DK158228B

DK158228B - Fremgangsmaade til fremstilling af halogenalkylestere af penicillansyresulfon og udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK158228B
Application number: DK547181A
Authority: DK
Inventors: David Leonard Hageman; Thomas Charles Crawford
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-12-11
Filing date: 1981-12-10
Publication date: 1990-04-16
Also published as: FI75824B; DE3169462D1; PT74111A; JPS6251959B2; ATE12233T1; US4361513A; AR229599A1; IL64497A0; GR76963B; FI813956L; ZA818579B; DK547181A; EP0054397B1; EP0054397A1; IE812899L; CA1177068A; JPS57122089A; ES8302717A1; FI75824C; DK158228C

Description

1 DK 158228 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af halogenalkylestere af penicillansyresulfon samt thioalkyl- og sulfinylalkylestere af penicillansyresulfon til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.

Trods den udbredte anvendelse og accept af penicilliner 5 og cephalosporiner, under ét kaldet Ø-lactam-antibiotica, til bekæmpelse af bakterieinfektioner er der visse medlemmer af denne gruppe, som ikke er aktive over for resistente mikroorganismer på grund af organismens evne til at producere et Ø-lactamase-enzym, som reagerer med 0-10 lactam-antibioticumet til dannelse af produkter, som er uden antibakteriel aktivitet. Imidlertid har visse stoffer evne til at inhibere Ø-lactamaser og kan, når de anvendes i kombination med en penicillin eller cephalosporin, forøge antibioticumets antibakterielle effektivitet 15 over for visse Ø-lactamase-producerende mikroorganismer.

I DE offentliggørelsesskrift nr. 2 824 535, offentliggjort den 14. december 1978, angives, at penicillansyresulfon er en sådan effektiv 0-lactamase-inhibitor. Des- ΡΠ uden angives det, at visse estere af penicillansyresulfon er let hydrolyserbare in vivo og giver høje blodniveauer af denne 0-lactamase-inhibitor. Endvidere angives det i GB patentansøgning nr. 2 044 255 og belgisk patentskrift nr. 883299, at halogenmethylestere af penicillansyresul-25 fon kan være nyttige mellemprodukter ved syntesen af let hydrolyserbare estere, som nedbrydes in vivo til penicillansyresulfon og et Ø-lactam-antibioticum.

I denne sidstnævnte reference er den foretrukne frem-30 gangsmåde til fremstilling af den pågældende halogenme-thylester af penicillansyresulfon omsætningen af et salt af den nævnte syre med et dihalogenmethan. Selv om den er gennemførlig, fører denne fremgangsmåde til uønskede biprodukter, som stammer fra reaktionen af 2 mol af syren 35 med 1 mol dihalogenmethan eller, set på en anden måde, en

DK 158228 B

2 yderligere reaktion af halogenmethylester med endnu 1 mol penicillansyresulfonsalt.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at angive en 5 fremgangsmåde til syntese af halogenalkylestere af peni-cillansyresulfon, hvorved man undgår den ovennævnte dannelse af biprodukt. Desuden er det formålet at angive nyttige udgangsmaterialer til anvendelse ved en sådan fremgangsmåde.

10

Chlormethylestere af simple syrer er blevet fremstillet ved omsætning af det tilsvarende syrechlorid med formaldehyd i nærvær af zinkchlorid (J. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921), såvel som ved omsætning af en fri syre med form-15 aldehyd og saltsyre i nærvær af zinkchlorid (Chem. Abst.

53, 4119g (1959).

N-Chlormethylphthalimid kan dannes ved omsætning af N-sulfinylmethylphthalimider med sulfurylchlorid, chlor el-20 ler thionylchlorid (Chem. Pharm. Bull., 27, 1199 (1979).

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles halogenalkylestere af penicillansyresulfon med den almene formel 25 f s2 ' CH3 r-r>-3 λ-N-1,

or * CO-CH-X

30 \ hvori X betyder chlor, brom eller iod, og R betyder hydrogen eller methyl, og fremgangsmåden er ejendommelig 35 ved, at en forbindelse med formlen

DK 158228 B

3 -· CH- 3 —i r°H3 i-N-1 5 O' '* CO-CH-S (O) -R_

6| Π X

R

hvori R^ betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl 10 med 3-8 carbonatomer, benzyl eller phenyl, og n er 0 eller 1, omsættes med et halogeneringsmiddel, valgt blandt chlor, brom, iod og oxalylchlorid, i et reaktionsinert opløsningsmiddel.

15 I en foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes udgangsforbindelser, hvori R^ er alkyl med 1-6 carbonatomer, og n er 0, og halogeneringsmid-let er chlor. Særligt foretrukne udgangsforbindelser er den, hvori R er hydrogen, og R^ er methyl, og den, hvori 20 R er hydrogen, og R^ er t-butyl.

I en anden foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes udgangsforbindelser, hvori R^ er phenyl, og n er 0, og halogeneringsmidlet er chlor.

25 Særligt foretrukken er den udgangsforbindelse, hvori R er hydrogen.

I en tredje foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes udgangsforbindelser, hvori R^ 30 er alkyl med 1-6 carbonatomer, og n er 1, og halogeneringsmidlet er chlor. Særligt foretrukken er den udgangsforbindelse, hvori R^ er methyl, og R er hydrogen.

Opfindelsen angår også thioalkyl- og sulfinylalkylestere 35 af penicillansyresulfon til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilke forbindelser er ejendommelige ved den almene formel

DK 158228 B

4 H 0o I t-J™3 5 0 CO^H-SiO)^

R

hvori R betyder hydrogen eller methyl, n er 0 eller 1, og 10 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, benzyl eller phenyl.

Foretrukne blandt disse udgangsmaterialer er de, hvori er alkyl med 1-6 carbonatomer, og n er 0. Særligt fore-15 trukne inden for denne gruppe er den forbindelse, hvori R er hydrogen, og R^ er methyl, og den forbindelse, hvori R er hydrogen, og R^ er t-butyl.

En anden gruppe af foretrukne udgangsmaterialer er de, 20 hvori er phenyl, og n er 0. Særligt foretrukken inden for denne gruppe er den forbindelse, hvori R er hydrogen.

En tredje gruppe af foretrukne udgangsmaterialer er de, hvori R^ er alkyl med 2-6 carbonatomer, og n er 1. Sær-25 ligt foretrukken inden for denne gruppe er den forbindelse, hvori R er hydrogen, og R1 er methyl.

Som kendt inden for faget vil koblingen af en halogenme-thylpenicillanatsulfon med et simpelt carboxylsyresalt 30 resultere i dannelsen af en ester, som er let hydrolyser-bar in vivo, og således giver høje blodniveauer af den ønskede 0-lactamase-inhibitor.

En sådan ester, som let hydrolyseres in vivo, har den al-35 mene formel

DK 158228 B

5 § ς2 v CH- 0' '' CO^CH-OCO-R« 5 Å

R

10 hvori R2 kan være alkyl, aryl, cycloalkyl, aralkyl, alk-oxy, en heterocyclisk gruppe og lignende.

Denne samme let hydrolyserbare ester kan også fremstilles ved kondensation af et basesalt af penicillansyresulfon 15 og en halogenalkylester af en carboxylsyre med formlen r2co2ch-x

R

hvori R og R2 har den ovenfor angivne betydning. I overensstemmelse hermed kan disse halogenalkylestere, som kan kondenseres med et basesalt af penicillansyresulfon, fremstilles ved en fremgangsmåde, som består i en omsætning mellem et halogeneringsmiddel og en thioalkyl- eller 25 sulfinylalkylester, der kan afbildes som følger: halogenerings-

RoC0oCH-S(0) R, -> RoC0oCH-X

2 2' n 1 middel 2 2·

R R

30 hvori R, R^, R2, X og n har den ovenfor angivne betydning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres ved omsætning af en thioalkyl- eller sulfinylalkylester af penicillan-35

DK 158228 B

6 syresulfon med et halogeringsmiddel. De svovlholdige estere har den almene formel

5 ?J2 VCH

r-rrcB3 J-H-1. u 0^ ' * C0oCH—S (0) —R, . ni

R

10 hvori R, ^ og n har den ovenfor angivne betydning, og halogeneringsmidlet kan være chlor, brom, iod og oxalyl-chlorid.

15

For hvert mol anvendt penicillanatsulfon er det nødvendigt til opnåelse af optimale udbytter at anvende mindst ét ækvivalent af halogeneringsmidlet. I de fleste tilfælde foretrækkes det at anvende det dobbelte eller tredob-20 belte af den teoretiske mængde af halogeneringsmidlet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Herved skal forstås et opløsningsmiddel, som i betydelig, grad aolubiliserer reak-25 tanterne uden at reagere i nogen større grad med reaktanterne eller produkterne under reaktionsbetingelserne. Det foretrækkes, at det reaktionsinerte opløsningsmiddel har koge- og frysepunkt i overensstemmelse med reaktionstemperaturerne. Sådanne opløsningsmidler eller blandinger 30 deraf inkluderer med vand ublandbare halogenerede carbon-hydrider, såsom methylenchlorid, chloroform og hexachlor-ethan, og aromatiske opløsningsmidler, såsom toluen og xylen.

35 Reaktionstiden afhænger af reaktionstemperaturen og af udgangsreagensernes koncentration og reaktivitet. Når reaktionen gennemføres ved den foretrukne reaktionstempe-

DK 158228 B

7 ratur på fra -30 til 25 °C, er reaktionstiden til dannelse af produktet fra omkring 10 til omkring 60 minutter.

Efter fuldførelse af reaktionen underkastes reaktions-5 blandingen en vaskning med vand for at hjælpe med til fjernelse af uønskede reagenser og/eller biprodukter, og den organiske fase inddampes til opnåelse af det ønskede produkt.

10 Som tidligere nævnt angives det i GB Patentsøgning nr.

2 044 255, at halogenmethylpenicillanatfulfonerne, som er produkter af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan kobles med en række forskellige Æ-lactam-antibiotica til dannelse af in vivo antibakterielle midler, som opstår 15 ved absorption og efterfølgende hydrolyse af det koblede produkt, således at der opnås høje blod- og vævsniveauer af penicillansyresulfon og Ø-lactam-antibioticumet dannet ved hydrolysen. Desuden angiver den førnævnte GB ansøgning, hvordan produkterne fra koblingen af penicillansy-20 resulfon og et Æ-lactam-antibioticum skal anvendes.

Forbindelserne med formlen II, som er udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles ved den i det følgende beskrevne metode, som omfatter omsæt-25 ning af et basesalt, fortrinsvis natriumsaltet, med et halogenalkylsulfid.

I praksis bringes et mol af et basesalt af penicillanat-sulfon og et mol af halogenalkylsulf idet i kontakt i et 30 reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en katalytisk mængde, sædvanligvis 1/10 af et mol, af et tetraalkylam-moniumhalogenid, såsom tetrabutylammoniumbromid eller -iodid. Katalysatoren inkluderes for at fremme dannelse af det ønskede produkt. Derudover tilsættes også et mol 35 natriumhydrogencårbonat til reaktionsblandingen.

DK 158228 B

8

Kriterierne for et reaktionsinert opløsningsmiddel til brug ved fremgangsmåden til fremstilling af de førnævnte udgangsmaterialer er de samme som for dem, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Disse opløsnings-5 midler skal solubilisere reaktanterne uden at reagere i nogen væsentlig udstrækning med hverken reaktanterne eller produktet under reaktionsbetingelserne. Det foretrækkes også, at opløsningsmidlerne har koge- og frysepunkter, som er forenelige med reaktionstemperaturen. Det fo-10 retrukne opløsningsmiddel til reaktionen er acetone, selv om en lang række andre med vand blandbare opløsningsmidler, herunder dimethylformamid og hexamethylphosphor-amid, også kan anvendes.

15 Reaktionstiden afhænger af reaktionstemperaturen og af udgangsreagensernes koncentration og reaktivitet. Når reaktionen gennemføres ved den foretrukne temperatur på fra omkring 50 til omkring 75 °C, fuldføres reaktionen sædvanligvis i det væsentlige i løbet af 3-4 timer. Af 20 nemhedsgrunde får reaktionen ofte lov til at forløbe natten over uden skadelig virkning- på* produktet.

Efter fuldførelsen kan opløsningsmidlet, hvis det har et relativt lavt kogepunkt, fjernes i vakuum, og remanensen 25 opdeles mellem vand og et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid. Efter fjernelse af det organiske opløsningsmiddel opnås produktet frit for alle vandopløselige materialer. Hvis reaktionsopløsningsmidlet er et højtkogende, med vand blandbart opløsningsmiddel, 30 kan reaktionsblandingen udhældes i vand, og produktet, som anført ovenfor, ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid.

De udgangsmaterialer ifølge opfindelsen, hvori n er 1, 35 fremstilles hensigtsmæssigt ved oxidation af de forbindelser, hvori n er 0, idet et mol er sulfidet (n = 0) omsættes med et ækvivalent af et oxidationsmiddel i et 9

DK 158228 B

reaktionsinert opløsningsmiddel.

Selv om en lang række forskellige oxidationsmidler kan anvendes til omdannelse af sulfidet til et sulfoxid, er 5 det foretrukne middel m-chlorperbenzoesyre. For at holde omsætningen af opløsningsmidlet med oxidationsmidlet på et minium, foretrækkes det, at der anvendes et halogeneret carbonhydridopløsningsmiddel, såsom methylenchlorid.

10 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reagenserne kombineres fra starten ved mellem -20 og 0 °C, hvorefter reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. Ved disse temperaturer fuldføres reaktionen sædvanligvis i løbet af fra omkring 45 til omkring 60 minutter.

15

De sure biprodukter af reaktionen fjernes ved vaskning af den organiske fase med en hydrogencarbonatopløsning, og produktet isoleres ved koncentrering af det organiske lag.

20

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Magnetisk-kernereso-nans-spektre (NMR) blev målt ved 60 MHz for opløsninger i deuterochloroform (CDClg), perdeuterodimethylsulfoxid 25 (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D2O) eller er på anden må de anført, og masksimumspositioner udtrykkes i dele pr. million (ppm) nedad fra tetramethysilan eller natrium-2, 2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser anvendes for maksimums former: s = singlet; d = 30 dublet; t = triplet; q = kvartet; m = multiplet.

35

DK 158228 B

10 EKSEMPEL 1

Chlormethylpenicillanatsulfon 5 A. Methylthiomethylpenicillanatsulfon

En blanding af 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g na-triumhydrogencarbonat, 500 mg natriumchlorid, 2,25 g te-trabutylammoniumiodid og 6,95 g chlormethylmethylsulfid i 10 250 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet, inddampet til tørhed og optaget i methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket successivt med en mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning (2 x 75 ml), vand (1 x 75 ml) og en salt-15 opløsning (1 x 75 ml). Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og koncentreret til opnåelse af 16,7 g (95% udbytte) af det rå produkt. Omkrystallisation fra methylenchlorid/diethylether gav 11,7 g (66% udbytte), smp. 128-131 °C.

20 NMR-spektret (CDClg) viste absorption ved 1,45 (s), 1,62 (s), 2,27 (s), 3,43 (d),- 4,37 (s), 4,60 (t), 5,1 (d) og 5,4 (d) ppm.

25 B. Chlormethylpenicillanatsulfon

Til 500 mg methylthiomethylpenicillanatsulfon i 25 ml methylenchlorid afkølet til 0 °C og holdt under en nitrogenatmosfære sattes under omrøring to molære ækvivalenter 30 chlor opløst i methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter blev reaktionsblandingen skyllet med nitrogen, og den organiske fase vasket successivt med 1 N saltsyre, en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, vand og en saltopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over 35 natriumsulfat og inddampet i vakuum til et skum, 300 mg.

11

DK 158228 B

Det rå produkt, 271 mg, blev opløst i ethylacetat, filtreret igennem silicagel og inddampet til tørhed under vakuum til opnåelse af produktet som en gul olie, 123 mg.

5 NMR-spektret (CDClg) viste absorption ved 1,43 (s)., 1,60 (s), 3,38 (d), 4,33 (s), 4,53 (t), 5,55 (d) og 5,90 (d) ppm.

EKSEMPEL 2 10 A. Ud fra natriumpenicillanatsulfon og det passende o-chloralkyl-alkylsulfid og ifølge proceduren fra eksempel 1A fremstilles de følgende alkylthiomethylpenicillanat-sulfon-mellemprodukter: 15 - å? »ra3

rrS

w I

Λ-N '/ σ 'C0oCH“S-R, 20 I “i 1

R

R Ri ch3- ch3- H- CH3CH2~ 25 ' H- CH3(CS2)2- CH3- CH (CH ) - H- CH (CE^)_-

ό A O

30 B. Ud fra de angivne alkylthiomethylpenicillanatsulfoner (eksempel 2A) og halogeneringsmidler og under anvendelse af proceduren fra eksempel 1E syntetiseredes de angivne halogenalkylpenicillanatsulfoner: 35

DK 158228B

12

Η 02 O

1 s'4 *CH„ haloqenerinqs- v H _2 ^ V./ 3 middel * :^\x'CH3 1 XH3 f PCH3 CT 1 "'C0,CH_s_r tf N '/ n_

2, fa u 7 CO«CH-X

5 R ^

1 II R

halogenerings-

(X) R R^ middel (II) R X

10 H- CH3- Br2 H- Br- H- CH3- Cl 2 H- Cl- <*3- CV I2 “3“ I_ CH3- CH3- Cl 2 CH3- ci- H- CH3CH2“ C12 H“ Cl” 15 H- CH3CH2- Br2 H“ Br~ H- ch3(ch2)2- x2 h~ x- H- CH3(CH2)2- Br2 H- Br- CH3 CH3(CH2)3- Cl 2 CH3- Cl- 20 CV Br2 CH3- Br“ H- CH3(CH2)5- I2 Η- I- H- CH3(CH2)5- Br2 H- Br- H- CH3(CH2)5- Cl2 H- Cl- 25 EKSEMPEL 3

Chlormethylpenicillanatsulfon A. t-Butylthiomethylpenicillanatsulfon 30

En blanding af 15 g natriumpenici1lanatsulfon, 5,04 g na-triumhydrogencarbonat, 500 mg natriumchlorid, 2,25 g te-trabutylammoniumiodid og 10 g chlormethyl-t-butyl-sulfid i 250 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling nat-35 ten over. Blandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen opdelt mellem 200 ml methylenchlorid og 200 ml vand. Den organiske fase blev skilt fra, vasket sue-

DK 158228 B

13 cessivt med vand og en saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og remanensen opløst i diethylether. Ved henstand udfældedes produktet fra opløsningen og blev frafiltreret og 5 tørret, 11,0 g (49% udbytte), smp. 85-87 °C.

NMR-spektret (CDClg) viste absorption ved 1,41 (s), 1,48 (s), 1,63 (s), 3,45 (d), 4,35 (s), 4,57 (t), 5,23 (d) og 5,50 (d) ppm.

10 B. Chlormethylpenicillanatsulfon

Et overskud af chlorgas blev forsigtigt boblet ind i en opløsning af 200 mg t-butylthiomethylpenicillanatsulfon i 15 20 ml methylenchlorid afkølet til -10 °C. Efter 5 minut ter blev opløsningen skyllet med nitrogen og koncentreret til tørhed i vakuum til dannelse af det Ønskede produkt.

EKSEMPEL 4 20 A. Under anvendelse af proceduren fra eksempel 3A og ud fra natriumpenicillanatsulfon og det passende e-chloral-kylsulfid fremstilles de følgende thiomethylpenicillanat-sulfon-mellemprodukter: 25 30 35

DK 158228 B

14 H O, I— λ—N-' O' '* CC^CH-S-^

R

R Κχ H- (CH3)2CH- CH3- (CH3)2CH~ H- CH3CH(CH3)CH2- H- (CH3CH2J2CH- CH3- (CH3CH2)2CH- H- (CH3CH2.)2CHCH2- H- CH3(CH2)3CK(CH3)- H- · CH3{CH2}2CH(CH3)CH2- CH3- (CH3)2CHCH{CH3)CH2-

DK 158228 B

15 B. Ud fra de angivne thiomethylpenicillanatsulfoner (eksempel 4A) og halogeneringsmidler og ifølge proceduren fra eksempel 3B fremstilles de angivne halogenalkylpe-nicillanatsulfoner: 5 ? S2 CH S e2 ™ —p-^43 _rSS3 I I 3 halogerterings-. j n3 λ-N-/, middel r L-n-—*

0 'CO-CH-S-R, 0 /C0oCH-X

10 1

R R

I II

halogenerings-

15 5 % middel (II) R X

H- (CH3)2CH- Cl2 H- Cl- CH3- (CH3)2CH- Br2 CH3- Br- ch3- (ch3)2ch- ci2 ch3- Cl- H- (CH3)3C- I2 Η- I- 20 H“ ch3ch(ch3)ch2- ci2 h- C1- H- CH3CH{CH3)CH2- Br2 H- Br- H- (CH3CH2)2CH- Cl2 H- Cl- H- (ch3ch2)2ch- ci2 H- Cl- ch3“ (ch3ch2)2ch- ci2 ch3- Cl- 25 H- (CH3CH2)2CHCH2- i Η- I- H- (CH3CH2)2CHCH2- Cl2 H- Cl- H- CH3(CH2)3CH(CH3)- Br2 H- Br- H- CH3(CH2)3CH(CH3)- Cl 2 H- Cl- 30 H- CH3(CH2)2CH(CH3)CH2- Cl2 H- Cl- CH3- (CH3)2CHCH(CH3)CH2- Br2 CH3- Br- CH3- (CH3)2CHCH(CH3)CH2- I2 CH3- I- 35

Brommethylpenicillanatsulfon

DK 158228 B

EKSEMPEL 5 16 5 A. Cyclohexylthiomethylpenicillanatsulfon

En blanding af 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natr iumhydrogencarbonat, 500 mg natriumchlorid, 2,25 g te-trabutylammoniumiodid og 11,8 g chlormethylcyclohexylsul-10 fid i 275 ml acetone opvarmes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Det resterende materiale opdeles mellem 200 ml methylenchlorid og 200 ml vand. Den organiske fase skilles fra, vaskes med en 15 saltopløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet giver det ønskede mellemprodukt, som kan renses yderligere ved omkrystallisation fra methylenchlo-rid/diethylether.

20 B. Brommethylpenicillanatsulfon

Til 616 mg cyclohexylthiomethylpenicillanatsulfon i 25 ml tørt methylenchlorid afkølet til -15 °C sættes 539 mg brom i 15 ml methylenchlorid, og reaktionsblandingen om-25 røres i kulden i 30 minutter. Overskuddet af brom skylles ud af reaktionsblandingen med nitrogen, og den resterende opløsning koncentreres under vakuum. Remanensen udrives flere gange med diisopropylether og tørres i vakuum til opnåelse af det ønskede produkt.

30 35

DK 158228 B

EKSEMPEL 6 17 A. Under anvendelse af proceduren fra eksempel 5A og ud fra det krævede cycloalkylsulfid og natriumpenicillanat-5 sulfon, fremstilles de angivne mellemprodukter: - s2 ,ch3 i—X Y~CH3 10 i_w_I,

Cr '' O^CH-S-I^

R

S

16 H- [> o 20 CH3- Q- O· o 25 CH3- O-

Q

α 35

DK 158228 B

18 B. Under anvendelse af de angivne thiomethylpenicilla-natsulfoner (fremstillet under A) og halogeneringsmidler og ifølge proceduren fra eksempel 5B fremstilles de angivne halogenalkylpenicillanatsulfoner: ονΓ3 ' J,-N-l, --s-1 O 'COjjCH-S-I^ o 'co2ch-x

10 R R

I XI

halogenerings- 15 (X) R R^ middel (II) r χ H“ Cl2 H- Cl- H- O' C12 E" C1" 20 CH3 O CH3- J- B- <θ C12 H- C1- 25 E_ θ' C12 H- C1- CH3- 'θ' ΒΓ2 CH3- Br- H- O C12 H- C1- " - O. =4 H- , H- (O cl2 H- 35 ch3 jci2 ch3- Cl-

Chlormethylpenicillanatsulfon

DK 158228 B

EKSEMPEL 7 19 5 A. Phenylthiomethylpenicillanatsulfon

En blanding af 10 g natriumpenicillanatsulfon, 3,29 g na-triumhydrogencarbonat, 500 g natriumchlorid, 1,44 g te-trabutylammoniumiodid og 7,39 g chlormethylphenylsulfid i 10 250 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet og inddampet i vakuum til en olie, som blev opløst i methylenchlorid og vasket successivt med en mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning, vand og en mættet saltopløsning. Den organiske 15 fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og koncentreret til en olie. Udrivning af olien med diethylether gav et næsten hvidt stof, 3,2 g (74% udbytte), smp. 70-73 °C.

20 Den analytiske prøve blev renset ved chromatografi på si-licagel under anvendelse af ethylacetat/hexan som elue-ringsmiddel, smp., 73-75 °C.

Analyse beregnet for c 50,7; H 4,8; N 3,9 25 fundet; C 50,7; H 4,8; N 3,8 B. Chlormethylpenicillanatsulfon 30 Til 605 mg phenylthiomethylpenicillanatsulfon i 30 ml methylenchlorid afkølet til -10 °C og holdt under en nitrogenatmosfære sættes to molære ækvivalenter chlor opløst i 25 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 30 minutter fjernes afkølingsbadet, og reaktionsblandingen får lov at op-35 varmes til stuetemperatur. Reaktionsblandingen skylles med nitrogen, og den resulterende opløsning vaskes successivt med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning,

DK 158228 B

20 vand og en saltopløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum til opnåelse af produktet.

5 Produktet renses yderligere ved at sendes igennem en si-licagelsøjle under anvendelse af ethylacetat/hexan (volumenforhold 1:1) som elueringsmiddel.

På lignende måde under anvendelse af procedurerne fra 10 eksempel 7A og B og ud fra de passende reagenser omsættes benzylthiomethylpenicillanatsulfon og phenylthioethyli-denpenicillanatsulfon med brom til dannelse af henholdsvis brommethylpenicillanatsulfon og bromethylidenpenicil-lanatsulfon.

15 EKSEMPEL 8

Chlormethylpenicillanatsulfon 20 A. Phenylsulfinylmethylpenicillanatsulfon

Til 3 g phenylthiomethylpeniillanatsulfon (eksempel 7A) i 50 ml tørt methylenchlorid afkølet til -20 °C og holdt under en nitrogenatmosfære sattes 1,26 g m-chlorperben-25 zoesyre portionsvis. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter der tilsattes yderligere 324 mg persyre. Efter 30 minutter blev reaktionsblandingen vasket successivt med en mættet natriumhydro-gencarbonatopløsning, vand og en saltopløsning. Den orga-30 niske fase blev tørret og inddampet til opnåelse af 2,7 g af produktet som en gul gummi. Produktet blev renset ved chromatografi på silicagel under anvendelse af ehylace-tat/hexan (volumenforhold 1:1) som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og kon-35 centreret til tørhed i vakuum, 1,62 g, smp. 48 °C.

B. Chlormethylpenlcillanatsulfon

DK 158228 B

21

Til en opløsning af 556 mg phenylsulfinylmethylpenicilla-natsulfon i 25 ml methylenchlorid afkølet til -30 °C og 5 holdt under en nitrogenatmosfære sattes 189 mg oxalyl-chlorid i 5 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå vasket successivt med en fortyndet natriumhydrogen-carbonatopløsning, vand og en saltopløsning. Den fraskil-10 te organiske fase blev tørret over natriumsulfat og koncentreret til opnåelse af produktet som et hvidt skum.

15 20 25 30 35 EKSEMPEL 9

DK 158228 B

22 A. Under anvendelse af proceduren fra eksempel 8A og ud fra de passende thiomethylpenicillanatsulfoner fremstil-5 les de følgende sulfoxider: rir*3 o ίο P- -', ή O ' CC^CH-S-Rj

R

R Rx H- CH,- 15 CH3” CH3~ H- CH3(CH2)2- H- (CH^C- H- (CH3)2CH- 20 CH3“ <CH3>2CH“ CH3- (CH3CH2)2CH- H- CH3(CH2)2CH(CH3)CH2- H- 0- o o 30 CV O' o ch3- c6h5- 35 H- C6H5CH2-

DK 158228 B

23 B. Ud fra de angivne sulfinylmethylpenicillanatsulfoner og halogeneringsmidler og under anvendelse af proceduren fra eksempel 8B fremstilles de angivne halogenmethyl-penicillanatsulfoner: 5 H CL EO,

} ΓΌΗ_ haloaenerinas- L \ PCH

i—J—1_ 3 ? * Jt—L—i, 3

0 CC^CH-S-R-j^ 0 C02CH-X

R R

10

I II

halogenerings- (I) R Rx middel_(II) r χ H- CH3- Cl2 H- Cl- 15 H- CH3- I2 Η- I- CH3- CH3- (C0C1)2 CH3- Cl- H- CH3(CH2)2- Br2 H- Br- H- (CH3)3C- Br2 H- Br- H- (CH3)2CH- Cl 2 H- Cl- 20 H- (CH3)2CH- (C0C1)2 H- Cl- ch3- (ch3)2ch- i2 ch3- I- CH3- (CH3CH2)2CH Br2 CH3- Br- H- CH3{CH2)2CH(CH3)CH2- Cl2 H- Cl- 25 H- £>- Cl 2 H- Cl- H- Br2 H- Br- ao CH3™ O- cl2 cb3- c1- H- (^y I2 Η- I- - o- Br2 H- Br- 35 >-v η- ry ci2 h- ci- CH3~ C6H5“ (C0C1)2 CH3- Cl- H- CgH5CH2- Cl 2 H- Cl-

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af halogenalkylestere 5 af penicillansyresulfon med den almene formel H Oj rCH3 i—*—k 1

10 O 'C02CH-X R hvori X betyder chlor, brom eller iod, og R betyder hydrogen eller methyl, kendetegnet ved, at en 15 forbindelse med formlen H o2 I-%^N-'CH3 I pc«, i-N-^ 1 II 20 0 'C02CH-S(0)n-R1 R hvori betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, benzyl eller phenyl, n betyder 0 25 eller 1, og R har den ovenstående betydning, omsættes med et halogeneringsmiddel, valgt blandt chlor, brom, iod og oxalylchlorid, i et reaktionsinert opløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at R er hydrogen, R^ er methyl, n er 0, og halogene- ringsmidlet er chlor. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, R^ er t-butyl, n er 0, og haloge- 35 neringsmidlet er chlor. DK 158228 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, R1 er phenyl, n er 0, og halogene-ringsmidlet er chlor.

5. Thioalkyl- og sulfinylalkylestere af penicillansyre- sulfon til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel

10 H 07 ,_L-S\-"CH3 r ^ch3 b N o 'C0oCH-S (0) -R, ni R 15 hvori R betyder hydrogen eller methyl, n betyder 0 eller 1, og R1 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, benzyl eller phenyl.

6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er hydrogen, R1 er methyl, og n er 0. «9

7. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er hydrogen, R^ er t-butyl, og n er 0.

8. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er hydrogen, R^ er phenyl, og n er 0.

9. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, 30 at R er hydrogen, R1 er phenyl, og n er 1. 35