DK158514B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater - Google Patents

Description

DK 158514B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse hidtil ukendte 2-piperazinyl- eller homopiperazi-nylquinazoliner, med hvilke der kan fremstilles farmaceutiske præparater .

5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelser med den almene formel I

R2 ^“2)„ T

R3 10 hvor betegner hydrogen, g-alkyl eller phenyl, R£ betegner hydrogen, halogen eller g-alkyl, n er 1 eller 2,

Rg betegner hydrogen, halogen, alkyl, ^-alkoxy, C£_^-acyl 15 eller trifluormethyl, og X betegner -CO-, og m er 1, 2 eller 3, eller X betegner -0-, og m er 2 eller 3, eller syreadditionssalte deraf.

Et eventuelt alkylradikal med 1-6 carbonatomer har fortrinsvis 1-4 20 carbonatomer, især 1-2 carbonatomer. Et eventuelt alkyl- eller al-koxyradikal med 1-4 carbonatomer har fortrinsvis 1-3 carbonatomer, især 1 eller 2 carbonatomer. Halogen betegner fluor, chlor, brom eller iod, især fluor eller chlor. Acyl betegner især acetyl.

R^ sidder fortrinsvis i para-stillingen i forhold til X-delen. R^ 25 betegner fortrinsvis halogen, især fluor. X betegner hensigtsmæssigt -0-, men især -CO-. Særlige hensigtsmæssige værdier for m er 2 eller 3, fortrinsvis 3. En foretrukken værdi for n er 1.

2

DK 158514B

Fra USA-patentskrift nr. 3.585.193 kendes l-(quinazolin-2-yl)-4-(3",4"-methylendioxybenzyl)piperaziner, der udviser karudvidende og bronchodilatatoriske virkninger.

Fra USA-patentskrift nr. 3.435.036 og J. Med. Chem., 1972, bind 15, 5 295-301 kendes henholdsvis di- og triphenylpropylpiperaziner, som på piperazinnitrogenet er substitueret med 2-quinazolinyl, og som udviser antihypertensive, analgetiske og karudvidende virkninger.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig fra de kendte forbindelser ved, at de udviser neurolep-10 tiske virkninger.

Fra dansk patentansøgning nr. 5192/84 kendes visse fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse forskellige 2-piperazi-nyl-quinazoliner med neuroleptisk og antihypertensiv virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en for-15 bindelse med den almene formel III

^ III

•iz

hvor og R£ har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en 20 fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV

HN N-(CH2

T

r3 hvor R^, X, m og n har den ovenfor anførte betydning, og forbindelsen med den almene formel I isoleres i form af den frie base eller et 25 syreadditionssalt deraf.

3

DK 158514 B

Fremgangsmåden kan udføres på sædvanlig måde for analoge reaktioner.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel III, hvor den fraspaltelige enhed Y fx betegner ^-alkoxy eller ^-alkylthio, p-nitrobenzylthio eller fortrinsvis halogen, især chlor, udføres 5 hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom isopro-panol, toluen, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid ved en temperatur i området 50-200°C, fortrinsvis 80-140°C. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel, fx kaliumcar-bonat, pyridin eller trietfiylamin. Der kan som syrebindende middel 10 også anvendes et overskud af N-phenylalkyl-, N-benzoylalkyl- eller N-phenoxyalkyl-piperazin eller -homopiperazin, især en forbindelse med den almene formel IV.

Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner -CO-, kan det være hensigtsmæssigt at beskytte -CO-gruppen i 15 udgangsmaterialet. En hensigtsmæssig -CO-beskyttelsesgruppe er fx en dialkylketalgruppe såsom dimethyl- eller diethylketal eller en alkyl-enketalgruppe såsom ethylen- eller n-propylenketal. Fjernelsen af en sådan gruppe kan udføres på kendt måde.

Udgangsmaterialerne kan fremstilles på kendt måde.

20 For så vidt som fremstillingen af udgangsmaterialer ikke specifikt er beskrevet, er disse forbindelser kendte eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser eller analogt med en i nærværende beskrivelse beskrevet fremgangsmåde.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan omdannes til syre-25 additionssalte deraf på sædvanlig måde og omvendt. Egnede syrer omfatter fx saltsyre, brombrintesyre, ravsyre, maleinsyre og fumar-syre.

I nedenstående eksempler er alle temperaturer ukorrigerede.

DK 158514B

4 EKSEMPEL 1 4-[4-(Quinazolin-2-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon 2,25 g 2-chlorquinazolin, 4,2 g l-(3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2 -y 1 ] propyl)piperazin og 2 ml triethylamin i 8 ml isopropanol omrøres 5 og opvarmes i 2,5 timer ved 80eC. Opløsningsmidlet af dampes derefter i vakuum, og remanensen optages i hexan. Hexanopløsningen behandles med trækul, filtreres og koncentreres, hvorved ketalen af titelforbindelsen udkrystalliserer. Det resulterende bundfald opløses i 40 ml vandig IN saltsyre. Efter 1 time gøres den sure opløsning basisk med 10 vandig ammoniak. Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås titelforbindelsen, smeltepunkt 129-131eC.

EKSEMPEL 2 2- {4- [3- (4-Fluorphenoxy)propyl] -1-piperazinyl}-quinazolin 15 2,5 g 2-chlorquinazolin, 3,8 g l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperazin og 2,5 ml triethylamin i 15 ml isopropanol omrøres under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, og remanensen deles mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvorved 20 fås titelforbindelsen, smeltepunkt 126-128eC.

EKSEMPEL 3

Analogt med den i eksempel 1 eller 2 beskrevne metode fremstilles følgende forbindelser med den almene formel I, hvor n er 1, og m er 3.

DK 158514 B

5

Eks. R^ R2 X R^ Smeltepunkt °C

a methyl H CO 4-F 101-103 b i-propyl H CO 4-F 100,5-102 5 c n-butyl H CO 4-F 69,5-71,5 d phenyl H CO 4-F 120-122 e phenyl 6-C1 CO 4-F 143-145 f phenyl 7-CH3 CO 4-F 129,5-131,5 10 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har farmakologisk virkning og er derfor indikeret til anvendelse som pharmaceutika, fx til terapi. Forbindelserne har navnlig neuroleptisk virkning som vist i standardtests, fx ved at inhibere bevægelser hos mus. I denne test fik grupper på 3 hanmus (18-24 g, OF-1, Sandoz, Basel) 3,2, 10, 32, 15 100 og 320 mg testforbindelse peroralt. En time efter lægemiddel administration undersøgtes musene hver for sig og deres bevægelser blev sammenlignet med bevægelser hos kontroldyr.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen binder endvidere til 3 H-spiperoribindingssteder i hjernen (modificeret metode ifølge J.

20 Leysen et al., Biochem. Pharmac., 27, 1978, s. 307). Testen blev udført som følger: frisk striateret hjernevæv fra kalve blev homogeniseret i 25 gange så meget trispuffer (pH-værdi 7,4, 50 mM, 120 mM natriumchlorid) og centrifugeret. Pellets blev stispenderet i et 22 gange så stort volumen trispuffer, inkuberet i 15 minutter ved 37°C 25 og centrifugeret. Pellets blev suspenderet i et 3 gange så stort volumen trispuffer. Sammensætningen af assayblandingerne var som følger: 45 mM trispuffer, pH-værdi 7,7, 108 mM natriumchlorid, mem- 3 braner svarende til 6 mg af den oprindelige vævsvægt, 0,1 nM H- spiperon, 5 x 10 ^M cinanserin for at eliminere bidraget fra S-HTg 30 receptorer og 1 μχα umærket spiperon til bestemmelse af ikke-specifik binding. For at bestemme inhiberingen af den specifikke binding af 3 H-spiperon blev testforbindelseme tilsat således, at man fik fra 5 til 9 forskellige koncentrationer mellem 1 nM og 10 μπι, hver in duplo. Efter inkubation i 40 minutter ved stuetemperatur blev as- 6

DK 158514 B

sayblandingerne hurtigt filtreret gennem Whatman GF/B filter, og filtrene blev vasket 2 gange med 5 ml iskold trispuffer og scintillations talt.

Ved disse forsøg blev der for en række af de i eksemplerne fremstil-5 lede forbindelser opnået de i nedenstående tabel anførte resultater sammenlignet med den kendte neuroleptiske forbindelse, Clozapin.

TABEL

Receptor-binding IC50 nM

10 Eksempel Nr. -Ή-spiperon 1 344 3a 253 3b 52 15 3c 265 3d 342 3e 532 3f 460

Clozapin 990 20 __

Endvidere forøger forbindelserne ved administration af 2-20 mg/kg peroralt til rotter søvnfase II og nedsætter den paradokse søvn i søvn/vågen-cyclen udført i overensstemmelse med de af H. Kleinlogel et al., European J. Pharmacol., 33, 1975, s. 159-163, beskrevne 25 principper. Endvidere udviser den resulterende søvnfase II atypiske kvalitative karakteristika.

Forbindelserne er derfor indikeret til anvendelse som neuroleptiske midler. Til denne anvendelse er en indikeret daglig dosis på ca.

25 - ca. 600 mg af forbindelserne, der hensigtsmæssigt administreres 30 i delte doser 2-4 gange dagligt i enhedsdosisform indeholdende ca.

6 - ca. 300 mg eller i retardform.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er endvidere nyttige 3 som antihypertensiva, hvilket er påvist i standardtests, fx i H-Prazosinbindingsassayet for a^-receptorer (modificeret metode ifølge

DK 158514B

7

Greengrass P. et al., Eur. J. Pharmac. 55, 1979, s. 323-326). Testen blev udført som følger: Frisk hjernebarkvæv fra kalve homogeniseres i et 20 gange så stort volumen tris-HCl-puffer (50 mM, pH-værdi 7,7) tinder anvendelse af en polytron PT 20 og centrifugeret ved 30.000 x g 5 i 25 minutter. Pellets gensuspenderes i et 13 gange så stort volumen af den samme puffer, inkuberes i 15 minutter ved 37°C.og centrifugeres igen ved 50.000 x g i 11 minutter. Pellets fra denne centrifugering fryses ved -20° C og gensuspenderes i et 60 gange så. stort volumen af den samme puffer som anvendt ovenfor før anvendelse i 10 bindingsforsøget. Sammensætningen af assayblandingerne (samlet volumen 2 ml) er som følger: 50 millimol tris-HGl-puffer, pH-værdi 7,7, membraner svarende til 30 mg af den oprindelige vævsvægt og 0,3 nM

3 H-prazosin. Assays til bestemmelse af ikke-specifik binding indeholder endvidere phentolamin i en koncentration på 10 μτα. For at 3 15 bedømme styrken af lægemidlerne til inhibering af specifik H-prazo-sinbinding (forskellen mellem total og ikke-specifik binding) tilsættes testforbindelseme således, at man får fra 5 til 9 forskellige koncentrationer mellem 1 nM og 10 μΆ, hver in duplo. Efter inkubation i 40 minutter ved stuetemperatur titreres assayblandingerne hurtigt 20 gennem Whatman GF/B filtre og vaskes to gange med 5 ml iskold tris-puffer. Filtrenes radioaktivitet bestemmes ved scintillationstælling.

Forbindelserne er derfor indikeret til anvendelse som antihypertensi-va. Til denne anvendelse er en indikeret daglig dosis på ca. 5 - ca.

100 mg af forbindelserne, som hensigtsmæssigt administreres i delte 25 doser 2-4 gange dagligt i enhedsdosisform indeholdende ca. 1 - ca. 50 mg eller i retardform.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Sådanne syreadditionssalte har samme virkningsgrad som de frie baseformer.

30 Der kan fremstilles farmaceutiske præparater, der omfatter en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en farmaceutisk bærer eller et farmaceutisk fortyndingsmiddel. Sådanne præparater kan fx foreligge i form af en opløsning eller en tablet.

Claims (1)

1. 5 PATENTKRAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ?1 *3 hvor 10 betegner hydrogen, g-alkyl eller phenyl, R2 betegner hydrogen, halogen eller g-alkyl, n er 1 eller 2, Rg betegner hydrogen, halogen, alkyl, ^-alkoxy, acyl eller trifluormethyl, og 15 X betegner -CO-, og m er 1, 2, eller 3, eller X betegner -0-, og m er 2 eller 3, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel III 1 r2 hvor R^ og Rg har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV DK 158514B HN N-(CHa).-X-^^) Wh,)„ ψ Rj hvor R^, X, m og n har den ovenfor anførte betydning, og forbindelsen med den almene formel I isoleres i form af den frie base eller et syreadditionssalt deraf.