-mercapto-5-metHyl-l, 3,4-thiadiazol (1,6 g), og den resulterende opløsning indstilles på pH 6,4, Hvorpå der omrøres i 1 time ved 60°C. Efter afkøling vaskes reaktionsopløsningen med dichlormethan, og pH-værdien af det vandige lag indstilles på 3,5 under iskøling, Hvorpå der omrøres i 1 time. Det udfældede materiale filtreres fra, vaskes med vand, metHanol og acetone i denne rækkefølge og tørres, Hvorved man får 7p-amino-3-(2-metHyl-l,3,4-tHiadiazol-5-yl)-tHiomethyl-3-cepHem-4-carboxylsyre (2,9 g).
IR (KBr): 1795 cm-1.
ΜΕ (δ i D20+HaHC03): 2,87 (3H,s,thiadiazol-CH3), 3,53 og 3,95 (2H, iffiq,J=l8Hz,2-0H2), 4,10 og 4,46 (2H,KBq, J=13Hz, 3-CH2), 5,17 (lH,d, J=4,5Hz,6-H), 5,58 (lH,d, J=4,5Hz,7-H).
Eksempel 46.
I vand (l ml), der indeholder natriumsaltet af 5-mercapto-lH-l, 2,3-triazol (120 mg) og natriumhydroxid (40 mg), opløses under iskøling 7β-amino-3-(3“Oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (282 mg), og til den resulterende opløsning sættes 1 H saltsyre for at indstille dens pH-værdi på 5,5 under omrøring, Hvorpå der omrøres yderligere i 1 time ved 55°C. Til reaktionsopløsningen sættes metHanol (5 ml), og blandingen får lov at køle af til stuetemperatur. Den afkølede blanding indstilles på pH 3,9 ved tilsætning af 1 I saltsyre under omrøring, og den resulterende blanding omrøres yderligere i 1 time under iskøling. Det udfældede uopløselige stof filtreres fra og vaskes med vand og metHanol i denne rækkefølge. Det uopløselige stof tørres naturligt og derpå over phorphorpentoxid, og man får 7P-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-tHiometHyl-3-cephem-4-carboxylsyre (190 mg).
IR (KBr): 1800, 1525 cm”1.
Eksempel 47.
I vand (l ml), der indeholder natriumhydrogencarbonat (84 mg), opløses 7^-amino-3~( 3-oxobutyryloxy) -metHyl-3-cephem-4-carboxylsyre (314 mg), og til den resulterende opløsning sættes i sonic o tinamid
29 DK 159154 B
(185 mg) og kaliumiodid (1,0 g), hvorpå der omrøres i 1 time ved 55°C. Til reaktionsblandingen sættes ethanol (20 ml) under omrøring, og det resulterende bundfald filtreres fra og vaskes med ethanol. Efter naturlig tørring opløses det brune pulver i vand (3 ml), og opløsningen kromatograferes på en søjle pakket med "Miberlite®XAD-2M.. Eluatet frysetørres, og man får 7p-amino-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-4-carb-oxylat (150 mg).
IR (KBr): 3500, 1760, 1600 cm”1.
Eksempel 48.
I en blanding af tetrahydrofuran (5 ml) og vand (10 ml) opløses 7β-(2-thienylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre (876 mg) og natriumsulfit (504 mg), og den resulterende opløsning omrøres i 120 minutter ved 60°C. Til reaktionsblandingen sættes vand (10 ml), og blandingen indstilles på en pH-værdi på 7,2 med 2 N HC1, hvorpå der koncentreres under reduceret tryk. Remanensen underkastes søjlekromatografi på silicagel og elueres med acetonitril-vand (7:1-5:1). Fraktionerne, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes, og acetonitrilet afdestilleres. Remanensen kromatograferes på en søjle pakket med "Amberlite XAD-2", og der elueres med vand og derpå vand-methanol. Fraktionerne, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes, og blandingen koncentreres under reduceret tryk, hvorefter der frysetørres, og man får dinatriumsaltet af Τβ—(2— thienylacetamido)-3-sulfomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (310 mg).
IR (KBr): 3450, 1760, 1665, 1605, 1190, 1055 cm"1.
MR (δ i D20): 3,67 (2H,ABq,J=17Hz), 3,92 (2H,s), 4,16 (2H, ABq, J=16Hz), 5,20 (lH,d,J=5Hz), 5,64 (IH,d,J=5Hz), 7,05 og 7,40 (3H,m).
Eksempel 49.
I 50 ml dichlormethan opløses 7,05 g 7-[B-phthalimido-5-carboxyvaler-ami do]-3-hydro xymethyl-3-c ephem-4-c arbo xylsyre-ditriethylamins alt, og ved 0°C sættes triethylamin (1,5 ml) til opløsningen, hvorpå der tildryppes diketen (2,0 ml) i løbet af 10 minutter ved -5 til 0°C. Blandingen omrøres yderligere i 50 minutter ved -5 til 0°C, og der tilsættes 40 ml vand, hvorpå dens pH-værdi indstilles på 6,0 med 2 N HC1. Det vandige lag vaskes med dichlormethan (10 ml), og der tilsættes 2,25 g 5-mercapto-l-[ 2-(H,H-dimethylamino)-ethyl]-IH-te'trazol, hvorpå pH-værdien indstilles på 5,5. Opløsningen omrøres ved 60°C i 40 minutter, og derpå filtreres det uopløselige fra. Til filtratet sættes natriumchlorid (15,0 g) og en mættet vandig opløsning af na-
30 DK 159154 B
triumchlorid (50 ml), og blandingen indstilles på pH 2,0 med 4 N HC1.
Det udfældede faste materiale filtreres fra, vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og vand i denne rækkefølge og tørres, hvorved man får 6,75 g 7p-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)- 3-|l-[2-(Η,ΪΓ-dim ethylamino)-ethyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-c ephem-4-c arbo xylsyre-hydro chlorid.
IR (KBr): 3370, 1775, 1715, 1640 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,30-2,40 (6H,m), 3,5-4,8 (9H,m), 5,04 (lH,d,J=5Hz), 5,60 (lH,q,J=5,8Hz), 7,90 (4H,s), 8,86 (lH,d, J=8Hz).
Eksempel 50.
I en phosphatpufferopiøsning på pH 6,4 (3 ml) opløses 5-mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol (79 mg), natriumhydrogenearbonat (50 mg) og 7β-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (243 mg), og den resulterende opløsning opvarmes i 1 time ved 60°C. Efter afkøling koncentreres reaktionsopløsningen under reduceret tryk, og remanensen underkastes søjlekromatografi på "Sephadex®LH-20" (250 ml), idet der elueres med vand. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes og lyofiliseres. Proceduren giver natrium-7p-[2-(lH-tetrazol-1-yl)-acetami do ] -3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5 -yl) -thiomethyl-3-c ephem-4-carb- 0 xyl at. j MR (δ i D20): 2,78 (3H,s,-CH3), 3,60 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4,25 (2H,ABq,J=13Hz,3-0H2), 5,12 (IH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,58 (2H,s,-CH2C0-), 5,70 (lH,d,J=4,5Hz,7-H), 9,15 (lH,s,tetrazol-H).
Eksempel 51.
1 en phosphatpuff er på pH 6,4 (3 ml) opløses natrium-7P -[ D-a-t-but-oxycarbonylamino-a-(p-hydroxylphenyl)-acetamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylat (280 mg) og natriumsaltet af 5-mercapto-1H-1,2,3-triazol (120 mg), og den resulterende opløsning opvarmes ved 60°C i 60 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur kromatograferes reaktionsopløsningen på en søjle pakket med ''Amberlite®XAD-2", og de forenede eluater, der indeholder det ønskede produkt, frysetørres, og man får natrium-7P-[D-a-t-butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
IR (KBr): 3400, 1762, 1678 cm"1.
MR (D20): δ 1,46 (9H,s,-C(CH3)3), 3,00-4,12 (4H,m,2-CH2, 3-0¾),
31 DK 159 i 54 B
5,00 (lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,60 (lH,d,J=4,5Hz,7-H), 6,78-7,42 (4H,m, , 7,71 (IH,s,triazol-4-H).
Det således opnåede natrium-7P-[D-a-t-butoxycarbonylamino-a;-(p-hydr-oxyphenyl)-acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (175 Hig) opløses i myresyre (4 ml), og den resulterende opløsning omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen underkastes destillation under reduceret tryk og derpå azeotrop destillation (3 gange) med toluen for at fjerne myresyre, Hvorpå der tørres over phosphorpentoxid i ca. 16 timer. Det således opnåede skumagtige materiale omrøres med vand-methanol (8:2) (15 ml), og blandingen underkastes filtrering, behandling med aktiveret kul og derpå filtrering under anvendelse af "Celite" Filtratet frysetørres, og man får 7-[D-a-amino-a~(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)“thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Dette produkt er i god overensstemmelse med standarden med hensyn til tyndtlagskromato-grafi og væskekromatografi.
Eksempel 52.
I vand (10 ml) opløses 7β-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]- 3-(3~oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (908 mg), 5-mer-capto-l-[2-(N,F-dimethylamino)-ethyl]-lH-tetrazol (450 mg) og natrium-hydrogencarbonat (168 mg), og den resulterende opløsning opvarmes ved 55°C i 60 minutter. Reaktionsopløsningen viser sig at indeholde 7β-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl] -lH-tetrazol-5-ylI -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 8lfo' s udbytte i forhold til udgangscephalosporinen ved væskekromatografi. Reaktionsopløsningen indstilles på pH 5,8 og renses ved søjlekroma-tografi under anvendelse af "Amberlite XAD-2".
IR (KBr): 1765 cm""1.
HMR (D20): δ 3,06 (6H,s,-N(CH3)2), 3,5-4,8 (l0H,m), 5,12 (lH,d,J=5Hz, 6-H), 5,65 (lH,d,J=5Hz,7-H), 6,62 (IH,s,thiazolin-H).
Eksempel 53.
I dimethylformamid (16,0 ml) suspenderes mononatriumsalt-monohydratet af deacetylcephalosporin C (4,13 g), og den resulterende suspension opløses ved tilsætning af koncentreret saltsyre (1,66 ml) ved en temperatur under 0°C, hvorpå der tilsættes dimethylformamid (16,0 ml), triethylamin (4,90 ml) og phthalsyreanhydrid (2,96 g) i denne rækkefølge. Den resulterende blanding omrøres i li time ved 20°C, og reak-
32 DK 159154 B
tionsopløsningen liældes på en blanding af en vandig opløsning af na-triumchlorid (200 ml) og dichlormethan (40 ml). Blandingen indstilles på pH 6,5, og det vandige lag skilles fra. Laget vaskes med dichlor-methan og ekstraheres med en blandet opløsning af ethylacetat-tetra-hydrofaran (3:1) (50 ml x 3), og de forenede ekstrakter vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Den tørrede ekstrakt koncentreres -under reduceret tryk, og der sættes ether til koncentratet. Proceduren giver 7β-[D-5-(2-carbo xyb enz ami do)-5-c arb o xyvalerami do]-3-(2-carbo xyb enzoyl -oxy.)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6,22 g).
IR (KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640 cm"1.
H1R (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,40-2,40 (6H,m), 2,62 (2H,ABq,J=l8Hz), 4,35 (lH,m), 5,09 (2H,åBq,J=13Hz), 5,10 (IH,d, J=5Hz), 5,72 (lH,dd, J=5 og 8Hz), 7,30-7,9 (8H,m), 8,53 (IH,d,J=8Hz), 8,82 (lH,d,J=8Hz).
Referenceeksempel 1.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7p-[D-5-phthalimido-5-carboxy-valeramido]-3-hydroxymethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre-ditri ethylamin-salt (7,05 g), hvorpå der tilsættes diketen (0,92 g). Reaktionen udføres ved stuetemperatur i 3 timer. Efter at reaktionen er afsluttet, afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen fortyndes med vand og indstilles på pH 6,0 med natriumhydrogencarbo-nat. Den vandige opløsning vaskes to gaiige med ethylacetat, bringes ned på pH 2,0 med 4 N saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, behandles med magnesiumsulfat og filtreres. Opløsningsmidlet afdestilleres så under reduceret tryk. Til remanensen sættes ether, og det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Den ovennævnte procedure giver 7β-[D-5-phthalimido-5-carboxy-vaieramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-eephem~4-carboxylsyre (5,48 g) (udbytte 93,2$).
IR(KBr): 3350, 1775, 1740, 1715, 1640, 1530 cm"1.
ΙΜ(δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,30-2,40(6H,m), 2,17(3H,s), 3,46(2H, ABq, J = 18Hz), 3,60(2H,s), 4,72(lH,t), 4,90(2H,ABq, J =12Hz), 5,01 (lH,d, J = 5Hz), 5,62(lH,dd, J = 5 og 8Hz), 7,88(4H,s), 8,8o(lH,d, J = 8Hz).
ψ 33
DK 159154 B
Referenceeksempel 2, I dichlormethan (50 ml) opløses 73-[D-5-benzamido-5-carboxyvaler-ami do ] - 3-hy dro xyme thyl -3-0 ephem-4 -c arbo xyl syr e-di t r i e thyl amins alt (6,69 g)· Ved stuetemperatur tilsættes triethylamin (1,01 g) og di-keten (1,68 g), og reaktionen udføres i 3,0 timer. Efter at reaktionen er afsluttet, behandles reaktionsblandingen på samme måde som i referenceeksempel 1. Proceduren giver 73-[D-5-benzamido-5-carboxyvaleramido]- 3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,12 g) (udbytte 91,3«.
IH (KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm f MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,45-2,40 (6H,m), 2,18 (3H,s), 3,50 (2H,ABq,J=19Hz), 4,34 (lH,m), 4,88 (2H, ABq, J=13Hz), 5,05 (lH,d,J=5Hz), 5,65 (lH,dd,J=5 og 9Hz), 7,27-8,0 (5H,m), 8,46 (IH,d,J=8Hz), 8,75 (lH,d,J=9Hz).
Referenceeksempel 3.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7-[D-5-(p-'toluensulfonamido)-5-carb-oxyval er amido ]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyr e-ditri ethyl-aminsalt (7,29 g), og ved stuetemperatur tilsættes triethylamin (0,51 g) og diketen (1,26 g). Reaktionen udføres i 4,0 timer, hvorefter reaktionsblandingen behandles som i referenceeksempel 1. Proceduren giver 7 -L D“5 - (p-t oluensul f onami do) -5 -carbo xy val eramido ] -3- (3-oxobutyryl -oxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,64 g) (udbytte 92,3%).
IR (KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,30-1,80 (4H,m), 2,0-2,4 (2H,m), 2,16 (3H,s), 2,33 (3H,s), 3,45 (2H,ABq,J=19Hz), 4,91 (2H,ABq,J=12Hz), 5,0 (lH,d,j=5Hz), 5,57 (lH,dd,J=5 og 8Hz), 7,40 (4H,m), 7,81 (lH,d, J=9Hz), 8,64 (lH,d,J=8Hz).
Referenceeksempel 4.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7-[D-5-(p-tert.butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-kydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditri-ethylaminsalt (7,35 g), og ved stuetemperatur tilsættes triethylamin (1,01 g) og diketen (1,68 g). Reaktionen udføres i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen behandles som i referenceeksempel 1. Proceduren giver
34 DK 159154 B
7 -[ D -5 - (p -t er t.but ylb enzamido)-5-carbo xyvalerami do]-3-(3-oxobutyryl -oxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,78 g) (udbytte 93,8$).
IR (KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,32 (9H,s), 1,50-2,40 (6H,m), 2,l8 (3H,s), 3,48 (2H,br), 3,57 (2H,s), 4,35 (lH,m), 4,94 (2H,ABq,J=13Hz), 5,06 (lH,d,J=5Hz), 5,62 (lH,dd,J= 5 og8Hz), 7,46 (2H,d,J=8Hz), 7,85 (2H,d,J=8Hz), 8,35 (IH,d,J=8Hz), 8,78 (IH,d,J=8Hz).
Referenceeksempel 5.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7-[D-5-caprylamido-5-carboxyvaler-amido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (6,01 g), hvorpå der tilsættes triethylamin (1,01 g) og diketen (1,68 g). Reaktionen udføres ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter reaktionsblandingen behandles som i referenceeksempel 1. Proceduren giver 7-[D-5-caprylamido-5-carboxyvaler amido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre (4,36 g) (udbytte 90,3$)· IR (KBr): 3320, 1780, 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 0,70-2,40 (2 lH,m), 2,22 (3H,s), 3,53 (2H,bred), 3,60 (2H,s), 4,18 (lH,m), 4,91 (2H,ABq,J=12Hz), 5,04 (lH,d,J=5Hz), 5,65 (lH,dd,J=5 og8Hz), 7,87 (lH,d,J=8Hz), 8,70 (lH,d,J=8Hz).
Referenceeksempel 6.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (4,49 g), og ved stuetemperatur tilsættes triethylamin (0,51 g) og diketen (1,26 g). Reaktionen udføres i 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen fortyndes med vand og indstilles på pH 6,0. Denne vandige opløsning ekstraheres to gange med ethylacetat, bringes ned på pH 2,0 med 4 N saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ethyl ae et at opløsning en vaskes med en mættet vandig opløsning af na-triumchlorid, behandles med magnesiumsulfat og filtreres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres af ethylacetat-ether. Proceduren giver 7-phenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (4,16 g) (udbytte 96,3$). IR (KBr): 3270, 1785, 1745, 1715, 1655, 1540 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,14 (3H,s), 3,52 (6H,bred), 4,86 (2H,ABq,J=13Hz), 5,00 (lH, d, J=5Hz), 5,63 (lH,dd,J*=5 og 9Hz), 7,22 (5H,s), 8,93 (lH,d,J=9Hz).
35 DK 159154 B
Referenceeksempel 7.
En blanding af dichlormethan (300 ml), triethylamin (27 ml) og di-methylanilin (100 ml) forkøles til 10°C, og 7H[D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5--yl) -thiomethyl-3-c ephem- 4-carboxylsyre (50 g) opløses deri. Til denne opløsning sættes di-chlordimethylsilan (36 ml), hvorpå den indre temperatur forøges til 27°C. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 30 minutter, hvorefter den indre temperatur bringes ned til -35°C. Derpå tilsættes phos-phorpentachlorid (32,4 g). Blandingen omrøres ved -25°C i 40 minutter, og efter køling til -35°C tilsættes thioacetamid (20 g). Blandingen omrøres yderligere ved -20 til -25°C i 40 minutter, og efter køling til -30°C tilsættes forsigtigt methanol (200 ml) i små dråber. Derpå tilsættes forsigtigt dråbevis ved den samme temperatur svovl-monochlorid (17 ml). Blandingen omrøres i 20 minutter, hvorefter den fortyndes med vand (200 ml) og bringes på pH 3,2 med 40$'s vandig kaliumcarbonatopløsning. Efter omrøring i 60 minutter filtreres de resulterende krystaller fra og vaskes med vand og acetone. De således opnåede rå krystaller suspenderes i 10$'s saltsyre (230 ml), og der omrøres ved 30°C i 1 time. Det uopløselige filtreres fra, og filtratet afkøles til 5-10°0 og bringes på pH 3,3 med kaliumcarbonat. Filtratet omrøres i 1 time, derpå filtreres de udfældede krystaller fra, vaskes med vand og acetone og tørres over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7-amino~3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre (17,0 g).
IR (KBr): 1795 cm-1.
MR (δ i D20-NaHC03): 3,61 og 3,98 (ABq, J=l8Hz,2-CHg), 4,21 (s, tetrazol-CH^), 5,21 (d,J=4,5Hz,6-H), 5,60 (d,J=4,5Hz,7-H).
Chlorgas (2,8 g) bobles gennem en opløsning af diketen (3,3 g) i methylenchlorid (160 ml) under omrøring og køling for at holde den indre temperatur på -25 til -35°C i et tidsrum på 100 minutter. Derpå omrøres blandingen yderligere ved den samme temperatur i 30 minut ter. Separat opløses 7-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (10,0 g) og dibutylamin (7,9 g) i methylenchlorid (60 ml), og opløsningen afkøles til -10°C. Til denne opløsning sættes ovennævnte reaktionsblanding dråbevis under omrøring og køling for at holde en indre temperatur på -10 til -20°C i 30 minut ter. Blandingen omrøres yderligere ved denne temperatur i 40 minut ter. Tyndtlagskromatografi af denne reaktionsblanding viser tilstedeværelsen af 7-(4.-chlor-3-oxobutylamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-
36 DK 159154 B
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Thiourinstof (4,64 g) opløses i denne reaktionsblanding, og den indre temperatur forøges til 17-19°C. Blandingen omrøres ved denne temperatur, hvorved der udfældes krystal ler. Krystalleme isoleres ved sugefiltrering, vaskes med methyl en-chlorid (30 ml) og tørres. Proceduren giver [ 2-(2-imino-4-thiazolin- 4-yl) -acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-c ephem-4-carboxylsyre (12,8 g), smp. 176-l8o°C (dekomp.).
IR (KBr): 1762, 1662 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 3,39 (s,CH2C0), 3,55 og 3,77 (ABq, J=18Hz,2-CH2), 3,90 (s,tetrazol 1-CH3), 4,21 og 4,36 (ABq,J=14Hz, 3-CH2), 5,03 (d,J=5Hz,6-H), 5,66 (dd,J=9 og 5Hz,7-H), 6,23 (s,thia-zolin 5-H), 6,2-7,1 (m,®^8^), 8,85 (d, J=9Hz,-C0EH-).
m_9
Referenceeksempel 8.
I diehlormethan (30 ml) opløses 7β-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (4,55 g), hvorpå der tilsættes ravsyreanhydrid (1,50 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Dichlormethanet afdestilleres, og efter tilsætning af 3$'s vandig phosphorsyreopløsning (100 ml) ekstraheres remanensen med ethylacetat (150 ml). Ethylacetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (100 ml x 2), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen behandles med ether, og det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7β-(2-thienylac etamido)-3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (4,00 g).
IR (KBr): 1782 (β-laetam), 1733 (-C02H) cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,50 (4H,-C0(CH2)2~), 3,40 og 3,63 (2H,ABq,tT=l8Hz,2-CH2), 3,75 (2H,s,-CH2C0EH-), 4,71 og 5,07 (2H,ABq, J=13Hz,3-CH2), 5,07 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,68 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 6,90 og 7,30 (3H, ), 9,10 (lH,d,J=8Hz,~C0HH-).
Referenceeksempel 9.
I diehlormethan (25 ml) opløses 7β-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (3,60 g), hvorpå der tilsættes phthalsyreanhydrid (1,80 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter den behandles på lignende måde som beskrevet i referenceeksempel 8. proceduren giver 7β- (2-tMenylacetarnido) -3- 37 DK 159154 B .
(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (3,44 g).
IR (KBr): 1777, 1724, 1650 (skulder) cm-1.
MR (§ i dg-d.imeth.ylsulfoxid): 3,50 og 3,70 (2H,ABq, J==l8Hz,2-CH2), 3,77 (2H,s,-CH2C0-), 4,91 og 5,29 (2H,ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,10 (lH,d, J=5Hz,6-H), 5,70 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 6,92 og 7,32 (3H, ),
7,64 (4H, 9’12 (lH,d,J=8Hz,-C0HH-). S
Referenceeksempel 10.
I dichlormethan (40 ml) opløses 7P-mandelamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (4,65 g), hvorpå der tilsættes ravsyreanhydrid (1,50 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1·§· time. Efter at reaktionen er afsluttet, behandles blandingen som i referenceeksempel 8, hvorved der fås 73-mandelamido-3-(3-carboxy-propionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (4,45 <?) · IR (KBr): 1776, 1737, 1684 (skulder) cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,48 (4H, -00(0Η2)2“), 3,3-3,7 (2H, 2- CH2), 4,69 og 5,03 (2H, ABq, J=13Hz, 3-0¾), 4,99 (IH, <^>-CH-), 5,06 (IH, d, J=5Hz, 6-H), 5,68 (lH,dd,j=5 og8Hz,7-H), 7,35 (5H, 9,31 (lH,d,J=8Hz,-C0NH-).
Referenceeksempel 11.
I dichlormethan (7 ml) Opløses 7P-(2-thienylacetamido)-3-hydroxyme-thyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (0,68 g), hvorpå der tilsættes glutarsyreanhydrid (0,34 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2|- time. Di chlo methane t af des till er es, og efter tilsætning af 2ffo' s vandig phosphorsyre (15 ml) ekstraheres remanensen med ethylacetat (25 ml). Ethylacetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (15 ml x 2) og tørres over magnesiumsulfat.
Efter dråbevis tilsætning af en 2Kopløsning af natrium-2-ethyl- hexanoat i isopropylalkohol (1,50 ml) fås et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ethylacetat-ether og tørres over phosphor-pentoxid. Proceduren giver 7p-(2-thienylacetamido)-3-(4-carboxy-butyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (0,42 g).
IR (KBr): 1760, 1736 (skulder), 1661, 1609 cm"1.
MR (δ i D20): 1,90 (2H,-CH2CH2CH2-), 2,28 (4H,-CH2CH2CH2-), 3,21 og 3,61 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CHj, 3,78 (2H,s, !j i] ), 4,4-4,9 (2H, ^ ^s>^ch2- 3- 0¾), 4,98 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,60 (lH,d,J=5Hz,7-H), 6,95 og 7,28 (3H, ^ )·
38 DK 159154 B
Referenceeksempel 12.
I dimethylformamid (50 ml) opløses 7β -[ D -5 - (p -t-but ylbenzamido) -5 -carboxyval eramido ] - 3-hy dro xyme thyl - 3-c ephem-4-carboxylsyre-di tri ethyl-aminsalt (7,35 g), hvorpå der tilsættes ravsyreanhydrid (1,50 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter at reaktionen er afsluttet, tilsættes 3$'s vandig phosphorsyre (250 ml), hvorpå der ekstraheres med ethylacetat (500 ml). Ethylacetatlaget vaskes med vand (250 ml x 2), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås et pulver. Pulveret filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7β -[ D-5 - (p-t-butylb enz ami do)-c arb-oxyval eramido ] -3-( 3-c arbo xypropionyloxy) -methyl-3-c ephem-4-carboxyl-syre (6,20 g).
IR (KBr): 1779, 1732, 1640 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,28 (9H,s, -f~) > 1>73 °S 2,24 (6H,-(CH2)3-), 2,50 (4H,-C0CH2CH2C0-), 3,38 og 3,63 (2H,ÆBq,J=l8Hz, 2- CH2), 4,37’ (ΙΗ,-CH-RH-), 4,71 og 5,06 (2H,ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,04 (IH,d,J=5Hz,6—H), 5,66 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,44 og 7,81 (4H, -), 8,43 (lH,d, J=8Hz, -C0HH-), 8,80 (lH,d, J=8Hz,-C0NH-) .
Referenceeksempel 13.
I dimethylformamid (50 ml) opløses 7p-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditri-ethylaminsalt (7,35 g), hvorpå der tilsættes phthalsyreanhydrid (1,63 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den behandles.som i referenceeksempel 12. Proceduren giver 7β-[D-5-(p-t-butylb enzamido) -5 -carbo xyval eramido ] -3- (2-c arboxyb enzoylo xy) -methyl- 3- cephem-4-carboxylsyre (6,70 g).
IR (KBr): 1784, 1726, 1642 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,27 (9H,s, <fT3· Ό > 1»72 og 2,22 (6H,-(CH2)3-), 3,46 og 3,71 (2H,imq,I=l8Hz,2-CH2), 4,37 (1H,-CH-),
. 4,89 og 5,27 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,08 (lH,d,J=5Hz,6-H), HH
5,67 (IH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,43 og 7,81 (4H, 7,62 (4H, <f35~), 8,42 (IH,d, J=8Hz,-CHKHC0-), 8,80 (lH,d, J=8Hz,-00HH-).
Referenceeksempel 14.
I dimethylformamid (50 ml) opløses 7p-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethyl-aminsalt (7,35 g), hvorpå der tilsættes maleinsyreanhydrid (1,49 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den
39 DK 159154 B
behandles som i referenceeksernpel 12. Proceduren giver 73-[D-5-(p-t-butyl- benzamido) -5 -carboxyvaleramido]-3-(3-carboxyacryloyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6,05 g).
IR (KBr): 1780, 1727, 1640 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,32 (9H,s, +<f33> -), 1,77 og 2,26
(6H,-(CHp) -*-), 3,41 og 3,65 (2H,iU3q,J=l8Hz,2-CEL), 4,37 (1H,“?S“ )f -3 - NH
4,80 og 5,16 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,02 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,66 (IH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), .6,34 (2H,-CH=CH-), 7,44 og 7,82 (4H, 8.40 (IH,d, J=8Hz,-CHHHC0-), 8,80 (IH,d,J=8Hz,-C0NH-).
Referenceeksernpel 15.
I dichlormethan (20 ml) opløses 73-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carb-oxyval eramido ] -3-hydroxymethyl-3-e ephem-4-carboxylsyre-ditri ethyl-aminsalt (1,47 g), hvorpå der tilsættes p-chlorphenylthioravsyre-anhydrid (0,51 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter den behandles som i referenceeksernpel 8. proceduren giver 7β-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido] — 3—L 3-carboxy-3(eller 2)-(p-chlorphenylthio) -propionyloxy] -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (1,50 g).
IH (KBr): 1778, 1728, 1636 om-1.
MR (δ i dg-dimethyl sulf oxid): 1,28 (9H,s, 4<^ ^ -) , 1,74 og 2,24 (6H,-(CH2)3-), 2,73 (2H,-CH2CH-), 3,3-3,8 (2H,2-CH2), 4,03 (1H,-CH-S), S- 4.40 (IH,-CH-EH-), 4,73 og 5,07 (2H, ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,02 (lH,d, J=5Hz,6-H) , 5,68 (lH,dd, J=5 og8Hz,7-H), 7,42 (4H,Cl-<f73 -S-), 7,44 og 7,82 (4H, +^-73-), 8,44 (lH,d, J=8Hz,-CHMC0-), 8,82 (lH,d, J=8Hz, -C0HH-).
Referenceeksempel 16.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7β-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido )-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (7*05 g), hvorpå der tilsættes ravsyreanhydrid (1,50 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 1/2 time, hvorefter den behandes scan i referenceeksempel 8. Proceduren giver 7P~(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)- 3-(3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,43 g).
IR (KBr): 1777, 1710, 1644 cm-1.
MR (5 i dg-dimethylsulfoxid): 1,52 og 2,17 (6H,-(CH2)3-), 2,50 (4H,-(CH2)2-), 3,3-3,8 (2H,2-CH2), 4,70 og 5,03 (2H,ABq, J=13Hz, 3-0¾), 4,72 (lH,t,J=7Hz,-CH-), 5,01 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,62 (lH,dd,J=5 og 8Hz, 7-H), 7,86 (4H,s, O ), 8,78 (lH,d,J=8Hz,-C0M-).
40 DK 159154 B
Referenceeksempel 17.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7β-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaler-amido ) - 3 -hydro xym e thyl - 3- c ephem-4-carboxylsyre-ditri ethylaminsalt (7,05 g), hvorpå der tilsættes phthalsyreanhydrid (2,22 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1-g- time, hvorefter den behandles som i referenceeksenpel 8. Proceduren giver 7β- (D-5-phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6, 39 g). IR (KBr): 1772, 1714, 1643 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,52 og 2,18 (6H,-(CH2)^-), 3,42 og 3,69 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4,74 (IH,t,J=8Hz,-CH-), 4,89 og 5,28 (2H,ABq,13Hz,3-0Η9), 5,06 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,66 (lH,dd,J=5 og 8Hz, 7-H), 7,64 (4H, -<t> ), 7,86 (4H,s, (V^IT- )> 8>81 (lH,d,J=8Hz,
O
-COHH).
Referenceeksenpel 18.
7β-(2-thienylacetamido)-3-(3-carboxyacryloyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre syntetiseres som i referenceeksempel 8.
IR (KBr): 1780, 1725, 1638 cm"1.
MR (dg-dimethylsulfoxid): δ 3,43 og 3,76 (2H,ABq,J=l8Hz,2-0¾), 3,75 (2H,s,-CH2C0-), 4,79 og 5,14 (2H,ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,07 (lH,d, J=5Hz,6-H), 5,68 (lH,dd,J= 5 og 8Hz,7-H), 6,35 (2H,s,-CH=CH-), 6,90 og 7,29 (3H, [ΠΓχ)> 9»10 (lH,d,J=8Hz,-C0M-).
Referenceeksempel 19.
Til en blanding af 7β-[D-5-(p-t-butyΓbenzamido)-5-carboxyvaleramido]- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (2,20 g) og 3-nitrophthalsyreanhydrid (1,16 g) sættes dichlormethan (15 ml) sammen med triethylamin (0,42 ml). Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i !§ time. Efter at reaktionen er afsluttet, afdestilleres dichlormethanet under reduceret tryk, og 3fo's vandig phosphorsyre (120 ml) og ethylacetat (160 ml) sættes til remanensen. Ethyl acetatlaget vaskes med vand (80 ml x 2), tørres over magnesium-sulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås der et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7β-[D-5-(p-t-butyibenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (2,10 g).
IR (KBr): 1783, 1735, 1640 cm”1.
41 DK 159154 B
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,28 (9H,s,-C(CH^), 1,53 og 2,23 (6H,-(CH2)3-)f 3,43 og 3,70 (2H, ABq, J=l8Hz,2-CH2), 4,37 (1H,-CH-), 4,96 og 5,41 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,07 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,68 (IH, dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,42 og 7,δ0 (4H, -<ζΓ>+), 7,3-8,4 (3H, ), 8,44 (lH,d,J=8Hz,-CH-NH-), 8,84 (lH,d, J=8Hz,-COM-).
Referenceeksempel 20.
Til en blanding af 7P-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-hydr-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (2,12 g) og 3-nitrophthalsyreanhydrid (1,16 g) sættes dichlormethan (15 ml) sammen med triethylamin (0,42 ml). Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 1/2 time, hvorefter den behandles som i referenceeksempel 19. Proceduren giver 7P-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carboxy-6(eller 3) -nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (2,08 g).
IR (EBr): 1775 (skulder), 1718, 1642 cm”1.
MR (§ i dg-dimethylsulfoxid): 1,54 og 2,19 (6H,-(CH2)3~), 3,40 og 3,68 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4,73 (lH,t,J=7Hz,-CH-), 4,98 og 5,42 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH9), 5,06 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,66 (lH,dd,J=5 og 8Hz, ^ 0 i HO- . " 7-H), 7,7-8,4 (3H, ), 7,86 (4H,s, fTxN- ), 8,81 (lH,d, f! 0 J=8Hz, -C0M-).
Referenceeksempel 21.
Til 7β-[D-5-(p-t-butylb enzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (2,20 g) og trimellith-syreanhydrid (1,15 g) sættes dichlormethan (15 ml) og triethylamin (0,84 ml), og den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter at reaktionen er afsluttet, behandles blandingen på samme måde som i referenceéksempel 19. Proceduren giver 7β~[D-5-(p-t-butyl-b enz ami do) -5 -c arbo xy val erami do ] - 3- (2,4 (ell er 5) -di c arbo xyb enz oylo xy) -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (2,14 g).
IR (KBr): 1777, 1724, 1636 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,29 (9H,s,-C(CH3)^), 1,54 og 2,25 (6H,-(CH2)3-), 3,99 Og 3,72 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4,38 (1H,-CH-), 4,95 og 5,30 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,11 (IH,d,J=5Hz,6-H), 5,70 (IH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,43 og 7,82 (4H, > +), 7,7-8,3 (3H, . C00H , N- ), 8,43 (lH,d, J=8Hz,-CH-M~), 8,84 (lH,d, J=8Hz,-C0M-).
42 DK 159154 B
Referenceeksempel 22.
I dimethylformamid (10 ml) suspenderes desaeetyl-cephalosporin C (2,16 g), og under køling med is tilsættes koncentreret saltsyre (0,83 ml). Til den resulterende opløsning sættes dime thyl formamid (10 ml) sammen med triethylamin (4,20 ml) og 3-nitrophthalsyrean-hydrid (3,86 g), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter denne reaktion fortyndes blandingen med 3$'s vandig phosphor-syre (150 ml) og ekstraheres med ethylacetat (250 ml x 2). Ethylace-tatlaget vaskes med vand (200 ml) og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (200 ml), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås der et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7p-[D-5-(2-carboxy-6(eller 3)~nitrobenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (3,77 g).
IR (KBr): 1780 (skulder), 1729, 1638, 1534, 1348 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,67 og 2,23 (6H,-(CH2)y-), 3,60 (2H,2-CH2), 4,39 (IH,-CH-), 4,97 og 5,40 (2H,ÆBq, J=13Hz, 3-0¾), 5,08 (lH,d,j=5Hz,6~H),'5,68 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,5-8,5 (7H, NOp * 2 og -0H-BH-), 8,78 (IH,d,J=8Hz,-C0HH-).
Referenceeksempel 23.
I dichlormethan (30 ml) opløses 7p-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (4,55 g), hvorpå der tilsættes O-carboxymandelsyreanhydrid (2,38 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter dichlormethanet af des till er es. Til remanensen sættes 3$' s vandig phosphorsyre (100 ml), hvorpå der ekstraheres med ethylacetat (150 ml). Ethylacetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (100 ml x 2), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Yed tilsætning af ether fås et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres over phosphorpentoxid under reduceret tryk. Proceduren giver 7β - (2 -thi enyl ac etami do) - 3-mand elylo xyme thyl - 3-c ephem-4 -c arb o xyl -syre (4,00 g).
IR (KBr): 1778, 1742, 1666 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 3,24 og 3,45 (2H,ABq, J=l8Hz, 2-CH2), 3,74 (2H,8,-CH2C0HH-),_ 4,76 og 5,06 (2H, ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,03 (IH, d, J=5Hz, 6-H), 5,16 (IH, s, -CH-), 5,68 (lH,dd,J=5 og8Hz,7-H), 6,90 og 7,34 (8h, Jf—Π]_ og 9,09 (lH,d,J=8Hz,-C0HH-).
43 DK 159154 B
Referenceeksempel 24.
I dimethylformamid (40 ml) opløses natrium-7β-mandelamido-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat (3,86 g), hvorpå der tilsættes 0-carb-oxymandelsyreanhydrid (2,67 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 2<f0l s H^PO^ (150 ml). Blandingen ekstraheres med ethylacetat (250 ml), og ethylacetatlaget vaskes med vand (150 ml x 2), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7P-mandelamido-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (3,68 g).
IR (KBr): 1777, 1745, 1669 cm"1.
MR (δ i dg-dime thyl sul f oxid): 3,2-3,7 (2H,2-CH2), 4,7-5,2 (5H,3-CH2, 6-H og -CH-x2), 5,69 (1H,7-H), 7,2-7,6 (10H, <Z>- *2 ), 8,67 (1Η, -C0KH-).
Referenceeksempel 25.
I dimethylformamid (50 ml) opløses 7P-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditri-ethylaminsalt (7,35 g), hvorpå der tilsættes O-carboxymandelsyre-anhydrid (2,67 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 3$'s vandig phosphorsyre (250 ml) og ekstraheres med ethylacetat (500 ml). Ethylacetatlaget vaskes med vand (250 ml x 2), tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Efter tilsætning af ether fås et pulver. Dette pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7p-[D-5-(p-t-butylbenzamido)- 5-carboxyvaleramido]-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6,30 g).
IR (KBr): 1778, 1736, 1642 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,29 (9H,s,-0(CH3)3), 1,73 og 2,23 (6H,-(CH2)3-), 3,2-3,6 (2H,2-CH2), 4,38 (1Η,-CH-NH-), 4,75 og 5,04 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,02 (lH,d, J=5Hz, 6-H), 5,16 (IH,s, -CH-), 5,66 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,2-7,5 (5H, <3>~ ), 7,43 og 7,81 (4H, ), 8,43 (IH,d, J=8Hz,-CH-HH- ), 8,80 (IH,d, J=8Hz,-C0HH-) .
Referenceeksempel 26.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7p-(D-5-phthalimido-5-carboxyvaler-amido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (7,05 g), hvorpå der tilsættes O-carboxymandelsyreanhydrid (2,38 g).
DK 159154 B
44
Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter den behandles son i referenceeksempel 23. Proceduren giver 7β-(I>5-phthalimido-5-carb-oxyvaleramido)-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6, 25 g). IB (KBr): 1773, 1715, 1647 (skulder) cm-1.
MER (δ i dg-dimethylsulfoxid): 1,54 og 2,22 (6H, — (CH2)^—), 3,27 og 3,49 (2H,£Bq,J=l8Hz,2-CH2), 4,73 (lH,t,J=7Hz, -CH-H< ), 4,74 og 5,03 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 4,98 (lH,d, J=5Hz, 6-H), 5^16 (lH,s, ^3>-CH-), 5,61 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,2-7,5 (5H, 4-), 7,86 (4H,s, 0
II
), 8,77 (IH, d, 1=8Hz , -C0HH-).
II
o
Referenceeksempel 27.
I dichlormethan (75 ml) suspenderes 7β-[D-5-phthalimido-5-carboxy-valeramido]-3-(2-e arbo xyb enzoyloxy)-methyl-3-c ephem-4-carboxylsyre (6,51 g). Ved en temperatur, der ikke overstiger 10°C, tilsættes så triethylamin (4,20 ml). Til den således opnåede opløsning sættes Η,Ν-dimethyl anilin (10,0 ml) sammen med dimethyldiehlorsilan (4,40 ml). Blandingen omrøres ved 20-25°C i 30 minutter. Blandingen afkøles så til -30°C, hvorpå der tilsættes phosphorpentachlorid (4,20 g).
Den omsættes så ved -25 ± 2°C i 30 minutter, hvorefter der dråbevis tilsættes methanol (25 ml) ved en temperatur, der ikke overstiger -20°C. Blandingen omsættes ved -15 til -10°C i 20 minutter, og efter tilsætning af vand (50 ml) omrøres der kraftigt i 5 minutter. Reak-tionsblandingen adskilles, og man tager det vandige lag, vasker det med ethylacetat og indstiller på pH 3,2 med 40$' s vandig kaliumcarbo-natopløsning. De resulterende krystaller filtreres fra, vaskes med vand, 50$' s vandigt methanol og acetone i den nævnte rækkefølge og tørres. Proceduren giver 7P-amino-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (3,43 g).
IB (KBr): 3170, 1798, 1730, 1700, 1615 cm"1.
MR (δ i D20+HaOD): 3,55 (2H,ABq,J=l8Hz), 4,6-5,6 (4H,m), 7,30-7,90 (4H,m).
Referenceeksempel 28♦ I dichlormethan (70 ml) suspenderes 7β-[D-5-phthalimido-5-carboxy-valeramido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,88 g). Ved en temperatur, der ikke overstiger 10°C, tilsættes så triethylamin (2,80 ml), hvorpå der tilsættes H,H-dimethylanilin (10,0 ml) og dimethyldiehlorsilan (3,13 ml). Blandingen omrøres ved ψ
45 DK 159154 B
20-25°C i 30 minutter, hvorefter der tilsættes phosphorpentachlorid (4,20 g) ved -30°C. Blandingen omsættes ved -25 ± 2°C i 30 minutter, hvorefter der dråbevis tilsættes methanol (25 ml) ved en temperatur, der ikke overstiger -20°C. Reaktionen får lov at forløbe ved -15 til -10°C i 20 minutter, hvorpå der tilsættes vand (50 ml) ved -15 til -10°C og omrøres kraftigt i 5 minutter. Vandlaget tages, vaskes med dichlormethan og indstilles på pH 3,5 med en 40$'s vandig opløsning af kaliumcarbonat. De resulterende krystaller filtreres fra, vaskes med vand, 50$'s vandigt methanol og acetone og tørres til slut. Proceduren giver 7P~aJtiino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre (2,84 g).
IR (KBr): 3200, l800, 1745, 1720, 1622 cm-1.
MR (δ i DgO+NaOD): 2,27 (3H,s), 3,48 (2H,ABq, J=l8Hz), 4,6-5,6 (4H,m).
Referenceeksempel 29.
I dimethylformamid (70 ml) suspenderes desacetyl-cephalosporin C (13,7 g), hvorpå der tilsættes koncentreret svovlsyre (2,4 ml). Til den resulterende opløsning sættes triethylamin (29 ml) sammen med N-carboethoxyphthalimid (8,5 g). Blandingen omrøres ved 30°C i 50 minutter, hvorefter der tilsættes ravsyreanhydrid (3,0 g). Blandingen omrøres i 30 minutter, hvorefter der tilsættes en yderligere mængde (0,6 g) ravsyreanhydrid. Blandingen omrøres yderligere i 1 time og hældes derpå i en kold mættet vandig opløsning af natriumchlorid (200 ml). Opløsningen gøres sur med phosphorsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ekstrakten ekstraheres tilbage til en opløsning af natriumhydrogencarbonat (8 g) i vand (150 ml). Vandlaget indstilles på pH 1,7 med phosphorsyre og ekstraheres med en blanding af tetrahydrofuran og dichlormethan (1:4). Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og efter tilsætning af triethylamin (l8 ml) koncentreres den til tørhed. Til remanensen sættes*dichlormethan (200 ml) sammen med triethylamin (6 ml) og dimethylanilin (30 ml). Efter tilsætning af dimethyldichlorsilan (21 ml) omrøres blandingen i 30 minutter, hvorefter den afkøles til -30°C, og der tilsættes phosphorpentachlorid (20 g). Blandingen omrøres ved -30°C i 30 minutter, og efter tilsætning af methanol (63 ml) omrøres den yderligere i 30 minutter. Derpå fortyndes den med vand (120 ml), bringes på pH 3,0 og får lov at køle af. De resulterende krystaller filtreres fra. Den ovennævnte procedure giver 7-andno-3-(3-oarboxypropionyl-oxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (5,4 g).
IR (KBr): 1802, 1735, 1720 (skulder) cm""1.
46 DK 159154 B
Referenceeksempel 30.
Til 7p-[D-5-(p-t-butyrbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-mandelyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6,67 g) sættes dichlormethan (60 ml), og under køling med is tilsættes dim ethyl anil in (3,78 ml) og triethyl-amin (4,20 ml). Til den resulterende opløsning sættes dimethyldichlor-silan (3,87 g), hvorpå der omrøres ved 8-15°C i 1 time. Ved -30°C tilsættes derpå dim ethyl anil in (1,26 ml) og phosphorpentachlorid (4,17 g). Blandingen omrøres ved -30 til -20°C i 2 timer. Ved -45°C tilsættes derpå dråbevis methanol (30 ml) over et tidsrum på 10 minutter. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, omrøres blandingen ved -10 til -5°C i 40 minutter, og derpå tilsættes vand (20 ml) dråbevis i løbet af 5 minutter. Derpå indstilles blandingen på pH 3,3 med koncentreret vandig ammoniak, hvorved en hvid opslæmning udskilles. Efter 1 times henstand under iskøling filtreres bundfaldet fra, vaskes med vand, methanol og ether i den nævnte rækkefølge og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7P-amino-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (2,31 g).
IR (KBr): 1800, 1740, 1621 cm"1.
Referenceeksempel 31.
Til 7 β -[ D -5 - (p -t -but ylb enz ami do) -5 -c arb o xy val er ami do]-3-[2-c arb oxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (7,26 g) sættes dichlormethan (60 ml), og under køling med is tilsættes dime-thylanilin (3,78 ml) og triethylamin (4,20 ml). Til den resulterende opløsning sættes dimethyldichlorsilan (3,87 g), hvorpå der omrøres ved 7-15°C i 1 time. Blandingen afkøles til ~30°C, og der tilsættes dimethylanilin (1,26 ml) og phosphorpentachlorid (4,17 g). Blandingen omrøres ved -30 til -20°C i 2 timer, hvorefter den afkøles til -45°C, og der tilsættes methanol (30 ml) dråbevis over et tidsrum på 15 minutter. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, omrøres blandingen ved -10 til -8°C i 40 minutter, og der tilsættes vand (20 ml) dråbevis i løbet af 10 minutter. Blandingen indstilles så på pH 3,4 med koncentreret vandig ammoniak, hvorved der udskilles en. i det væsentlige hvis opslæmning. Efter 45 minutters henstand under iskøling filtreres bundfaldet fra og vaskes med vand, methanol og ether i den nævnte rækkefølge. Det tørres så under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7p-amino-3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitro-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (2,93 g).
IR (KBr): 1787, 1734, 1614, 1535, 1350 cm"1.
47 DK 159154 B
Referenceeksempel 32.
I vand (48 ml) suspenderes 7P-amino-3~(2-carboxybenzoyloxy)-methyl-
3-cephem-4~carboxylsyre (7,33 g), og ved 0-3°C tilsættes 2 N natriumhydroxid (19,5 ml) i små portioner, idet man sørger for, at pH-værdi-en ikke overstiger 8,5. Efter tilsætning af natriumhydrogencarbonat (3,65 g) tilsættes en opløsning af D-a-sulfophenylacetylchlorid (5,0 g) i ethylacetat (8,8 ml) dråbevis ved 0-5°C over et tidsrum på 1 time. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, udføres reaktionen ved 0-5°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen indstilles på pH
5,5 og adskilles. Vandlaget tages, afgasses, og efter at have fået bekræftet, at pH-værdien ligger i området på 5,5 til 6,5, tilsættes ethanol (800 ml) over et tidsrum på 1 time. Derefter omrøres blandingen i 30 minutter, hvorefter den afkøles til en temperatur, der ikke overstiger 5°C. De resulterende krystaller filtreres fra, vaskes med ethanol-vand (10:1) og ethanol i den nævnte rækkefølge og tørres. Proceduren giver 7P-(D-a-sulfophenylacetamido)-3-(2-carboxybenzoyl-oxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-trinatriumsalt (11,6 g).
IR (KBr): 3350, 1768, 1735, 1670, 1610 cm-1.
Nl(si D20): 3,44 (2H,ABq, J=l8Hz), 5,00 (2H,ABq, J=13Hz), 5,06 (lH,d,j=5Hz), 5,08 (IH,s), 5,67 (lH,d, J=5Hz), 7,3-7,9 (m,9H).
Referenceeksempel 33.
I vand (48 ml) suspenderes 7p-amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (6,09 g), og ved 0-3°C tilsættes 2 N natriumhydroxid (10,4 ml) i små portioner, idet man sørger for, at pH-vær-dien ikke overstiger 8,5. Efter tilsætning af natriumhydrogencarbonat (3,65 g) tilsættes en opløsning af D-a-sulfophenylacetylchlorid (5,0 g) i ethylacetat (8,8 ml) dråbevis ved 0-5°C over et tidsrum på 1 time. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, udføres reaktionen ved 0-5°C i 20 minutter. Derpå indstilles reaktionsblandingen på pH 5,5 og adskilles. Vandlaget tages, afgasses, og efter at have fået bekræftet, at pH-værdien ligger i området på 5,-5 til 6,5, sættes ethanol (800 ml) til denne vandige opløsning (ca. 80 ml). Derefter omrøres blandingen i 30 minutter, hvorefter den afkøles til en temperatur, der ikke overstiger 5°C. De resulterende krystaller filtreres fra, vaskes med ethanol-vand (10:1) og ethanol og tørres. Proceduren giver 7p~(D-a-sulfophenylaeetamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-me-thyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (8,8 g).
IR (KBr): 3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047 cm"1.
48 DK 159154 B
o MR (δ i D20): 2,27 (3H,s,_gCH ), 3,29 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4,84 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,00 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,07 (lH,s,-CH- ), 5,70 (lH,d,j=5Hz,7-H), 7,25-7,80 (5H,m). 3
Referenceeksempel 3 4.
I dimethylformamid (10 ml) opløses 7β-(Ρ-α-3·υι1ίορ1ιβ^1ηοβ1θΐ]π^ο)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4~carboxylsyre-dinatri-umsalt (940 mg) sammen med glutarsyreanhydrid (580 mg) og triethylamin (404 mg). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter dimethylformamidet afdestilleres. Til remanensen sættes en lille mængde vand, og den vandige opløsning af salt es med "Arriberlite® IR-120 (H)" , indstilles på pH 6,0 med 1 H natriumhydroxidopløsning og lyofiliseres. Lyofilisatet genopløses i vand og renses ved søjlekromatografi på "Airiberlite®XM)-2". Pro-c edur en giver 7β - (D-a-sul f o phenyl ac etami do) -3- (4-c arb o xybutyrylo xy) -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-trinatriumsalt.
IR (KBr): 1760, 1675, 1620 cm-1.
MER (δ i D20): 1,65-2,60 (6H,m), 3,41 (2H,q,2-CH2), 4,83 (2H,d, 3-CH2), 5,0 (IH,s, <Z>-CH- ), 5,08 (lH,d,6-H), 5,75 (lH,d,7-H), SO,Ha 7,47 (5H,m). -3 1
Referenceeksempel 35.
I dimethylformamid (3 ml) opløses 7P-(D-a-sulfophenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt (470 mg) sammen med ravsyreanhydrid (250 mg) og triethylamin (200 mg). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Den fortyndes så med en lille mængde vand, og dimethylformamidet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen opløses ved tilsætning af vand og renses ved søjlekromatografi på "ftrriberlite®xaD-2". Proceduren giver 7p-(D-oc-sulfophe-nylac etamido) -3-( 3-carboxypropionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syr e-trinatriumsalt.
IR (KBr): 1765, 1685, 1600 cm”1.
MR (δ i D20): 2,62 (.4H,s,-C0(CH2)2C0-), 3,38 (2H,q,2-CH2), 4,95 (2H,3-CH2), 5,10 (IH,s, <Z>-CH- ), 5,21 (IH,d,6-H), 5,91 (lH,d, SO,Fa 7-H), 7,78 (5H,m, <fZ>-).
Referenceeksempel 36.
I chloroform (5 ml) opløses 7P-(D-oc-suLfophenylacetamido)-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-ditriethylaminsalt (480 mg), hvorpå 49
DK 159154 B
der tilsættes diketen (300 mg). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen for-tyndes med vand og afsaltes med "Amberlite IR-120(H)'V. Den afsaltede opløsning indstilles på pH 5,7 med 1 H natriumhydroxidopløsning og lyo-filiseres. Udbytte 400 mg. Lyofilisatet renses ved søjlekromatografi på ,,hmberlite®XAD-2". Proceduren giver 7P-(D-a-sulfophenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxy) -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt.
Med hensyn til IR- og NMR-spektre findes dette produkt i god overensstemmelse med produktet opnået i referenceeksempel 33.
Referenceeksempel 37.
I dichlormethan (80 ml) suspenderes 7p-amino-3-(3-oxobuturyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (15,7 g)· Ved -10°C tilsættes tri-ethylamin (10,1 g). Til den resulterende opløsning sættes en opløsning af 4-chlor-3-oxobutyrylchlorid (1,41 mmol/g) (44,9 g) dråbevis ved -20 til -15°C over et tidsrum på 20 minutter. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, udføres reaktionen ved en temperatur, der ikke overstiger -5°C, i 1 time. Efter reaktionen afdestilleres dichlormethanet, og remanensen opløses ved tilsætning af tetrahydro-furan (50 ml), ethylacetat (100 ml) og 10$'s vandig phosphorsyre. Den resulterende opløsning adskilles, og det organiske lag tages. Det vandige lag ekstraheres med en opløsningsmiddelblanding af ethylacetatte trahy dr o fur an (5:1)· Ekstrakterne forenes, vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen behandles med ethylacetat-ether. Det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Proceduren giver 7P-(4-chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (20,4 g).
IR (KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, 1650 cm"1.
RIR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,14 (3H,s), 3,55 (4H,s), 3,54 (2H,br), 4,44 (2H,s), 4,90 (2H,ABq,J=13Hz), 5,05 (lH,d,J=5Hz), 5,54 (lH,q, J-5 og 8Hz), 8,96 (lH,d,J=8Hz).
50
DK 159154 B
Referenceeksempel 38.
Medens en opløsning af diketen (0,91 g) i dichlormethan (2 ml) omrøres ved -40 til -30°C, tilsættes brom (1,82 g) dråbevis. Separat opløses 7p-amino-3-( 3-o xobutyrylo xy) -m e thyl -3-c eph em-4-c arb o xyl syr e (2,6 g) og triethylamin (1,7 g) i dicblormetban (20 ml) og afkøles til -40°C. Penne opløsning sættes til ovennævnte reaktionsblanding. Efter omrøring i 20 minutter omrøres blandingen yderligere under køling med is. Efter tilsætning af vand (7 ml), phosphorsyre og ethyl-acetat omrøres blandingen kraftigt, og det organiske lag vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres og affarves med aktiveret kul. Perpå afdestilleres opløsningsmidlet, og der tilsættes ether. Proceduren giver 7P-(4-brom-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (2,4 g).
IR (KBr): 1790, 1730, 1645, 1545 cm"1.
IMR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,17 (3H,s,C0CH3), 3,60 (2H,s,-C0CH2C0-; 3,3-3,8 (2H,bred,2-CH2), 4,36 (2H,s,BrCH2C0-), 4,76 og 5,06 (2H,ABq, J=12Hz,3-CH2), 5,07 (lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,68 (lH,dd,J=4,5 og 8Hz,7-H), 9,04 (lH,d, J=8Hz, -C01TH-).
Referenceeksempel 39.
En opløsning af diketen (0,20 ml) i dichlormethan (1 ml) omrøres ved -30°C; en 1,5 M opløsning af chlor i carbontetrachlorid (2,0 g) tilsættes dråbevis over et tidsrum på 10 minutter. Blandingen omrøres yderligere ved -25 til -35°C i 30 minutter. Separat opløses 7P-amino- 3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre (0,90 g) og triethylamin (0,84 ml) i dichlormethan (5 ml) og afkøles til -5 til -10°C. Til denne opløsning sættes ovennævnte reaktionsblanding dråbevis ved -20 til -30°C over et tidsrum på 15 minutter. Blandingen omrøres så ved den samme temperatur i 45 minutter. Perpå destilleres reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen omrøres kraftigt med ethylacetat (25 ml), tetrahydrofuran (5 ml) og 10/o's vandig phosphorsyre (20 ml). Pet organiske lag vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid (15 ml), tørres over natriumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Ved tilsætning af ether fås der et pulver. Pette pulver filtreres fra, vaskes med ether (10 ml) og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Proceduren giver 7β-(4-chlor-3-oxobutylamido)-3-[2-carboxy-6(eller 3)-nitrobenzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (0,70 g).
EMR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 3,4-3,8 (2H,2-CH2), 3,54 (2H,s, -C0CH2C0-), 4,52 (2H,s,C1CH2-), 4,94 og 5,22 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), c 51
DK 159154 B
5,04 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,68 (lH,dd,J=5 og 8Hz,7-H), 7,7-8,5 (3H,m, . m9 -<zy ), 9,04 (IH,d,J=8Hz,-C0HH-).
Referenceeksempel 40.
I acetone (10 ml) opløses 7p-(4-chlor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobuty-ryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (4,33 g), og mider køling med is tilsættes vand (10 ml) og thiourinstof (0,84 g). Derpå tilsættes natriumhydrogencarbonat (0,84 g) og vand (10 ml). Blandingen omsættes ved stuetemperatur i 5 timer, hvorefter den afkøles med is. De resulterende krystaller filtreres fra, vaskes med vand, acetone og ether og tørres. Proceduren giver 7β-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acet-amido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (4,22 g).
IR (KBr): 1775, 1740, 1710, 1661 cm"1. Q
NMR (8 i dg-dimethylsulfoxid): 2,17 (3H,s,_gCH ), 3,38 (2H,s, 0 0 -0H2C0NH-), 3,51 (2H,2-CH2), 3,59 (2H,s,__gCH gj, 4,77 og 5,06 (2H, ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,05 (lH,d,J«5Hz,6-H), 5,69 (lH,dd,J=5 og 9Hz,7-H), 6,23 (IH,s,thiazolin-H), 8,82 (lH,d,J-9Hz,-C0HH-).
Referenceeksempel· 41.
I dimethylfo imamid (3,5 ml) opløses 7β-[2-(2~imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt (1,37 g), hvorpå der tilsættes O-carboxymandelsyreahhydrid (0,90 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter det meste af dimethyl-formamidet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes ethylacetat (50 ml), hvorpå der omrøres kraftigt. Det resulterende pulver filtreres fra, vaskes med ethylacetat (20 ml), dichlormethan (20 ml) og ether (20 ml) i den nævnte rækkefølge. Proceduren giver 7β-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-mandelyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (1,60 g).
IR (KBr): 1780, 1743, 1665, 1643, 1537 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid+D20): 3,33 og 3,65 (2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3,37 (2H,b,-CH2C0-), 4,8-5,3 (2H,3-CH2), 4,97 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,21 (IH, s, -CH-), 5,64 (lH,d, J=5Hz,7_H), 6,25 (IH, s, thiazolin-H), 7,2-7,6 (5H, -<Z> )·
Refereneeeksempel 42.
I Η,Ν-dimethylformamid (20 ml) opløses 7β-(2-ΐ]ιϊβ^1ηοβΐ3«ΐϊΐϊ1ο)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt (3,86 g), og ved
52 DK 159154 B
-5°C tilsættes triethylamin (1,40 ml) og diketen (1,50 ml). Reaktionen udføres ved -5 til 0°0 i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen hældes i is-vand (200 ml). Blandingen indstilles på pH 2,0 med 4 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand, fortyndes med vand, bringes på pH 7,0 med 5$'s vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og adskilles. Vandlaget tages, koncentreres og underkastes søjlekromatografi på "Amberlite®XM)-2", idet der elueres med vand-methanol. Eluatet lyofiliseres. Proceduren giver 7p-(2-thienyl-ac etamido)-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natrium-salt (4,48 g).
IR (KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613 cm-1.
MR (δ i D20): 2,31 (3H,s), 3,47 (2H,åBq,J=l8Hz), 3,85 (2H,s), 4,88 (2H,ABq,J=13Hz), 5,08 (IH,d,J=5Hz), 5,60 (lH,d,J=5Hz), 6,9-7,5 (3H,m).
Referenceeksempel 43.
I dichlormethan (50 ml) opløses 7P~phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt (4,5 g), hvorpå der tilsættes ravsyreanhydrid (1,5 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Efter tilsætning af vand og ethylacetat indstilles remanensen på pH
2,0 med phosphorsyre. Ethylacetatlaget tørres og koncentreres. De resulterende krystaller filtreres fra (2,9 g). Moderluden koncentreres yderligere, og efter tilsætning af ether får koncentratet lov at stå, hvorved der fås krystaller (1,6 g). Disse krystaller omkrystalliseres af ethylacetat. Proceduren giver 7p-phenylacetamido-3-(3-carboxy-propionyloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smp. 86-89°C.
IR (KBr): 1800, 1735, 1692, 1660 cm-1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,48 (4H,-(CH2)2-), 3,51 (4H,2-CH2, -CH2C0-), 4,69 og 5,02 (2H,ABq,J=13Hz), 5,00 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,63 (lH,dd,J=5 og 9Hz,7-H), 7,23 (5H, ), 9,02 (IH, d, J=9Hz, -COM-).
Referenceeksempel 44.
Reaktionsproceduren i referenceeksempel 43 gentages bortset fra, at der anvendes phthalsyreanhydrid (2,2 g) i stedet for ravsyreanhydrid. Denne procedure giver 7P~phenylacetamido-3-(2-carboxybenzoyloxy)-methyl~3-cephem-4-earboxylsyre. Smp. 128-129°C (ethylacetat-ether).
IR (KBr): 1788, 1731, 1695, 1662 cm"1.
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 3,53 (2H, s,-CH2C0-), 3,61 (2H, 2-CH2), 4,90 og 5,27 (2H,ABq,I=13Hz,3-CH2), 5,08 (IH,d,J=5Hz,6-H), 5,68 (IH, 9
53 DK 159154 B
dd,J=5 og 8Hz,7-H) , 7,25 (5H, Q>-), 7,62 (4-H, <Z5·-), 9,07 (lH,d,J=8Hz,-C0NH-).
Referenceeksempel 45.
Dichlormethan (20 ml) sættes til en blanding af 7β-εΰηΐηο-3-( 3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (3,14 g) og dimethylacet-amid (1,8 g). Under iskøling og omrøring tilsættes derpå phenoxyace-tylchlorid (1,8 g). Blandingen omrøres i 1 time, hvorefter det uopløselige filtreres fra, og filtratet vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid. Det organiske lag ekstraheres med en vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning. Vandlaget gøres surt med phosphorsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vandig natrium-chloridopløsning, tørres og destilleres for at fjerne opløsningsmidlet. Til remanensen sættes ether, og det resulterende pulver filtreres fra og vaskes med ether. Proceduren giver 7P-phenoxyacetamido-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-c ephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 1788, 1722 cm"*1. Q
MR (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,18 (3H,s, CCH^), 3,60 (2H,2-CH2), 3,66 (2H,s, -CCH9C- ), 4,67 (2H,s,-0CH9-), 4,99 (2H, 3-CE-,), 5,18 0 0 (lH,d,J=5Hz,β-Η), 5,78 (lH,dd,J=5 og8Hz,7-H), 6,8-7,7 (5H,m), 9,07 (IH,d,J=8Hz).
Referenceeksempel 46.
I dichlormethan (5 ml) suspenderes 7P~amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (314 mg), og ved -10°C tilsættes triethylamin (0,28 ml). Til den resulterende opløsning sættes diketen (0,2 ml), og reaktionen udføres ved en temperatur, der ikke overstiger 0°C, i 2 timer. Efter denne reaktion afdestilleres dichlormetha-net, og remanensen opløses i vand-ethylacetat, indstilles på pH 2,0 med 4 H saltsyre og adskilles. Ethylacetatlaget tages, fortyndes med vand, indstilles på pH 7,0 med 3%'s vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og adskilles. Vandlaget tages, koncentreres og underkastes søjlekromatografi på "Amberlite XAD-2", idet der elueres med vand-me-thanol. Eluatet lyofiliseres. Proceduren giver 7β-(3-oxobutylamido)- 3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt (375 mg).
IR (KBr): 3320, 1770, 1745, 1660, 1610 cm"1.
MR (δ i D20): 2,27 (6H,s), 3,55 (2H,ABq, J =l8Hz), 4,93 (2H,ABq, J=13Hz), 5,15 (lH,d,J=5Hz), 5,70 (lH,d,J=5Hz).
54 DK 159154 B
Referenceeksempel 47.
I acetonitril (5 ml) opløses 7P-(4-brom-3-oxobutylamido)-3-(3-oxo--butyrylo xy)-m etHyl-3-cepHem-4-carboxylsyre (2,4 g), Hvorpå der tilsættes tHiocarbaminsyre-O-metHyl ester (0,6 g). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer, og de resulterende krystaller filtreres fra. Proceduren giver 7β-[2-(2-oxo-4-tHiazolin-4-yl)-acetamido]- 3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-c epHem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 1780, 1722, 1675, 1629 cm”1.
UIB (δ i dg-dimethylsulfoxid): 2,17 (3H, s,-C0CH3), 3,32 (2H, s,-CH2-C0M), 3,41 og 3,64 (2H,ABq,J=l8Hz,2-H), 3,58 (2H,s,-C0CH2C0-), 4,75 og 5,06 (2H,ABq,J=13Hz), 5,06 (IH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,68 (lH,dd,J=4,5 og 8Hz, 7-H), 5,99 (IH,s,thiazolin-H), 8,94 (lH,d, J=8Hz,-C0M-), 11,06 (IH, tHiazolin-HH).
Referenceeksempel 48.
I dicHlormetHan (7 ml) suspenderes 7p-amino-3-(3-carboxypropionyl- 0 xy)-metHyl-3-c ephem-4-c arbo xylsyre (660 mg), Hvorpå der tilsættes U,U-dimetHylacetamid (0,7 ml). Under iskøling og omrøring tilsættes derpå en opløsning af (IH-tetrazol-l-yl)-acetylcHlorid (294 mg) i dicHlormethan (2 ml). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, Hvorefter den Hældes i en vandig opløsning af natriumHydrogencarbo-nat og adskilles. Vandlaget tages, vaskes med dicHlormetHan, gøres surt med pHospHorsyre og ekstraHeres med etHylacetat. Ekstrakten gen-ekstraHeres med vandig natriumHydro gene arb onato piø sning for at bringe den ønskede forbindelse i den vandige fase. Denne vandige opløsning renses ved søjlekromatografi på "Sephadex IH-20" . De fraktioner, der indeholder det dominerende produkt, forenes og lyofiliseres. Proceduren giver 7β-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-(3-carboxypropionyl-oxy)-metHyl-3-cepHem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt.
IR (KBr): 1765, 1620 cm”1.
MR (δ i D20): 2,60 (4H,m,-(CH2)2-), 3,44 og 3,74 (2H,ABq,J=17Hz, 2-CH2), 5,20 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,59 (2H,s,NCH2C0-), 5,76 (lH,d, J=5Hz,7-H), 9,33 (IH,s,tetrazol-H).
Referenceeksempel 49, 1 dicHlormethan (10 ml) suspenderes 7P-amino-3-(3-oxobutyryloxy)-metHyl-3-cepHem-4-carboxylsyre (942 mg), Hvorpå der tilsættes N,ΪΓ-dim e tHyl ac et ami d (l ml). Under iskøling og omrøring tilsættes derpå en opløsning af (IH-tetrazol-l-yl)-acetyl cHlorid (441 mg) i dicHlor-metHan (3 ml). Blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i
55 DK 159154 B
30 minutter, hvorefter den hældes i en vandig opløsning af natrium-hydro genearbonat. Vandlaget, dvs. den vandige ekstrakt, renses ved søjlekromatografi på "Sephadex LH-20". Fraktionerne, der er rige på det ønskede produkt, forenes, koncentreres, gøres sure med phosphorsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres, koncentreres og behandles med ether. Proceduren giver 7p-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acet-amido]~3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR (KBr): 1782, 1707 cm-1.
MR (δ i d^-dimethylsulfoxid): 2,17 (3H, s,-CEL), 3,55 (2H,bred, b 0 0 5 2- CH2), 3,59 (2H,s,_gCH g_ ), 4,78 og 5,08 (2H,ABq, J=13Hz, 3-0¾), 5,09 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,34 (2H,s,UCH2C0-), 5,71 (lH,dd,J=5 og 8Hz, 7-H), 9,28 (IH,s,tetrazol-H), 9,46 (lH,d,J=8Hz,-C0BH-).
Referenceeksempel 50.
I tørt tetrahydrofuran (30 ml) opløses D-a-t-butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)-eddikesyre (2,68 g), hvorpå der tilsættes 2,6-luti-din (1,08 g). Under køling ved -10°C og omrøring tilsættes forsigtigt ethylchlorformiat (1,08 g), og blandingen omrøres ved -10°C i 20 minutter. En isafkølet opløsning af 7P-amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl- 3- cephem-4-carboxylsyre (3,14 g) og natriumhydrogencarbonat (1,0 g) i vand (30 ml) sættes på en gang til ovennævnte blanding. Hele blandingen omrøres ved -3°C i 10 minutter og derpå under køling med is-vand i 2 timer. Efter tilsætning af vand (60 ml) vaskes blandingen med ethylacetat (50 ml), og under omrøring i nærværelse af ethylacetat (100 ml) tilsættes forsigtigt 50$'s phosphorsyre, så at pH-værdien bringes på 3,0. Ethylacetatlaget tages, skylles med vand (100 ml), tørres over vandfrit natriumsulfat og behandles med en 2 N opløsning af natrium-2-ethylhexanoat i isopropylalkohol (6 ml). Det resulterende bundfald tages ved dekantering, løsnes med ethylacetat, filtreres fra og tørres under reduceret tryk over phosphorpentoxid. Det således opnåede brune pulver renses ved søjlekromatografi på Amberlite XAD-2. Proceduren giver 7β-[D-a-t-butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-natrium-salt.
IR (KBr): 3400, 1770, 1680, 1610 cm"1.
NER (δ i D20): 1,45 (9H,s), 2,30 (3H,s), 3,43 (2H,bred), 5,65 (lH,d, J=5Hz,7-H), 6,76-7,40 (4H,m).

Claims (2)

  1. DK 159154 B PATENTKRAV. Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinderivater med formlen i S R HH-,-/ \ __N -CH?R^ (I) Sy Y
  2. 2 COOH hvori R1 betyder hydrogen eller en acylgruppe med formlen R4 CHCO- hvor R4 betyder acetyl, halogenacetyl, phenyl, p-hydroxy-phenyl, thienyl, 2-imino-4-thiazolin-4-yl, 2-oxo-4-thi-10 azolin-4-yl, tetrazolyl, phenoxy eller 3-amino-3-carboxy-propyl, og R^ betyder hydrogen, sulfo, amino eller hydroxy, og amino- og carboxylgruppen i R4 og R5 kan være beskyttede, og R^ betyder en nukleofil rest af en forbindelse valgt blandt nitrogenholdige heterocycliske thio-15 forbindelser, pyridinium og pyridiniumderivater, eller salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen R1im-|-/S\ J_35Γ i-CH90C0W (II) COOH DK 159154 i hvilken w betyder acetonyl (-CH2COCH3), -CH-OH eller ^ , . COOH x/ som kan være substitueret med en nitrogruppe, og R1 har 5 den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf omsættes med en nukleofil forbindelse valgt blandt en nitrogenholdig heterocyclisk thiol, pyridin og et pyridinderivat, ved en temperatur mellem 40 og 70°C i fra 30 minutter til 2 timer under svagt sure til svagt basiske 10 betingelser.
DK044076A 1975-02-24 1976-02-03 Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf DK159154C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2315875 1975-02-24
JP2315875A JPS5837316B2 (ja) 1975-02-24 1975-02-24 セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ
JP3375975 1975-03-20
JP3375975A JPS5951553B2 (ja) 1975-03-20 1975-03-20 セフアロスポリン化合物の製造法
JP3471475A JPS5951554B2 (ja) 1975-03-21 1975-03-21 セフアロスポリン化合物の製造法
JP3471475 1975-03-21
JP127476 1976-01-01
JP127476A JPS5283869A (en) 1976-01-01 1976-01-01 Cephalosporin compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK44076A DK44076A (da) 1976-08-25
DK159154B true DK159154B (da) 1990-09-10
DK159154C DK159154C (da) 1991-02-11

Family

ID=27453366

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK044076A DK159154C (da) 1975-02-24 1976-02-03 Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf
DK063990A DK160313C (da) 1975-02-24 1990-03-12 7-aminocephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater
DK076190A DK161201C (da) 1975-02-24 1990-03-23 Cephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK063990A DK160313C (da) 1975-02-24 1990-03-12 7-aminocephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater
DK076190A DK161201C (da) 1975-02-24 1990-03-23 Cephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4245088A (da)
AT (1) AT346486B (da)
AU (1) AU496914B2 (da)
BE (1) BE838833A (da)
CA (1) CA1092095A (da)
CH (1) CH625245A5 (da)
DE (1) DE2607064C2 (da)
DK (3) DK159154C (da)
ES (2) ES445348A1 (da)
FR (1) FR2301528A1 (da)
GB (1) GB1544103A (da)
HK (1) HK2482A (da)
HU (2) HU179598B (da)
MX (1) MX3635E (da)
NL (1) NL187166C (da)
NO (1) NO760590L (da)
PH (1) PH16245A (da)
SE (2) SE435183B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4323676A (en) * 1975-02-24 1982-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparing cephalosporins
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
GR70261B (da) * 1977-12-12 1982-09-02 Takeda Chemical Industries Ltd
AU557274B2 (en) * 1981-07-17 1986-12-18 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
US4584371A (en) * 1984-03-01 1986-04-22 The Upjohn Company Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid
JP2867438B2 (ja) * 1988-08-10 1999-03-08 武田薬品工業株式会社 セファロスポリン化合物の製造法
US5552542A (en) * 1995-05-10 1996-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US8198434B2 (en) * 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
CN103601737B (zh) * 2013-12-04 2016-02-03 哈药集团制药总厂 一种盐酸头孢替安的制备方法
EP3426663B1 (en) * 2016-03-07 2020-01-29 Dhanuka Laboratories Ltd. A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins
NL2022854B1 (en) * 2019-04-03 2020-10-08 Univ Leiden Prodrug inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141293A (en) 1964-12-23 1969-01-29 Glaxo Lab Ltd Cephemoic acids and derivatives thereof
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1333905A (en) 1971-05-07 1973-10-17 Smith Kline French Lab Method for o-acylating 7-acylaminocephalosporadesic acids and o-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids
US4007178A (en) * 1972-04-10 1977-02-08 Smithkline Corporation O-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU496914B2 (en) 1978-11-09
SE7907454L (sv) 1979-09-07
DE2607064C2 (de) 1984-12-13
ES445348A1 (es) 1977-10-16
DK160313B (da) 1991-02-25
NL187166C (nl) 1991-06-17
CH625245A5 (da) 1981-09-15
AU1134976A (en) 1977-09-01
DK161201C (da) 1991-11-25
HU179598B (en) 1982-11-29
PH16245A (en) 1983-08-16
DK76190D0 (da) 1990-03-23
FR2301528B1 (da) 1979-04-20
NO760590L (da) 1976-08-25
DK63990A (da) 1990-03-12
SE435183B (sv) 1984-09-10
DK63990D0 (da) 1990-03-12
SE7907455L (sv) 1979-09-07
DK159154C (da) 1991-02-11
DK160313C (da) 1991-07-29
ES459261A1 (es) 1978-03-16
DK76190A (da) 1990-03-23
ATA126476A (de) 1978-03-15
AT346486B (de) 1978-11-10
US4245088A (en) 1981-01-13
BE838833A (fr) 1976-08-23
MX3635E (es) 1981-04-13
DK44076A (da) 1976-08-25
HK2482A (en) 1982-02-14
DE2607064A1 (de) 1976-09-02
GB1544103A (en) 1979-04-11
CA1092095A (en) 1980-12-23
NL7601902A (nl) 1976-08-26
HU179070B (en) 1982-08-28
SE435182B (sv) 1984-09-10
DK161201B (da) 1991-06-10
FR2301528A1 (fr) 1976-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4421912A (en) Cephalosporin derivatives
US4603129A (en) Cephalosporin derivatives
SE447384B (sv) Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat
NO772170L (no) Nye cefalosporinderivater.
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
DK159154B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
EP0035357A1 (en) 2-Methylcephalosporins and production thereof
US4239758A (en) Cephalosporins
JPS6011490A (ja) β−ラクタム誘導体
US4323676A (en) Process for preparing cephalosporins
US4224441A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
CH616940A5 (en) Process for the preparation of 7-amino-3-cephem and 6-aminopenam compounds
JPH0521912B2 (da)
US4308381A (en) Cephem compounds
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
US4166178A (en) 3-acyloxymethyl-cephem compounds
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
KR810000761B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR800001265B1 (ko) 세팔로스포리의 화합물의 제조법
JPS5951555B2 (ja) セフアロスポリン化合物の製造法
CA1103236A (en) 3-acyloxymethyl-cephem compounds
KR810000117B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR800000996B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR810000760B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed