DK157999B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5,11-dihydro-6h-pyridooe2,3-baaoe1,4aabenzodiazepin-6-oner - Google Patents

Description

i

DK 157999 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-oner med den almene formel Is 5 NH - CO ^ ^

H

10 hvor R er et hydrogen- eller halogenatom eller en me-thylgruppe.

Disse forbindelser er værdifulde udgangsforbindelser for fremstillingen af lægemidler, for eksempel for fremstillingen af pirenzepin (5,ll-dihydro-ll-[(4- 15 methyl-l-piperazinyl)acetylJ-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on-dihydrochlorid), der er et stof med en stærk ulcus- og mavesaftsekretionshæmmende virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en 2-halcgen-3-amincpyridin med den almene formel II: 20 ^ I (II) fcr Hal 25 hvor Hal er et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, omsættes med en anthranilsyreester med den almene formel III: r-l - o - c 30 ^Y^TT^R (I111 hvor R er som ovenfor defineret, og R^ er en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, fortrinsvis en methylgruppe, i et or- 35 ganisk opløsningsmiddel i nærværelse af et basisk kon-densaticnsmiddel ved temperaturer mellem 10° og 12o°C, hvorefter den opnåede forbindelse med den almene formel IV:

DK 157999B

2

NH - CO

I I -j—R (IV) 5 hvor R og Hal er som ovenfor defineret, ringsluttes ved en pH-værdi på 7 eller derunder, fortrinsvis i nærværelse af svovlsyre, ved temperaturer mellem 100 og 200°C i et opløsningsmiddel.

10 Den omhandlede fremgangsmåde gennemføres hen sigtsmæssigt i form af en énbeholder-metode, idet den dannede forbindelse med formlen IV ikke isoleres, men ringslutningen gennemføres i samme reaktionsbeholder efter syrning af reaktionsblandingen til en pH-værdi på 7 15 eller derunder.

Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en anthranilsyreester med formlen III foregår som allerede nævnt i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel ved tempe-20 raturer mellem 10° og 120°C. Som basisk kondensationsmid-* del kan der anvendes sådanne forbindelser som tetrabutyl-ammoniumhydroxid, natrium- eller kaliummethylat, natriumeller kaliumisopropylat, natrium- eller kalium-t-butylat, natriumhydrid, lithium-, natrium- eller kaliumamid eller 25 natriumhydroxid. Som opløsningsmiddel benyttes for eksempel ethanol, toluen, xylen, dimethylsulfoxid, sulfolan eller trichlorbenzen, men der kan som opløsningsmiddel også anvendes overskud af anthranilsyrealkylester.

Ringslutningen af den dannede forbindelse med form-30 len IV foregår, uanset om forbindelsen med formlen IV isoleres, eller fremgangsmåden gennemføres som en énbe-holder-reaktion, ved temperaturer på 100-200°C i et opløsningsmiddel, fortrinsvis trichlorbenzen og sulfolan, ved neutralt eller surt pH. Ved gennemførelse som énbe-35 holder-reaktion bliver den alkalisk reagerende reaktions-blanding, der indeholder forbindelsen IV, syrnet, fortrinsvis med svovlsyre, hvorefter ringslutningen gennemføres ved opvarmning til de nævnte temperaturer.

3

DK 157999 B

Forbindelserne med den almene formel II og den almene formel III og det basiske kondensationsmiddel benyttes i ækvimolære mængder, eller der anvendes et overskud af forbindelsen med formlen III og/eller af det basiske kon-5 densationsmiddel. Udbytterne af forbindelserne med formlen IV andrager op til 98%, og udbytterne af slutproduktet med formlen I andrager op til 87%.

En fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I er allerede kendt fra DE patentskrift nr.

10 1.179.943. Denne kendte fremgangsmåde er en 3-trins-meto-de, hvor først en 2-halogen-3-amino-pyridin med formlen II omsættes med et reaktionsdygtigt nitrobenzoesyrederi-vat, fortrinsvis dets syrehalogenid, og den dannede nitro-forbindelse reduceres, hvorefter den herved opnåede for-15bindelse med formlen IV ringsluttes i smeltetilstand eller i nærværelse af et højtkogende opløsningsmiddel, såsom paraffin eller dekalin, eventuelt i nærværelse af en basisk katalysator eller af kobberpulver.

Mens denne kendte fremgangsmåde er en tretrins-20 metode, er fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse en ettrins-metode, der eventuelt kan gennemføres som en totrins-metode. Dette betyder en hurtigere og mere økonomisk proces. Endvidere eliminerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen brugen af det ved den kendte frem-25 gangsmåde anvendte farlige o-nitrobenzoylchlorid, der kræver særlige sikkerhedsforanstaltninger (opløsninger deraf har en tendens til spontant at eksplodere).

Den i nævnte kendte proces indgående reduktion af en dannet nitroforbindelse gennemføres enten katalytisk 30 i autoklav eller ved hjælp af tin(iDchlorid/saltsyre. Anvendelsen af autoklav begrænser imidlertid syntesekapaciteten, og anvendelsen af tinsalte stiller krav om senere eliminering af tinsalte fra spildvandet. Disse problemer undgås ved den omhandlede fremgangsmåde.

35 Også ringslutningen, der ved den omhandlede frem gangsmåde foregår i neutralt eller surt miljø i nærværelse af det anførte opløsningsmiddel, gennemføres

DK 157999B

4 væsentligt bedre og under opnåelse af højere udbytter, end tilfældet er ved den kendte fremgangsmåde, hvor der i reglen opereres i en smelte. Totaludbytterne ligger ved den kendte fremgangsmåde ca. 10% lavere end ved frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen, med hvilken der er opnået et totaludbytte på 87% mod 77,9% ved den kendte fremgangsmåde.

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 1.695.903 er det kendt at fremstille i 11-stillingen alkylsubstitue-10 rede 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-oner ved omsætning af et isatosyreanhydrid med en 2-ha-logen-3-aminopyridin. Denne kendte fremgangsmåde er imidlertid kun gennemførlig, hvis det som udgangsmateriale anvendte isatosyreanhydrid ved ringnitrogenatomet 15 er substitueret med en alkylgruppe, og der kan således ikke ved denne kendte fremgangsmåde, som ved den omhandlede fremgangsmåde, opnås slutforbindelser med formlen I, hvis 11-stilling er tilgængelig for yderligere omsætninger.

20 Endvidere er udbytterne ved den kendte omsætning af 2-halogen-3-aminopyridin med isatosyreanhydrid lavere end ved omsætningen af 2-halogen-3-amincpyridin med an-thranilsyreester ifølge den foreliggende opfindelse, f.eks. 50-60% mod næsten 90%.

25 I dansk patentansøgning nr. 2744/80 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af pirenzepin, der som mellemproduktforbindelse anvender 5,11-dihydro-6H-pyri-do[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on. Denne mellemproduktforbindelse skulle ifølge nævnte ansøgnings beskrivelse 30 kunne opnås i et udbytte på mindst 70% ved omsætning af anthranilsyremethylester med 3-aminopyridin. Gennemførligheden af denne sidstnævnte omsætning har imidlertid ikke kunnet eftervises i praksis, der synes at vise, at uden halogen ved 2-stillingen i pyridinringen, som fore-35 skrevet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, finder der ingen ringslutning sted.

5

DK 157999 B

Det er overraskende, at der ved omsætningen af forbindelser med den almene formel II med forbindelser med den almene formel III i nærværelse af stærke baser opnås de ønskede forbindelser med formlen IV, da det 5 er kendt, at pyridiner med halogenatomer i 2- eller 4-stilling, navnlig i alkalisk medium, omdannes meget hurtigt til de tilsvarende pyridinoler, for eksempel i en alkoholisk natriumhydroxidopløsning eller en vandig kaliumhydroxidopløsning og ved temperaturer på ca. 90°C.

10 Sådanne reaktioner er også kendt fra litteraturen, for eksempel beskriver 0. von Schickh et al. i Ber.Dtsch.Chem. Ges. 1936, Nr.12, side 2594, 2600 og 2602 reaktionen af 2-chlor-3-aminopyridin med en natriummethylatopløsning til 2-methoxy-3-aminopy-ridin. Det er derfor af de ovennævnte grunde særligt 15 overraskende, at der ved omsætningen ifølge opfindelsen ikke blot ikke sker en udveksling af halogenatomet i forbindelsen med formlen II med den anioniske rest af det basiske kondensationsmiddel, men at forbindelserne med de almene formler IV og I opnås i et meget højt udbytte.

20 Overføringen af en forbindelse med den almene for mel I i det ovennævnte pirenzepin eller i pirenzepin-lignende forbindelser er beskrevet i DE patentskrift nr. 1.795.183.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærme-25 re gennem følgende eksempler.

A. Eksempler på fremstilling af: 2-Chlor-3-(2-aminobenzoylj ^aminopyridin 30 Eksempel 1 51,4 g (0,4 mol) 2-Chlor-3^aminopyridin blev suspenderet i 160 ml xylen. Hertil blev sat 58,4 g (0,52 mol) kalium-tert.-butylat og i løbet af ca. 25 minutter 78,6 g (0,52 mol) 2^aminobenzoesyremethylester. Derefter 35 blev der opvarmet 1 time ved 120°C, reaktions- 6

DK 157999B

blandingen blev afkølet til ca. 20°C, og der blev tilsat 100 ml vand. Krystalsuspensionen blev med koncentreret saltsyre indstillet på pH 6, krystallerne blev frasuget, vasket med vand og tørret·til konstant vægt i vakuum ved 80°C.

5 Udbytte: 94,3 g (95,2% af det teor.).

Smp.; 169-171°C.

Yderligere fremstillingsmuligheder under lignende reaktionsbetingelser: 1° Opløsnings- I ~ Tempe- I 1 * mlddel ratur teoretiske

Dimethyl- Kalium-tert.- 50°C 98,0 sulfoxid butylat

Sulfolan Kalium-tert.- 60°C 97,4 I 5 butylat

Toluen Kalium-tert.- 90°C 91,9 butylat

Dimethyl- Natrium- 50°C 98,0 sulfoxid isopropylat 20 Eksempel 2 12,85 g (0,1 mol) 2-Chlor-3-aminopyridin blev opløst i 65 ml dimethylsulfoxid, og ved stuetemperatur blev der tilsat 10,9 g 50%’s natriumamidsuspension i toluen (=5,45 g natriumamid, 0,14 mol). Derefter lod man 25 i løbet af 10 minutter tilflyde 19,7 g (0,13 mol) 2-aminobenzoesyre-methylester, og der blev omrørt 30 mi- * nutter ved 50°C. Derefter blev der 'afkølet til 20 C og under en nitrogenatmosfære tilsat 100 ml vand og 30 koncentreret saltsyre indtil pH 6. De danncyfe krystaller blev frasuget, vasket med vand og tørret til konstant vægt ved 50°C.

Udbytte: 23,9 g (96,4% af det teor.).

Smp.: 170-172°C.

35 I stedet for natriumamid kan der anvendes for eks empel også lithiumamid. Udbytte 68,4% af det teoretiske.

7

DK 157999 B

Eksempel 3 25,7 g (0,2 mol) 2rChlor-3-raminopyridin og 16,2 g (0,3 mol) natriummethylat blev 1 160 ml toluen opvarmet 5 til kogning, og 30 ml opløsningsmiddel blev afdestille-ret indtil en temperatur på 100°C. Der blev tilsat 30 ml frisk toluen til reaktionsblandingen, og derefter lod man, begyndende ved 70°C, i løbet af 20 minutter tilflyede 39,6 g (0,26 mol) 2~aminobenzoesyremethylester. Der-10 efter blev der omrørt 4 timer ved 90^95°C. Eventuelt kan der efter dette tidsrum tilsættes yderligere 5,4 g (0,1 mol) natriummethylat og reageres videre ved 90-95°C.

Efter endt omsætning blev der afkølet til ca. 15¾ frasuget og vasket med ca. 200 ml petroleumsether. Den 15 godt tørsugede filterrest blev suspenderet i 250 ml vand og indstillet på pH 6 med kone.saltsyre. Krystallerne blev frasuget, vasket med vand og tørret til konstant vægt ved 50°C.

Udbytte: 37,7 g (76,1% af det teor.).

20 Smp.: 168-170°C.

Yderligere fremstillingsmuligheder under lignende reaktionsbetingelser: 8

DK 157999 B

Opløsnings- Tempe- Bemærk- mlddel__ratur »*Qr< nlnger

Xylen Natrium- 95°C 76,3 methylat 5 Dimethyl- Natrium- 45°C 97,4 Udfæld- sulfoxid methylat ning med vand og saltsyre

Sulfolan Natrium- 70°C 72,6 Udfæld- methylat ning med vand og 10 saltsyre

Ethanol, Natrium- 75°C 52,4 Udfæld- abs. methylat ning med vand og saltsyre

Anthranil- Natrium- 75°C 68,5 Udfæld- -]5 syremethyl- methylat ning med ester vand og saltsyre

Dimethyl- Kalium- 50°C 52,0 Udfæld- sulfoxid methylat ning med vand og saltsyre 20 -

Eksempel 4 51,4 g (0,4 mol) 2-Chlor-3-aminopyridin blev opløst i 160 ml dimethylsulfoxid, og der blev tilsat 24,0 g (0,6 mol) natriumhydroxid-pulver. Blandingen blev under 2 5 q

påføring af vandstrålevakuum opvarmet 1 time ved ca.80 Q

hvorved små mængder overdestillerede. Kolbeindholdet blev derefter afkølet til 50°C. I løbet af ca. 30 minutter lod man tilflyde 78,6 g (0,52 mol) 2r-aminobenzoesyreme-^ thylester, der blev omrørt 30 minutter ved 50°C og tilsat yderligere 11,7 g (0,077 mol) ester. Efter yderligere 2^ time blev der tilsat yderligere 11,7 g 2-amino-benzoesyremethylester (0,077 mol) og 5,0 g natriumhydroxid-pulver (0,125 mol) til reaktionsblandingen og omrørt 30 minutter ved den anførte temperatur. Der blev afkølet 35 ø til ca. 20 C, tilsat 190 ml vand og koncentreret saltsyre indtil pH 6. Krystallerne blev frasuget, vasket med 9

DK 157999 B

vand og tørret til konstant vægt ved 50°G.

Udbytte: 30,7 g (31,0% af det teor.)..

Smp.: 168-170°C.

5 Eksempel 5 25,7 g (0,2 mol) 2-Chlor^3-aminopyridin blev suspenderet i 160 ml toluen, og der blev tilsat 11,2 g natriumhydroxidsuspension (ca. 60%' s, 0,28 mol), og 39,6 g (0,26 mol) 2-aminobenzoesyremethylester. Der blev omrørt 10 i yderligere 4 timer ved 90°C, afkølet til stuetemperatur, og under en nitrogenatmosfære lod man tilflyde 100 ml vand. Krystalgrøden blev med kone.saltsyre indstillet på pH 6, krystallerne blev frasuget, vasket med vand og tørret til konstant vSgt ved 50°C.

15 Udbytte: 36,8 g (74,3% af det teor.).

Smp.: 168-170°C.

Eksempel 6 25,95 g (0,1 mol) Tetrabutylammoniumhydroxid (opnå-20 et ved inddampning af kommerciel tetrabutylammoniumhy-droxidopløsning) blev opløst i 30 ml dimethylsulfoxid, og der blev tilsat 9,2 g (0,072 mol) 2-chlor-3-aminopyri-din. Begyndende ved ca. 30°C blev der i løbet af ca. 20 minutter tilsat 14,0 g (0,092 mol) 2-aminobenzoesyreme-25 thylester, idet der blev opereret med vandstrålevakuum.

Efter endt tilflydning blev der omrørt først 50 minutter ved 50°C og derefter 30 minutter ved 70°C. Efter afkøling til stuetemperatur blev der tilsat 30 ml vand og kone.saltsyre indtil pH 6. Krystallerne blev frasuget, 30 vasket med vand og tørret til konstant vægt ved 50°C.

Udbytte: 10,3 g (58,1% af det teor.).

Smp.: 168-170°C.

10

DK 157999 B

B. Eksempler på fremstilling af: 5,ll-Dihydro-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.

Eksempel 7 5 51,4 g (0,4 mol) 2^Chlor-3-aminopyridin blev sus penderet i 160 ml l,2,4i-trichlorben2en, og der blev tilsat 58,4 g (0,52 mol) kalium-tert.-butylat. I løbet af 30 minutter blev der tildryppet 78,6 g (0,52 mol) 2-ami-nobenzoesyremethylester og omrørt 1 time ved 50 C. Der-10 efter blev reaktionsblandingen fortyndet med 220 ml 1,2, 4-trichlorbenzen, der blev tilsat 22,8 ml kone.svovlsyre (pH< 1.) og tert.-butanolen blev af destilleret under anvendelse af vakuum. Der blev omrørt 24 timer ved 115°C cg derefter yderligere 2 timer ved 160°C. Derefter blev 15 (jer afkølet til stuetemperatur, de dannede krystaller blev frasuget og eftervasket med 300 ml petroleums-ether. Den godt tørsugede filterkage blev suspenderet i 670 ml 50%'s vandig acetone ved ca. 50°C, der blev tilsat 60 ml kone. ammoniak og omrørt 1 time ved ca. 50°C.

20 Derefter blev der frasuget, eftervasket med vand og tørret natten over ved 80°C. Stoffet blev findelt, udrørt i 500 ml petroleumsether, frasuget og eftervasket med petroleumsether. Den godt tørsugede filterkage blev til slut vasket chlorid- og sulfatfri med deioniseret 2 5 vand og tørret til konstant vægt ved 80°C.

Udbytte: 58,7 g (69,5% af det teor.).

Smp.: 279-281°C (dek.).

I stedet for 1,2,4-trichlorbenzen kan der som opløsningsmiddel for eksempel anvendes sulfolan. Udbytte: 87,4% af det teoretiske.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner med den almene formel I: 20 IL· Jill·* (ϊ) l H 25 hvor R er et hydrogen- eller halogenatom eller en methyl-gruppe, kendetegnet ved, at en 2-halogen-3-aminopyridin med den almene formel II: 30 —· NH2 C (ii) Hal hvor Hal er et halogenatom, omsættes med en anthranil-35 syreester med den almene formel III: 8 DK 157999 B Ri - 0 - c— XJh* (III> H0N ^ 5 2 hvor R er som ovenfor defineret, og R^ er en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel ved temperaturer mellem 10° og 120°C, hvorefter den opnåede forbindelse 10 med den almene formel IV: cc:;:j>..... 15 h2N hvor R og Hal er som ovenfor defineret, ringslirttes ved en pH-værdi på 7 eller derunder ved temperaturer mellem 100° og 200°C i et opløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den opnåede forbindelse med formlen IV uden isolering, efter tilsætning af en mineralsyre, fortrinsvis svovlsyre, til reaktionsblandingen indtil en pH-vær-di på 7 eller derunder, omdannes til forbindelsen med form- 25 len I ved 100-200°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som basisk kondensationsmiddel anvendes te-trabutylammoniumhydroxid, natrium- eller kaliummethylat, natrium- eller kaliumisopropylat, natrium- eller kali- 30 um-t.-butylat, natriumhydrid, lithiumamid, kaliumamid, natriumamid eller natriumhydroxid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der benyttes ækvimolære mængder af forbindelserne med formlerne II og III og af det basiske 35 kondensationsmiddel eller et overskud af forbindelsen med formlen III og/eller af det basiske kondensationsmiddel.