DK158229B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK158229B DK158229B DK332583A DK332583A DK158229B DK 158229 B DK158229 B DK 158229B DK 332583 A DK332583 A DK 332583A DK 332583 A DK332583 A DK 332583A DK 158229 B DK158229 B DK 158229B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- methyl
- homoerythromycin
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
x DK 158229 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A eller visse alkanoylderivater deraf med den nedenfor angivne formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf der er anvendelige som antibakterielle midler, samt N,N'-dioxidet deraf til ® anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
Erythromycin A er et makrolid-antibioticum, der fremstilles ved gæring, og som er omtalt i US patentskrift nr.
2 653 899. Man har fremstillet talrige derivater af ery-^ thromycin A under forsøg på at modificere dets biologiske og/eller farmakodynamiske egenskaber. I Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.) henholdsvis siderne 500-513 og 514-521 omtales estere mellem erythromycin A og mono- og di-15 carboxylsyrer. I US patentskrift nr. 3 417 077 omtales den cycliske carbonatester af erythromycin A, reaktionsproduktet mellem erythromycin A og ethylencarbonat, som værende et aktivt antibakterielt middel.
23 I US patentskrift nr. 4 328 334, udstedt 4. maj 1982, omtales ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A, visse N-acyl- og N-(4-substitueret-benzensulfonyl)-derivater deraf, som har antibakterielle egenskaber, og endvidere omtales en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
25
Alkyleringen af primære og/eller sekundære amingrupper i forbindelser, som inkluderer en tertiær amingruppe, er i almindelighed kompliceret. Det er imidlertid en almindelig fremgangsmåde at beskytte tertiære aminogrupper i så-30 danne forbindelser véd forud for alkyleringen at omdanne dem til N-oxider (Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1981, side 281).
35
DK 158229 B
2
Man har nu konstateret, at N-methyl-derivatet af 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A samt dettes 2',4"-og/eller 2',4"-acetyl-, propionyl- og 3-carbethoxypropio-nyl-derivater er effektivt antibakterielle over for Gram-5 positive og Gram-negative bakterier. De omhandlede forbindelser har formlen (I) / R2 1j(CH3)2 ”’··Λ Λ,.. „ΛΑ
Η0'”ίΐ3 HO- 6 J
H0 / o i 'χ a-Γ is 1 V Sr:,0*3 o 7 0CH3 hvori R2 og hver for sig er hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller 3-carbethoxypropionyl.
20
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) er ligeledes værdifulde i forbindelse med samme formål. Blandt sådanne salte kan nævnes: hy- drochlorider, hydrobromider, sulfater, phosphater, for-25 miater, acetater, propionater, butyrater, citrater, gly-colater, lactater, tartrater, malater, maleater, fumara-ter, gluconater, stearater, mandelater, pamoater, benzo-ater, succinater, p-toluensulfonater og aspartater.
30 De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår ligeledes det nedenstående mellempro-35 dukt med formlen (III):
DK 158229B
3
O
t o / H07 j^CH3J2 V Yi 5 HO'·. f /S'"(TO'^
HO J III
HO//I {·.. Q
i'Y" V··- 10 0 ' OCH3 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15
Forbindelserne med formlen (I) kan betegnes som N-methyl- 1l-aza-4-0-(L-cladinosyl)-6-0-(D-desosaminyl)-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopenta-decan-2-oner. For nemheds skyld vil de imidlertid i denne 20 beskrivelse med krav blive betegnet som 9-deoxo-9a-methy1-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-forbindelser ifølge IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press.
25 Den nedenfor omtalte forbindelse med formlen (II) (R2 =
Rg = H) betegnes på tilsvarende måde som 9-deoxo-9a-hy-droxy-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-N,-oxid, idet man ved udtrykket "N-oxid" henviser til oxid-dannelsen ved dime-thylaminogruppen i desosaminyl-delen. Den alkylerede 30 struktur med formlen (III) (R2=^=11) betegnes som 9-de-oxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A-N,N'-dioxid.
De stereokemiske forhold ved 9a-aza-atomet i formlen (III) er endnu ikke kendte. Formlen (III) skal imidlertid forstås som omfattende de diastereomere.
35
Udgangsforbindelsen med den i det følgende viste formel (IV) betegnes som 9-deoxo-9a-aza-9a-erythromycin A.
4
DK 158229 B
Forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle midler over for Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, samt 5 over for Gram-negative mikroorganismer, f.eks. Pasteurel-la multocida og Neisseria sicca. De udviser yderligere signifikant aktivitet over for Haemophilus in vitro. N-methyl-derivatet (formlen I, R2=R3=H^ ©r overlegent i forhold til erythromycin A og ll-aza-10-deoxo-10-dihydro-10 erythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A) i dets aktivitet in vitro over for Haemophilus.
N-methyl-derivaterne (formlen I) udviser overraskende og på ikke forventet måde peroral aktivitet over for Gram-15 positive og Gram-negative mikroorganismer. N-methyl-derivatet med formlen (I) (R2=Rg=H) udviser signifikant peroral aktivitet in vivo, medens der ikke udvises en praktisk peroral aktivitet in vivo af forbindelsen 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
20 N-methyl-derivatet af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (formlen I) fremstilles ud fra 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A (formlen IV) ved følgende reaktionssekvens : 25 30 35
DK 158229 B
5 ,·' HO, -««3>2 xTV χ i H0S / .,. ο ^ Η0 ELO,· I L· -=-=-> ιι <Γ, CH-OH 5 /.1.( *Ό,, Q 3 ,/°κΛ "fj ! I! yi'"m 0 OCH-. Methyle- rings- ^ middel 10
Reduktion τττ I -—-—-——-- 15 Oxidationen af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A gennemføres i reaktionsinert opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanter eller produkter til dannelse af uønskede stoffer under reaktionsbetingelserne, idet der som oxidationsmiddel an-20 vendes hydrogenperoxid eller en persyre, såsom pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre, per-maleinsyre og perphthalsyre.
Valget af opløsningsmidlet afhænger delvis af det 25 anvendte oxidationsmiddel. Når man anvender et vandopløseligt oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid eller pereddikesyre, bør man anvende et med vand blandbart opløsningsmiddel. Når man anvender oxidationsmidlet med lav opløselighed i vand, f.eks. perbenzoesyre eller m-30 chlorperbenzoesyre, undgår man i almindelighed en vandig reaktionsblanding for at opretholde en enkeltfaset reaktionsblanding.
Egnede opløsningsmidler til anvendelse med sidstnævnte 35 oxidationsmidler er methylenchlorid, chloroform, ethere, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran.
DK 158229 B
6
Oxidationen gennemføres ved omgivelsernes temperatur, dvs. fra ca. 18 til ca. 25 °C, i reaktionsperioder på op til 24 timer. Man anvender et overskud af oxidationsmiddel for at sikre den maximale omdannelse af 9-deoxo-5 9a-aza-9a-homoerythromycin A, som er den begrænsende reaktant. Man anvender i almindelighed fra ca. 1,0 mol til ca. 35 mol oxidationsmiddel pr. mol af nævnte begrænsende reaktionskomponent. I praksis anvender man af økonomiske grunde ca. 5 til ca. 15 mol oxidationsmiddel 10 pr. mol af den begrænsende reaktionskomponent. Man foretrækker hydrogenperoxid som oxidationsmiddel på grund af dettes tilgængelighed. Amin-oxidet med den anførte formel (II) isoleres ved ekstration efterfulgt af fjernelse af eller ødelæggelse af den overskydende mængde oxida-15 tionsmiddel.
Det således fremstillede aminoxid med formlen (II) me-thyleres derpå ved omsætning med et passende methyle-ringsmiddel, såsom methyliodid eller methylbromid i et 20 reaktionsinert opløsningsmiddel og i nærvær af en syreacceptor. Repræsentative eksempler på reaktionsinerte opløsningsmidlet, der er anvendelige i dette trin, er methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran og toluen.
Egnede syreacceptorer er uorganiske baser, såsom alka-25 limetalhydroxider og -carbonater, samt organiske aminer såsom hindrede aminobaser, f.eks. 2,6-lutidin, idet disse forbindelser, anvendes i det mindste i støkiometriske mængder beregnet på det anvendte methyleringsmiddel.
30 Methyleringsmidleme anvendes i almindelighed i mængder strækkende sig fra ækvimolære mængder op til 100 % overskud beregnet på aminoxid-reaktionskomponenten.
Methyleringsreaktionen gennemføres bekvemt ved omgivel-35 sernes temperatur, når man anvender methyliodid som methyleringsmiddel. Methylering ved hjælp af methylbromid er træg ved omgivelsernes temperatur, idet der kræves
DK 158229 B
7 forlængede reaktionstider på op til adskillige dage. Når der anvendes methylbromid, foretrækkes derfor forhøjede temperaturer, f.eks. op til 120 °C, for at fremskynde reaktionen.
5
Ved en alternativ methyleringsfremgangsmåde anvender man dimethylsulfat i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en uorganisk base såsom dem, der er omtalt ovenfor. Reaktionsbetingelsernen, når man anvender di-10 methylsulfat, er analoge med dem, der er nævnt ovenfor i forbindelse med methylhalogeniderne.
Det mellemprodukt, der dannes ved methyleringen af forbindelsen med formlen (II), isoleres, om ønsket, ved 15 standardfremgangsmåder, såsom inddampning af reaktions blandingen efterfulgt af vaskning af denne med vand til fjernelse af uorganiske salte. Reduktionsprodukterne (formlen I) ud fra dette mellemprodukt isoleres ligeledes ved standardfremgangsmåder, såsom ekstraktion.
20
Man har fundet, at methylering af råproduktet, således som det opstår ved oxidationen af (IV) fører til to reaktionsprodukter; forbindelsen med formlen (III), der her skal betegnes som N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homo-25 erythromycin A-bis-N-oxid (III); og monooxidet (III-A), hvori oxid-dannelsen er sket ved desosaminylnitrogen-atomet. Denne forbindelse betegnes her, som N-methyl-9-depxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-desosamin-1-N-oxid.
30 Det ovenfor omtalte mellemprodukt behøver ikke at blive renset forud for dets anvendelse i påfølgende trin i ovennævnte reaktionssekvens. Det kan anvendes i den rå form, dvs. som det foreligger, efter dets fraseparering fra reaktionsblandingen. Af bekvemmelighedsgrunde og 35 Økonomiske hensyn renser man i almindelighed ikke mellemproduktet forud for dets anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
DK 158229 B
8
Det tredie og afsluttende trin i reaktionssekvensen, reduktionstrinnet, gennemføres enten katalytisk eller kemisk på råproduktet fra methyleringsreaktionen, eller på det rene, methylerede bis-oxid (III). Katalytisk 5 reduktion gennemføres ved omgivelsernes temperatur (f.eks. 18-25 °C) ved hydrogentryk på fra ca. 1 til 70 atm i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Man kan, om ønsket, anvende højere temperaturer og tryk, men dette frembyder ingen fordele.
10
Egnende katalysatorer er ædelmetalkatalysatorer, som fortrinsvis befinder sig på bærestof, samt visse salte deraf, såsom oxiderne. Repræsentative katalysatorer er Pd/C, Rh/C, pt°2 sanrt Raney-nikkel. Forholdet mellem 15 katalysatorer og substrat er ikke kritisk; men det er i almindelighed i området fra 1:1 til 1:2.
Typiske opløsningsmidlet for reduktionstrinnet er (C^-)alkoholer, især ethanol, ethylacetat og ethere, f.eks.
20 tetrahydrofuran og dioxan.
Foruden den ovennævnte heterogene katalytiske reduktion kan man anvende homogen katalyse under anvendelse af f.eks. tris(triphenylphosphin)chlorrhodium (I), kendt som 25 Wilkinson-katalysatoren. Egnede opløsningsmidlet for den reaktion er dem, der er omtalt ovenfor i forbindelse med proceduren under anvendelse af heterogen katalysator, og hvori den homogene katalysator er opløselig. Koncentrationen af den homogene katalysator er ikke kritisk, 30 men af økonomiske grunde holdes den i almindelighed på niveauer fra ca. 0,01 mol-% til ca. 10 mol-% beregnet efter vægt og baseret på substratet.
Hydrogentrykket er ikke kritisk; men af bekvemmeligheds-35 grunde er det i almindelighed inden for området fra ca. 1 til ca. 70 atm.
DK 158229 B
9
Skønt de mængder af katalysator, som vil blive anvendt, således som det er beskrevet ovenfor i forbindelse med heterogen og homogen katalyse, under normale omstændigheder ikke ville blive betragtet som værende "kataly-5 tiske" i dette , ords almindelige betydning, betragtes de her som værende katalytiske, eftersom der ikke ville foregå nogen reaktion eller kun ganske beskeden reaktion, dersom de ikke var til stede.
10 Temperaturen for de katalytiske reduktioner, det være sig heterogene eller homogene, er ikke kritisk, men kan variere fra ca. 20 °C til ca. 100 °C. Det foretrukne temperaturområde er 20-80 °C.
15 Kemisk reduktion af det methylerede aminooxid (III) gennemføres ved hjælp af metalhydrider, såsom natrium-borhydrid, natriumcyanborhydrid, pyridin-SO^/kaliumiodid eller zink/iseddikesyre.
20 De forbindelser med formlen (I), hvori R2 og/eller er alkanoyl, således som det her er defineret, eller 3-carbethoxypropionyl fremstilles bekvemt ved standard-acyleringsfremgangsmåder, såsom dem, der er beskrevet af Jones et al., J. Med. Chem. 15, 631 (1972), og af Banazek 25 et al., Rocy. Chem. 43, 763 (1969). 2' og 4"-hydroxy-grupperne acyleres ved hjælp af det passende syreanhydrid [f.eks. (R2C0)2)] i pyridin. Solvolyse af 2',4"-esteren med methanol fører til 4"-esteren.
30 Dannelsen af blandede estere, f.eks. 2'-acetyl-4"-pro-pionyl-, gennemføres ved acylering af 4"-esteren (Rg=propionyl) med eddikesyreanhydrid i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af kaliumcarbonat i overensstemmelse med fremgangsmåden for blandede estere, således 35 som den er beskrevet af Jones et al., (ovenfor citerede værk).
DK 158229 B
10
Syreadditionssaltene af forbindelserne fremstilles ifølge opfindelsen let ved behandling af forbindelserne med formlen (I) med i det mindste én ækvimolær mængde af den passende syre i et reaktionsinert opløsningsmiddel eller, 5 dersom det drejer sig om hydrogenchloridsaltene, med pyridiniumhydrochlorid. Eftersom der foreligger mere end én basisk gruppe i en forbindelse med formlen (I), vil tilsætning af tilstrækkeligt meget syre til at tilfredsstille hver af de basiske grupper muliggør dannelsen 10 af et polysyreadditionssalt. Når man fremstiller syreadditionssalte med forbindelser med formlen (I), hvori 1*2 er alkanoyl, anvender man 2-propanol som opløsningsmiddel for at undgå solvolyse af alkanoylgruppen. Syreadditions-saltene udvindes ved filtrering, dersom de er uopløselige 15 i det reaktionsinerte opløsningsmiddel, eller ved ud fældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for syreadditionssaltet, eller også ved afdampning af opløsningsmidlet .
20 En række forskellige Gram-positive mikroorganismer og visse Gram-negative mikroorganismer, såsom de, der har en sfærisk eller ellipseagtig facon (cocci), er modtagelige for forbindelserne med formlen (I). Aktiviteten af forbindelserne in vitro påvises ved in vitro-afprøvninger 25 over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusionssubstrat ved hjælp af den sædvanlige dobbelte seriefortyndingsteknik. Forbindelsernes aktivitet in vitro gør dem nyttige til topisk påføring i form af salver, cremer og lignende.
30
Det vil ved anvendelsen in vitro, f.eks. til lokal påføring ofte være bekvemt at sammensætte det udvalgte produkt med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, såsom vegetabilisk eller mineralsk olie eller en blødgørende 35 creme. Forbindelserne kan på tilsvarende måde opløses i eller dispergeres i flydende bærestoffer eller opløsningsmidler, som vand, alkohol, glyceroler eller bian-
DK 158229 B
11 dinger deraf eller andre farmaceutisk acceptable inerte substrater, dvs. substrater, der ikke har nogen skadelig indvirking på aktivbestanddelen. Det vil i almindelighed til sådanne formål være acceptabelt at anvende 5 koncentrationer af den aktive bestanddel på fra ca. 0,01 vægt-% op til 10 vægt-% baseret på det samlede præparat.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er yderligere aktive in vivo over for Gram-positive og visse Gram-negative 10 mikroorgnaismer ad den perorale og/eller parenterale indgiftsvej hos dyr, herunder hos mennesker. Aktiviteten in vivo er mere begrænset med hensyn til følsomme organismer, og den bestemmes ved den sædvanlige procedure, som består af, at man inficerer mus med stort set ens-15 artet vægt med den organisme, der skal afprøves imod, og at man derpå behandler peroralt eller subkutant med den forbindelse, der skal afprøves. I praksis giver man musene, f.eks. 10, en intraperitoneal inoculation af passende fortyndede kulturer indeholdende ca. 1 til ca.
20 10 gange LD^qq (den laveste koncentration af organismer, som er nødvendig til at fremkalde 100 % dødsfald). Man gennemfører samtidig kontrolprøvninger, hvorved mus modtager inoculationer med lavere koncentrationer som kontrol af mulig variation i den til afprøvningen anvend-25 te organismes virulens. Den forbindelse, der skal afprøves, indgives 0,5 time efter inoculationen, og dette gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i 4 dage efter den sidste behandling, og man opnoterer antallet af overlevende individer.
30
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan, når de anvendes in vivo, indgives peroralt eller parenteralt, dvs. ved subkutan eller intramuskulær indsprøjtning, i en dosering på fra ca. 1 mg/kg til ca.
35 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne dose ringsområde er fra ca. 5 mg/kg til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det særligt foretrukne område er fra ca.
DK 158229 B
12 5 mg/kg til ca. 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Bæresystemer, der er egnede til parenteral indsprøjtning kan enten være vandige, såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextroseopløsning, Ringer’s opløsning, 5 eller ikke-vandige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie eller sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige bæresystemer, som ikke vil skade præparatets terapeutiske effektivitet, og som er ikke-toxiske i det anvendte rum-10 fang eller mængdeforhold (glycerol, propylenglycol eller sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles præparater, som er egnede til færdiggørelse af opløsninger umiddelbart før indgift. Sådanne præparater kan inkludere flydende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, di-15 ethylcarbonat, glycerol, sorbitol etc., puffermidler, hyaluronidase, lokalbedøvelsesmidler og uorganiske salte, hvorved man kan tilvejebringe ønskværdige farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan ligeledes kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestof-20 fer, herunder faste fortyndingsmidler, vandige bærer systemer, ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i form af kapsler, tabletter, sugetabletter, bolcher, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, eliksirer og pa-renterale opløsninger eller suspensioner. Forbindelserne 25 anvendes i almindelighed i forskellige doseringsformer i koncentrationsområder, der strækker sig fra ca. 0,5 vægt-% til ca. 90 vægt-% af det samlede præparat.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen og frem-30 gangsmåden nærmere.
35
DK 158229 B
EKSEMPEL 1 13 N-hydroxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-N *-oxid 5 (formel II)
Til en opløsning af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10,0 g) i 40 ml methanol satte man dråbevis en samlet mængde på 50 ml 30 % vandig hydrogenperoxidopløsning un-10 der omrøring i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen blev efter omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur hældt ud i en omrørt opslæmning af is (200 g), ethylacetat (200 ml) og vand (100 ml). Overskydende hydrogenperoxid blev udslukket ved forsigtig dråbevis 15 tilsætning af mættet, vandig natriumsulfitopløsning, indtil man opnåede en negativ iod-stivelsesprøve. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev vasket to gange med 200 ml portioner ethylacetat. De tre organiske ekstrakter blev forenet, tørret over vandfrit natriumsulfat og 20 inddampet til dannelse af råt N-hydroxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-Ν’-oxid i form af et farveløst skum (8,6 g).
Medens råproduktet viste sig tilfredsstillende til 25 anvendelse ved den i det følgende beskrevne præparative fremgangsmåde, kunne man let opnå oprensning ved hjælp af silicagelchromatografi, idet man eluerede med et system af methylenchlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydro-xidopløsning (12:1:0,1). Udviklingen i søjlen blev fulgt 30 ved tyndtlagschromatografi over silicagelplader under anvendelse af elueringssystemet methylenchlorid/me-thanol/koncentreret ammoniumhydroxid (9:1:0,1). Pladerne blev fremkaldt med spray af vanilin [ethanol(50 ml): 85 % H3P04 ml): vanilin (1,0 g)] som indikator i for- 35 bindelse med varme.
DK 158229 B
14 .jH-NMR (CDClg) δ 3,21 [6H, s, (CH3)2 -» 0], 3,39 (3H, s, cladinose CHgO-). MS: Hovedtoppe ved m/e 576 (ion fra desosaminfragmentering), 418 (aglycon-ion minus begge sukkerarter). Begge toppene er diagnostiske for -N-OH 5 delen i aglyconet.
På lignende måde, men idet man erstatter hydrogenperoxid med en ækvivalent mængde pereddikesyre, fremstilles den samme forbindelse.
10 EKSEMPEL 2 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-N-oxid (formel III) 15
Til en omrørt blanding af N-hydroxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-N-oxid (4,83 g), methylenchlorid (100 ml) og fast vandfrit kaliumcarbonat (64,7 g) sattes under nitrogendække i løbet af 2 minutter dråbevis 15,7 ml 20 (35,7 g) iodmethan. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved omgivelsernes temperatur i 3,5 timer, og det dannede faste stof udvundet ved filtrering. Filterkagen blev vasket med methylenchlorid (250 ml), filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret, der tilsattes vand (300 25 ml), og pH-værdien af den kraftigt omrørte blanding blev indstillet til 11. Den organiske fase blev skilt fra, tørret med vandfrit natriumsulfat og koncentreret, hvilket gav råt produkt i form af et farveløst skum (4,36 g).
30 Skønt det rå produkt viste sig at være tilfredsstillende til anvendelse ved den nedenfor beskrevne reduktionsprocedure, kunne man let opnå rensning ved den teknik, der almindeligvis kaldes ,,flash"-silicagelchromatografi [Clark Still, et al., J. org. Chem. 43, 2923 (1978)], 35 idet man anvender 230-400 mesh silicagel (silica-gel/råmateriale efter vægt ca. 45/1), og idet man elue-rede med den såkaldte "flash"-teknik med acetone/ethanol
DK 158229 B
15 4:1 efter rumfang. Man forenede de opsamlede fraktioner på 10 ml, der viste sig at være rent bis-N-oxid ved tyndtlagschromatografi (TLC elueringssystem: methylen- chlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid 6:1:0,1; 5 vanilin/85 % H^PO^/ethanol-sprayindikator anvendt med varme på silicagelplader). Ud fra 1 g af råproduktet opnåede man 128 mg af det rene bis-oxid.
1H-NMR (CDC13) δ 3,20 [9H, bred s, aglycon CH3~N -»
10 I
0 og (CH3)2~N -* ], 3,39 (3H, s, cladinose CHgO-); MS: m/e 461 og 431, 415 (disse to toppe er diagnostiske for aglycon-N-oxidet), 159 (cladinose-afledt fragment), 115 (desosamin-N-oxid-afledt fragment).
15
Den ovenfor beskrevne chromatografiske fremgangsmåde førte ligeledes til et andet og mindre polært reaktionsprodukt fra den rå blanding: N-methyl-9-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A desosaminyl-N-oxid (246 mg).
20 1H NMR (CDC13) δ 2,30 (3 H, s, aglycon CHgN-), 31,8 [6H, s, (CH32~N -» 0], 3,37 (3H, s, cladinose CHgO-); MS: hovedtoppe ved m/e 461, 156, 115.
25 EKSEMPEL 3
N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
En opløsning af det rå produkt fra eksempel 2, som bestod 30 af N-methyl-9-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-desosami- nyl-N-oxid og N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-N-oxid (4,36 g) i 150 ml absolut ethanol blev hy-drogeneret i et Parr-apparat (3,52 kg/m ; 0,8 g 10 % palladium på carbon som katalysator ved omgivelsernes 35 temperatur) i 1 1/4 time. Katalysatoren blev frafiltre ret, og det resulterende filtrat blev inddampet til tørhed, hvilket gav et farveløst skum (4,3 g). Det rå
DK 158229 B
16 produkt blev opløst i methylenchlorid (100 ml) og derpå omrørt med vand (100 ml), medens blandingens pH blev reguleret til 8,8. Det organiske og det vandige lag blev adskilt. Det vandige lag blev derpå ekstraheret to gange 5 med 50 ml portioner methylenchlorid. Tre organiske ekstrakter blev forenet, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til et farveløst skum (3,0 g). Den samlede prøve blev opløst i 11 ml varmt ethanol, og der blev tilsat vand, indtil opløsningen blev svagt uklar.
10 Efter henstand natten over udkrystalliserede 1,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse fra opløsningen; smeltepunkt 136 °C, dekomponering. En omkrystallisation ved samme procedure hævede smeltepunktet til 142 eC, dekomponering.
15 NMR (CDClg) δ 2,31 [6H, s, (CH3)2>N-], 2,34 (3H, s, aglycon CH3-N-); 13NMR [CDClg, (CH3)4Si intern standard] ppm 178,3 (lacton, C = 0), 102,9 og 94,8 (C-3, C-5), 41,6 (aglycon CHg-N-), 40,3 [(CH3)2-N-]; MS m/e 590, 432, 158.
20 EKSEMPEL 4
N-methy1-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromcyin A
25 Det rene N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-N-oxid fra eksempel 2 (20 mg) blev hydrogeneret ifølge proceduren fra eksempel 3. Tyndtlagschromatografi med systemet methylenchlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (9:1:0,1) og anvendelse af en anilinspray 30 som indikator (se eksempel 2) med varme på silicagel-plader viste et enkelt ensartet produkt. Værdierne for *H-NMR og TLC-Rf var identiske med dem hos slutproduktet i eksempel 3. Udbytte: 60 %.
35
DK 158229 B
EKSEMPEL 5 17 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a 5 En opløsning af det rå produkt fra eksempel 2, der indeholdt N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythroinycin A- desosaminyl-N-oxid og N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery- thromycin A-bis-N-oxid '(10,0 g) i 150 ml absolut ethanol 2 blev hydrogeneret på et Parr-apparat [3,52 kg/m ; 15 g 10 Raney-nikkel-katalysator (vandbefugtet slam), omgivel sernes temperatur] i 1 1/12 time. Oparbejdning som i eksempel 3 gav 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse med TLC-R^-værdier, der var identiske med værdierne i eksempel 3.
15 EKSEMPEL 6 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, hydrochlo-rid 20
Til en opløsning af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery-thromycin A (0,2 g, 0,27 mmol) i 50 ml ethanol (absolut) sattes en ækvimolær mængde hydrochlorid, og reaktions-> · blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Fjer- 25 nelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav mono-hydrochloridsaltet.
På tilsvarende måde fremstilles hydrogenbromidet, acetatet, sulfatet, butyratet, citratet, glycolatet, steara-30 tet, pamoatet, p-toluensulfonatet, benzoatet og aspar- tatet af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
Gentagelse af denne fremgangsmåde, men under anvendelse af den dobbelte mængde syre, giver di-syresaltene af N-35 methyl-derivatet.
EKSEMPEL 7
DK 158229 B
18 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-hydro-chlorid 5 I løbet af nogle minutter sattes en opløsning af 308 mg pyridiniumhydrochlorid i 25 ml methylenchlorid dråbevis til en opløsning af 2,00 g N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A i 50 ml methylenchlorid. Blandingen 10 blev koncentreret til sprødt skum (2,35 g), som blev grundigt pulveriseret i nærvær af 125 ml vand. Den klare vandige opløsning blev dekanteret fra det i vand uopløselige bundfald og frysetørret, hvilket gav bis-hy-drochloridsaltet af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery-15 thromycin A i form af et farveløst, amorft skum (1,21 g).
Grundstof analyse beregnet for C33H72°i2N2' 2HCL: 8,65 % Cl.
20 Fundet: 8,89 Cl.
Behandlingen af en lille mængde af det vandopløselige produkt med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning førte til et i vand uopløseligt produkt med TLC karak-25 teristika identiske med dem, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythro-mycin A som den frie base.
EKSEMPEL 8 30
2r,4”-diacetyl-N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
En opløsning af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythro-35 mycin A (1,5 g, 2 mmol) i pyridin (50 ml) og eddike-syreanhydrid (30 ml) fik lov at stå ved stuetemperatur i 3 dage. Den blev derpå hældt ud over is, og pH-værdien
DK 158229 B
19 blev indstillet til 9 med 20 vægt-% NaOH-opløsning. Ekstration af blandingen med chloroform (3 x 50 ml) efterfulgt af tørring af de kombinerede ekstrakter (over K2CU3^ °9 afdampning af opløsningsmidlet under reduceret 5 tryk førte til den i overskriften nævnte forbindelse.
Gentagelse af denne fremgangsmåde, men under anvendelse af propionsyreanhydrid eller 3-carbethoxypropionsyrean-hydrid som acyleringsmiddel giver de tilsvarende 2', 4 " -10 diacylderivater.
EKSEMPEL 9 411 ~acetyl-N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A 15 2',4"-diacetyl-N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromy-cin A (1,0 g) opløses i 100 ml methanol, og opløsningen får lov at stå i 3 dage ved stuetemperatur. Afdampning af methanolet under reduceret tryk giver den i overskriften 20 nævnte forbindelse.
Solvolyse af 2',4"-dipropionyl- og 2',4"-(3-carbethoxy-propionyl)-derivaterne fra eksempel 8 giver de tilsvarende 4”-propionyl- og 4”-(3-carbethoxypropionyl)-deriva-25 ter.
30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-deoxo-9a-5 methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A eller alkanoylderi-vater deraf med formlen 10 R20 N ( Cr3 ) CH\ / \ ^ X XX
15 E°,<(/ /^v-0 0 (I) I H0 1 HO/^j y,, q Γ) ' li 3
20. OCH^ 25 hvori og Rg hver for sig er hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller 3-carbethoxypropionyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 30 35 DK 158229 B O °- /CK3,·' hq ^(CH3}2 \//~\ ' ''-Λ, 5 o .··· C 1 ko,. X ^A*' * ‘ (A KO Λ (III) h0/Vl Γ* ,0"'"Α°Ύ* ίο I X'·*0Η ο ' beκ3 i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsættes med hydro-15 gen, og den dannede forbindelse med formlen I, hvori R2 og Rg er hydrogen, om ønsket omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvori R2 og/eller Rg er alkanoyl som defineret ovenfor, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 20 deraf. 2. 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-N,N’-dioxid til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 25 har formlen 0 A . N{CH_)9 CH3 HO, i 3 2 30. x 'ή καΑ 1 κ0 1 ho/ A X *'/i Γ"γγ 35 1 Π A "κ ; ο och3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39940182A | 1982-07-19 | 1982-07-19 | |
| US39940182 | 1982-07-19 | ||
| US06/441,981 US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1982-11-15 | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US44198182 | 1982-11-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK332583D0 DK332583D0 (da) | 1983-07-19 |
| DK332583A DK332583A (da) | 1984-01-20 |
| DK158229B true DK158229B (da) | 1990-04-16 |
| DK158229C DK158229C (da) | 1990-09-24 |
Family
ID=27016614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK332583A DK158229C (da) | 1982-07-19 | 1983-07-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474768A (da) |
| EP (1) | EP0101186B1 (da) |
| JP (1) | JPH01193292A (da) |
| AU (1) | AU540056B2 (da) |
| CA (1) | CA1202963A (da) |
| DE (1) | DE3367395D1 (da) |
| DK (1) | DK158229C (da) |
| FI (1) | FI832606A7 (da) |
| HU (1) | HU196426B (da) |
| IE (1) | IE55365B1 (da) |
| IL (1) | IL69265A (da) |
| NO (1) | NO160261C (da) |
| NZ (1) | NZ204938A (da) |
| PH (1) | PH18054A (da) |
| PT (1) | PT77062B (da) |
Families Citing this family (159)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0132026B1 (en) * | 1983-05-23 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor |
| US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
| GR80277B (en) * | 1983-09-06 | 1985-01-04 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| YU44599B (en) * | 1986-09-12 | 1990-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals |
| MX12213A (es) * | 1987-07-09 | 1993-05-01 | Pfizer | Metodo de preparacion de dihidrato de azitromicina cristalino |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
| US5837691A (en) * | 1988-08-03 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Actinomadura vulgaris subsp vulgaris and antimicrobial complex and antimicrobial |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| CA2064634C (en) | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| TW271400B (da) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| ES2104386T3 (es) * | 1993-05-19 | 1997-10-01 | Pfizer | Compuesto intermedio para la acitromicina. |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| HRP940251B1 (en) * | 1994-04-15 | 1998-12-31 | Stjepan Mutak | Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| PL179910B1 (pl) | 1994-05-06 | 2000-11-30 | Pfizer | Postac dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zawierajaca azytromycyne PL PL PL PL PL PL PL PL |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
| KR100554549B1 (ko) * | 1997-10-16 | 2006-03-03 | 플리바 파마세우츠카 인두스트리야, 디오닉코, 드러스트보 | 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈 |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| DK0925789T4 (da) * | 1997-12-02 | 2009-07-13 | Pfizer Prod Inc | Anvendelse af azithromycin ved topisk behandling af öjeninfektioner |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| ATE298761T1 (de) | 1998-09-22 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
| BR9914998A (pt) * | 1998-11-03 | 2001-07-10 | Pfizer Prod Inc | Antibióticos macrólidos |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| DK1152765T3 (da) * | 1998-11-30 | 2005-01-31 | Teva Pharma | Ethanolat af azithromycin, fremgangsmåde til fremstilling og farmaceutiske sammensætninger deraf |
| ES2273964T3 (es) | 1998-12-10 | 2007-05-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| CZ20012675A3 (cs) * | 1999-01-27 | 2002-04-17 | Pfizer Products Inc. | Ketolidová antibiotika |
| US7056893B2 (en) * | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| CA2373117C (en) * | 1999-05-24 | 2006-02-28 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| AU6748500A (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-19 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| ES2177373B1 (es) | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
| ATE388159T1 (de) | 2000-01-04 | 2008-03-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von azithromycin- dihydrat |
| IL141438A0 (en) * | 2000-02-23 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20030213724A1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-11-20 | Sven Dobler | Fragrance sampler insert |
| US6403776B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Synthesis of carbamate ketolide antibiotics |
| WO2002010144A1 (es) | 2000-07-25 | 2002-02-07 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | PROCESO PARA LA PREPARACION EN UN SOLO PASO DE 7,16-DIOXA-2-AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4,5-DIHIDROXI-6-ETIL-3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y OBTENCION DE UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| WO2002015842A2 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| EE05200B1 (et) | 2000-11-27 | 2009-08-17 | Biochemie S.A. | Asitromtsiin monohdraadina, selle valmistamismeetod ja selle kasutamine ravimkoostises |
| RU2263117C2 (ru) | 2001-04-27 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения 4"-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а |
| US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| MXPA03010028A (es) * | 2001-05-22 | 2004-02-12 | Pfizer Prod Inc | Formas cristalinas de azitromicina. |
| EP1652851A1 (en) | 2001-05-22 | 2006-05-03 | Pfizer Products Inc. | New crystal form of Azithromycin |
| BR0211830A (pt) * | 2001-08-21 | 2004-09-08 | Pfizer Prod Inc | Dose única de azitromicina |
| EP1446010B1 (en) * | 2001-10-18 | 2009-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized azithromycin compositions |
| US20080149521A9 (en) * | 2001-10-18 | 2008-06-26 | Michael Pesachovich | Methods of stabilizing azithromycin |
| IL161996A0 (en) * | 2001-12-21 | 2005-11-20 | Pfizer Prod Inc | Directly compressible formulations of azithromycin |
| PL371125A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-13 | Pfizer Products Inc. | Methods for wet granulating azithromycin |
| RU2212242C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-09-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Антибиотик сумазид |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| EP1478347A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-24 | Pfizer Products Inc. | Dry granulated formulations of azithromycin |
| US20040186063A1 (en) * | 2002-02-15 | 2004-09-23 | Hans-Jurgen Gutke | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| NZ535355A (en) * | 2002-02-15 | 2007-09-28 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| WO2003070173A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| KR20040088521A (ko) * | 2002-02-26 | 2004-10-16 | 메이지 세이카 가이샤 리미티드 | 신규 １５원환 아잘라이드 및 신규 １６원환 디아잘라이드 유도체와 그의 제조법 |
| ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
| WO2003105810A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Andrx Corporation | Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility |
| HRP20050002A2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-03-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Novel compounds, compositions as carriers for steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| JP2005536488A (ja) * | 2002-07-08 | 2005-12-02 | プリヴァ−イストラジヴァキ・インスティトゥ・ディー・オー・オー | 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法 |
| BR0312634A (pt) * | 2002-07-08 | 2005-05-10 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Novos compostos, composições e métodos para tratamento de doenças e condições inflamatórias |
| RU2223103C1 (ru) * | 2002-07-17 | 2004-02-10 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| EP3738591A3 (en) | 2003-03-10 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel antibacterial agents |
| WO2004087729A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Degradation products of azithromycin, and methods for their identification |
| ES2220229B1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-10-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. |
| EP1638529B1 (en) * | 2003-06-16 | 2016-08-10 | ANDRX Pharmaceuticals, LLC. | Oral extended-release composition |
| US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| WO2005009368A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| WO2005016311A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| WO2005016278A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005019238A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| JP5686494B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| CN1313476C (zh) * | 2003-09-09 | 2007-05-02 | 上海新先锋药业有限公司 | 阿奇霉素的水溶性磷酸盐的注射剂型及其制备方法 |
| AU2004273830B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| EP1689368B1 (en) | 2003-12-04 | 2016-09-28 | Bend Research, Inc | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions |
| CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| PL1691787T3 (pl) | 2003-12-04 | 2008-11-28 | Pfizer Prod Inc | Sposób wytwarzania farmaceutycznych systemów wielocząstkowych |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| RU2006119453A (ru) * | 2003-12-04 | 2007-12-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц |
| KR20080064209A (ko) * | 2003-12-04 | 2008-07-08 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| EP1782816B1 (en) * | 2004-07-02 | 2011-10-19 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Water-based medicinal composition containing azithromycin and method of preparing the same |
| EP1771158A4 (en) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION |
| US20060183696A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-08-17 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| RU2007108544A (ru) * | 2004-08-12 | 2008-09-20 | Глаксосмитклайн Истраживацки Центар Загреб Д.О.О.(Hr) | Применение клеточно-специфических конъюгатов для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| WO2006067589A1 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
| WO2006067577A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| US20090318375A1 (en) | 2005-06-08 | 2009-12-24 | Hanmi Pharm Co., Ltd | Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| JP2009502838A (ja) * | 2005-07-26 | 2009-01-29 | メルクレ，ゲーエムベーハー | ピロリジンおよびインドリジン化合物のマクロライド接合体 |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8097708B2 (en) * | 2006-02-07 | 2012-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
| US8293715B2 (en) * | 2007-08-06 | 2012-10-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions |
| US8124123B2 (en) * | 2007-09-05 | 2012-02-28 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Controlled release azithromycin solid dosages forms |
| WO2009055557A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| EP2287173A4 (en) | 2008-05-15 | 2013-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 10A AZALIDE COMPOUND WITH 4-LOW RING STRUCTURE |
| HRP20160222T1 (hr) * | 2008-10-24 | 2016-04-08 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biozaštite uporabom makrolida koji sadrže triazol |
| US20170128481A9 (en) | 2009-03-06 | 2017-05-11 | Insite Vision Corporation | Ocular treatment with reduced intraocular pressure |
| US20120058936A1 (en) | 2009-03-13 | 2012-03-08 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Compositions and methods for elimination of gram negative bacteria |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| WO2011015219A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Shifa Pharmed Industrial Group Co. | Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers |
| AU2010292010B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases |
| NZ602544A (en) | 2010-03-22 | 2014-11-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| RU2608390C2 (ru) | 2010-05-20 | 2017-01-18 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Способы получения макролидов и кетолидов, и промежуточных соединений для их получения |
| JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
| HK1205939A1 (en) | 2012-03-27 | 2015-12-31 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| KR20150098675A (ko) | 2012-12-24 | 2015-08-28 | 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 | 넌센스 돌연변이로부터 생긴 유전적 질환을 치료하기 위한 물질 및 이를 확인하는 방법 |
| HK1217665A1 (zh) | 2013-03-14 | 2017-01-20 | 森普拉制药公司 | 用於治療呼吸道疾病的方法及其製劑 |
| AU2014233240B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| US9044508B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Insite Vision Corporation | Concentrated aqueous azalide formulations |
| CN103965273B (zh) | 2013-08-23 | 2016-05-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| US20150141328A1 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | The Schepens Eye Research Institute | Stimulation of human meibomian gland function |
| AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
| US11059846B2 (en) | 2017-02-22 | 2021-07-13 | ISR Immune System Regulation Holding AB (publ) | Immune stimulating compound |
| WO2018153954A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Immune System Regulation Holding Ab | Novel immune stimulating macrolide |
| JP2022529315A (ja) * | 2019-04-18 | 2022-06-21 | アズーラ オフサルミックス エルティーディー． | 眼障害を処置するための化合物および方法 |
| CA3190926A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Ola Winqvist | Vaccine comprising an antigen and a tlr2 agonist |
| USD1049292S1 (en) | 2021-04-06 | 2024-10-29 | Springfield, Inc. | Pistol |
| USD1069964S1 (en) * | 2021-11-03 | 2025-04-08 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol slide |
| USD1057882S1 (en) | 2022-08-29 | 2025-01-14 | Springfield, Inc. | Combined serrations for a firearm slide |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928387A (en) * | 1974-02-04 | 1975-12-23 | Hoffmann La Roche | Antibiotic 1745A/X and methods for the production thereof |
| US4036853A (en) * | 1976-08-06 | 1977-07-19 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications |
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| US4283527A (en) * | 1980-04-01 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
-
1982
- 1982-11-15 US US06/441,981 patent/US4474768A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-07-14 EP EP83304090A patent/EP0101186B1/en not_active Expired
- 1983-07-14 DE DE8383304090T patent/DE3367395D1/de not_active Expired
- 1983-07-18 NZ NZ204938A patent/NZ204938A/en unknown
- 1983-07-18 FI FI832606A patent/FI832606A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-18 AU AU16923/83A patent/AU540056B2/en not_active Expired
- 1983-07-18 IL IL69265A patent/IL69265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 IE IE1667/83A patent/IE55365B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 CA CA000432606A patent/CA1202963A/en not_active Expired
- 1983-07-19 PH PH29250A patent/PH18054A/en unknown
- 1983-07-19 DK DK332583A patent/DK158229C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 HU HU835916A patent/HU196426B/hu unknown
- 1983-07-19 NO NO832616A patent/NO160261C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 PT PT77062A patent/PT77062B/pt unknown
-
1988
- 1988-12-15 JP JP63317589A patent/JPH01193292A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT77062A (en) | 1983-08-01 |
| IE55365B1 (en) | 1990-08-29 |
| IE831667L (en) | 1984-01-19 |
| US4474768A (en) | 1984-10-02 |
| IL69265A (en) | 1986-08-31 |
| FI832606L (fi) | 1984-01-20 |
| DE3367395D1 (en) | 1986-12-11 |
| FI832606A0 (fi) | 1983-07-18 |
| NO160261C (no) | 1989-03-29 |
| CA1202963A (en) | 1986-04-08 |
| NO160261B (no) | 1988-12-19 |
| DK332583D0 (da) | 1983-07-19 |
| EP0101186A1 (en) | 1984-02-22 |
| EP0101186B1 (en) | 1986-11-05 |
| NO832616L (no) | 1984-01-20 |
| FI832606A7 (fi) | 1984-01-20 |
| PT77062B (en) | 1986-04-09 |
| JPH01193292A (ja) | 1989-08-03 |
| PH18054A (en) | 1985-03-18 |
| DK332583A (da) | 1984-01-20 |
| AU540056B2 (en) | 1984-11-01 |
| AU1692383A (en) | 1984-01-26 |
| HU196426B (en) | 1988-11-28 |
| DK158229C (da) | 1990-09-24 |
| NZ204938A (en) | 1986-04-11 |
| IL69265A0 (en) | 1983-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158229B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| EP0638585B1 (en) | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative | |
| FI72980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| EP1469008B1 (en) | Method of preparing a non-pharmaceutical grade clarithromycin | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| AU623764B2 (en) | Erythromycin derivatives | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NZ226907A (en) | Homoerythromycin a derivatives and antibacterial compositions | |
| HU196823B (en) | Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n'-oxide | |
| NO146472B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av erytromycin-derivater | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| CA1202619A (en) | Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| FI76098C (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| NO161120B (no) | Mellomprodukt egnet for fremstilling av et antibakterieltdihydroerytromycin-derivat. | |
| DK158473B (da) | Cycliske ethere af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a og dettes 4ae-epimer, forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende de cycliske ethere og anvendelse af de cycliske ethere til fremstilling af laegemidler | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| MXPA98009308A (en) | Derivatives of 3-descladinosa-2, 3-anhydroeritromic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |