DK157921B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157921B DK157921B DK076687A DK76687A DK157921B DK 157921 B DK157921 B DK 157921B DK 076687 A DK076687 A DK 076687A DK 76687 A DK76687 A DK 76687A DK 157921 B DK157921 B DK 157921B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- pyruvic acid
- reaction
- tryptophan
- derivative
- Prior art date
Links
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical group O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BQKDZMQEHDFQDT-UHFFFAOYSA-N 4,6,7,8,9,9a-hexahydro-3h-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CCCN2CCCNC21 BQKDZMQEHDFQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- -1 tryptophan compound Chemical class 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- HRXYCZSYPMMAPV-UHFFFAOYSA-N Methyl indole acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 HRXYCZSYPMMAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N dec-3-ene Chemical compound CCCCCCC=CCC GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 157921 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-indolpyrodruesyre eller 5-OH-derivatet deraf med formlen:
5 /\ CH2-C0-C00H
H
hvor X er hydrogen eller hydroxy, hvilken fremgangsmåde 10 er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Der er i litteraturen beskrevet forskellige fremgangsmåder til syntese af 3-indolpyrodruesyre.
Ellinger og Matsouka (Hoppe-Seylers z. 109, 259 15 (1920)) vandt ketosyren ved kondensation af indol-3-al- dehyd og benzoyl-glycin efterfulgt af hydrolyse af reaktionsproduktet (2-phenyl-4-indolyl-methylen-5-oxazo-lon).
Bentley et al. (Biochem. J. 64, 44 (1956)) har i 20 stedet kondenseret indol-3-aldehyd med hydantoin efterfulgt af syrning med svovlsyre.
Kaper et al. (Arch. Bioch. Biophys. 103, 469 (1963)) omsatte, efter kondensation af indol-3-aldehyd med hydantoin, den således vundne forbindelse med bari-25 umhydroxid efterfulgt af syrning med saltsyre.
Sakurai (J. Biochem. 44, 47 (1957)) anvendte me-thylindolacetat som udgangsmateriale ved en reaktion med diethyloxalat.
I US patentskrift nr. 4.551.471 er beskrevet en 30 syntese af 3-indolpyrodruesyre ud fra L-tryptophan under indvirkning af enzymet asparaginat-aminotransferase, vundet fra mytochondria fra dyreorga ner.
Ved ingen af de kendte syntesemetoder opnås 35 3-indolpyrodruesyre i udbytter, der er acceptable for en kommerciel produktion.
DK 157921 B
2
Af de nævnte syntesemetoder kommer den sidstnævnte i US patentskrift nr. 4.551.471 omtalte enzymatiske fremgangsmåde, der benytter L-tryptophan som udgangsmateriale, den forelligende fremgangsmåde nærmest.
5 Ved denne kendte enzymatiske fremgangmåde er effektiviteten imidlertid lav, og de opnåede udbytter ligger på under 5-10%. Endvidere er det opnåede indolpyruvat ikke stabilt i vandig opløsning, hvilket yderligere sænker det effektive udbytte. Endelig kan enzymet ikke være 10 aktivt i organiske opløsningsmidler.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af 3-indolpyrodruesyre eller 5-OH-derivatet deraf er ejendommelig ved, at tryptophan eller 5-hydroxytryptophan med formlen: 15
X '^V<X_rCH2-CH (NH2) -COOH
UJ
H
20 hvor X er som ovenfor defineret, eller en lavere alkyl-ester deraf, omsættes med et pyridinaldehyd i et polært organisk opløsningsmiddel ved en koblingsreaktion i nærværelse af en tertiær aminbase som protonacceptor 25 og dehydratationsmiddel under dannelse som mellemprodukt af en Schiff's base, og reaktionsblandingen hydrolyseres med en stærkt sur vandig opløsning til dannelse af et bundfald bestående i det væsentlige af 3-indolpyrodruesyre eller dens 5-OH-derivat, der isole-30 res.
Denne fremgangsmåde, der giver udbytter på over 50% og op til mere end 70% baseret på den som udgangsmateriale anvendte tryptophanforbindelse, muliggør for første gang kommerciel produktion af syntetisk 35 3-indolpyrodruesyre og 5-OH-derivatet deraf.
Det til den omhandlede fremgangsmåde anvendte tryptophan-udgangsmateriale kan foreligge både i form 3
DK 157921 B
af de individuelle L- og D-isomere og i form af D,L-bland ingen.
Det menes, at reaktionsmekanismen ved den omhandlede fremgangsmåde kan illustreres ved følgende re-5 aktionsskema, hvor TEA er forkortelse triethylamin.
10 15 20 25 30 35 4
DK 157921 B
. . ch2v .cooh cho 5 CH .
i 4- + TEA -> V'NK J, ^*N' H NH2
TRYPTOPHAN
10 * Λν yCOO-lOKf r Π—il CH “H2o 15-► I > W i
η NH
8-C-OH
ό nn' ^ CH2v , COO- Γτεα] + 2! fTf “ V ZnCl2 -> Η· N -%
DBU
CH
30 A
N
35 5
DK 157921 B
^V/CH2\ /C00'M + 5 -* Oj i
Η N
CH
10 1 0
H
15 SCHIFP'S BASE
^V_/CH2x /COOH
20—> ΙΙΓ 1 + [BH+J C1‘ + RX»2
B O
3-INDOLPYRODRUESYRE
25
Det er særligt foretrukket som dehydratiserende middel at anvende i.8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en, i det følgende forkortet DBU, eventuelt i nærværelse af 30 et salt indeholdende et metal, der kan danne en stabil binding med reaktions-mellemprodukterne. Særligt foretrukket blandt nævnte salte er zinkchlorid, der antages at danne et kompleks med mellemproduktet ved syntesen.
DBU er en reaktant, der hidtil har været anvendt til 35 helt andre processer, såsom indføring af silangrupper i organiske forbindelser (Tetrahedron Lett. 26, 475, 6
DK 157921 B
1985), esterificering af carboxylsyrer (Bull. Chem.
Soc. Jap. 51, 2401, 1978) eller fremstilling af peptider (Tetrahedron 40, 4237, 1984). Der findes i litteraturen ingen antydning af en anvendelse af DBU som den 5 ved den omhandlede fremgangsmåde tilvejebragte.
Som andre eksempler på tertiære aminbaser, der er velegnede som dehydratationsmidler, kan nævnes triethylamin (TEA) og 1.5.7-triazabicylco[4.4.0]-dec- 7-en (TBD). TBD kan anvendes både frit og bundet til en 10 bærer, såsom polystyren.
Som pyridinaldehydet, der skal omsættes med tryp-tophanforbindelsen, kan navnlig nævnes isonicotinalde-hyd. Et andet velegnet aldehyd er pyridin-2-carboxyal-dehyd (PCA).
15 Det til reaktionen anvendte opløsningsmiddel kan være et vandfrit opløsningsmiddel. Repræsentative for et sådant opløsningsmiddel er dimethylformamid (DMF) og acetonitril. Et vandigt opløsningsmiddel kan også anvendes. Repræsentative herfor er DMF og methanol.
20 Reaktionen kan med godt resultat gennemføres ved rumtemperatur.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i følgende eksempler.
25 Eksempel l
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyre ud fra tryptophan Til en suspension af 0,658 g tryptophan i 10 ml dimethylformamid (DMF), der var gjort vandfrit ved passage på molekularsigter eller på neutral aluminiumoxid-30 søjle, blev der under tør nitrogenatmosfære hurtigt sat 0,688 ml isonicotinaldehyd. Der indtrådte en næsten fuldstændig opløsning af suspensionen under fremkomst af en mod gult tenderende farve. Systemet blev afkølet med et isbad, og der blev straks langsomt tilsat 1,0 ml 35 .1.8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), der forud var opløst i 5 ml DMF, der var gjort vandfrit som ovenfor angivet.
7
DK 157921 B
Opløsningen ændredes fra gul til blodrød.
Reaktionsblandingen blev bragt til rumtemperatur og holdt under omrøring og tørt nitrogen i én nat.
Blandingen blev hældt i et dobbelt så stort vo-5 lumen forud afkølet 1,0 N HCl, idet systemet holdtes under omrøring i 15 minutter. Det blev ekstraheret med ethylacetat (5 x 25 ml). Den organiske fase blev vasket med 0,1 N HCl og derefter med en mættet NaCl-opløsning. Den organiske fase blev tørret på 10 vandfrit Na2S04 i én nat. Den blev filtreret, det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og efter rensning vandtes 329 mg 3-indolpyrodruesyre, udbytte 50% baseret på det indledende tryptophan.
NMR- og IR-analyse og smp. for 3-indolpyrodrue-15 syren stemte overens med data fra litteraturen.
Eksempel 2
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyre ud fra tryptophanmethylester-hydrochlorid 20 Til 10 ml DMF eller acetonitril (CH3CN), der var gjort vandfrit ved pasage på molekularsigter eller neutral aluminiumoxidsøjle, blev der sat 300 mg trypto-phanmethylester-hydrochlorid og derefter 0,170 ml triethylamin under tør nitrogenatmosfære, idet systemet 25 holdtes under omrøring i 30 minutter ved rumtemperatur. Igen under tør nitrogenatmosfære blev der hurtigt tilsat 0,280 ml isonicotinaldehyd under omrøring, og der vandtes en bleggul opløsning. Derefter blev der langsomt tilsat 0,5 ml DBU opløst i vandfri DMF-opløs-30 ning. Reaktionsblandingen ændredes fra gul til blodrød .
Systemet holdtes under omrøring og tør nitrogenatmosfære i én nat. Efter dette tidsrum blev blandingen hældt i det dobbelte volumen 1 N HCl og opvarmet 35 til 60 °C under omrøring. Reaktionsblandingen blev afkølet og ekstraheret med ethylacetat (5 x 15 ml). Den 8
DK 157921 B
organiske fase blev vasket successivt med 0,1 N HC1 og en mættet NaCl-opløsning. Den organiske fase blev tørret på Na2S04 i én nat. Der blev filtreret, det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og efter rensning 5 vandtes 155 mg 3-indolpyrodruesyre, udbytte 65% baseret på det indledende tryptophanmethylester-hydrochlorid.
NMR- og IR-analyse og smeltepunkt for 3-indolpy-rodruesyren stemte overens med data fra litteraturen.
10 Eksempel 3
Fremstilling af 3-lndolpyrodruesyre ud fra tryptophanmethylester-hydrochlorid Eksempel 2 fulgtes indtil opnåelsen af den bleggule opløsning. På dette tidspunkt blev der, før tills sætning af DBU, langsomt under omrøring tilsat 96 mg vandfrit ZnCl2· Reaktionsblandingen ændredes fra gul til blodrød.
Ved at gå frem som i Eksempel 2 vandtes 155 mg 3-indolpyrodruesyre i et udbytte på 65% baseret på det 20 indledende tryptophanmethylester-hydrochlorid.
Eksempel 4
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyre ud fra L- eller 25 D,L-tryptophan i methanol
Til 34 ml methanol blev der ved rumtemperatur (ca. 20 °C) sat 5 g tryptophan, og under omrøring blev der tilsat 4 ml triethylamin (TEA).
Efter 10 minutter blev der hurtigt under omrø-30 ring tilsat 3,98 ml isonicotinaldehyd (ISNA). Opløsningen ændredes fra mælkehvid til grønligguldgul.
Omrøring blev fortsat i yderligere 15 til 20 minutter. Derefter blev der hurtigt tilsat 2,0 g ZnCl2, og der fremkom et kraftigt gult bundfald. Der blev om-35 rørt kraftigt i yderligere 10 minutter, og 8,07 ml DBU, der forud var opløst i 6 ml methanol, blev tilsat hur- 9
DK 157921 B
tigt dråbevis. Tilsætningerne blev foretaget i løbet af ca. 5 minutter. Der vandtes til slut en orangerød opløsning, der havde en tendens til meget hurtigt at mørkne, samtidigt med at der indtrådte en langsom 5 opløsning af bundfaldet.
Ca. 80-90 minutter efter den sidste tilsætning blev den mørkerøde, for bundfaldet befriede blanding hurtigt dråbevis og under kraftig omrøring sat til ca.
300 ml 1 N HCl, der forud var opvarmet til ca. 55 °C.
10 Der vandtes en klar orange opløsning.
Efter ca. 10 minutters omrøring ved ca. 55 °C indtrådte en betydelig udfældning af et flokkulant gult stof, der havde en tendens til at blive stadigt mere tykt.
15 Efter ca. 30 minutter blev opvarmning stoppet, og blandingen blev henstillet til afkøling til rumtemperatur (ca. 20 °C) under omrøring.
Efter ca. 3 timer blev et kanariegult fast stof frafiltreret ved sugning og vasket gentagne gange, 20 først med 20 ml 1 M HCl/methanol (10:1) og derefter med koldt vand, hvorved vandtes et ikke-surt og ufarvet filtrat.
Dette filtrat anbragtes i en vakuumtørrer i én nat. Der vandtes 3,1 g (ca. 62% udbytte) 3-indolpyro-25 druesyre med 100% renhed (HPLC, NMR, ir, uv overensstemmende).
Eksempel 5
Fremstilling af 5-OH-indol-3-yl-pyrodruesvre 30 (5-OH-IPA)
Ved i det væsentlige samme fremgangsmåde, som beskrevet i eksemplerne i, 2 og 3, blev 5-OH-tryptophan eller 5-OH-tryptophanmethylester-hydrochlorid omdannet til 5-OH-IPA.
35
DK 157921 B
10
Eksempel 6
Til en suspension af 500 mg L-tryptophan i 10 ml methanol blev der sat 0,4 ml TEA ved rumtemperatur under omrøring, idet temperaturen holdtes under 30 °C med et isbad. Efter ca. 10 minutter blev der tilsat 0,4 ml 5 pyridin-2-carboxyaldehyd (PCA). En opløsning af intens gul farve fremkom. Efter 20 minutter blev der tilsat 0,2 g vandfrit zinkchlorid, hvorved fremkom et gult bundfald og en mod orange tenderende opløsning. På dette tidspunkt blev der i små portioner tilsat 0,8 ml DBU 10 opløst i 2 ml methanol, hvorved fremkom en klar blodrød opløsning. Efter 45 minutter blev der tilsat 100 ml 1 M HCl, der var forvarmet til 55-60 °C. Det herved dannede gule bundfald blev vasket og tørret og viste sig at være 3-indolpyrodruesyre i en mængde på. 310 mg (udbytte 15 62%).
Eksempel 7
Til en suspension af 500 mg L-tryptophan i en blanding af 6 ml methanol og 4 ml acetonitril blev der 20 sat 0,4 ml TEA ved rumtemperatur under omrøring. Til denne suspension blev der sat 0,4 ml PCA. Der fremkom en klar bleggul opløsning. Ved tilsætning af 0,2 g vandfrit zinkchlorid fremkom en opalescerende orange opløsning, der holdtes under omrøring efter tilsætning 25 af 0,41 g l.5.7-triazabicyclo[4.4.0]-dec-7-en (TBD) opløst i 2 ml methanol, hvorved farven ændredes til rødlig. Den således vundne methanolopløsning blev dråbevis sat til 100 ml i 1 M HCl, der var forvarmet til 55-60 °C. Der blev observeret en gradvis udfældning af et 30 strågult fast stof, der efter frafiltrering, vask og tørring viste sig at være 3-indolpyrodruesyre i en mængde på 353 mg (udbygge 71%).
Eksempel 8 35
Til en suspension af 500 mg L-tryptophan i 10 ml methanol blev der sat 0,4 ml TEA og 0,4 ml PCA. Til den
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-indolpyrodruesyre eller 5-OH-derivatet deraf med 15 formlen: — pCH2-CO-COOH H 20 hvor X er hydrogen eller hydroxy, kendetegnet ved, at tryptophan eller 5-hydroxytryptophan med formlen: 25 -|-CH2“CH<NH2>-C°0H Uv H hvor X er som ovenfor defineret, eller en lavere 30 alkylester deraf, omsættes med et pyridinaldehyd i et polært organisk opløsningsmiddel ved en koblingsreaktion i nærværelse af en tertiær aminbase som protonac-ceptor og dehydratationsmiddel under dannelse som mellemprodukt af en Schiff's base, og reaktionsblandingen 35 hydrolyseres med en stærkt sur vandig opløsning til dannelse af et bundfald bestående i det væsentlige af DK 157921 B 3-indolpyrodruesyre eller dens 5-OH-derivat, der isoleres .
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polære organiske opløsnings- 5 middel er i det væsentlige vandfrit.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det polære organiske opløsningsmiddel vælges blandt dimethylformamid, acetoni-tril, methanol og blandinger deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den tertiære aminbase vælges blandt 1.8-diazabicyclo[5.4.0]-un-dec-7-en, triethylamin og blandinger deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 15 kravene 1-4, kendetegnet ved, at pyridinal- dehydet er isonicotinaldehyd.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved rumtemperatur.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i yderligere nærværelse af zinkchlorid. 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48295/85A IT1184282B (it) | 1985-06-28 | 1985-06-28 | Procedimento per la produzione di alfa-chetoacidi indolici a partire da un rispettivo alfa-ammino-acido,particolarmente per produrre acido indolpiruvico |
| IT4829585 | 1985-06-28 | ||
| PCT/IT1986/000045 WO1987000169A1 (en) | 1985-06-28 | 1986-06-24 | Production of indole alpha-ketoacids from alpha-aminoacid, particularly of indolepyruvic acid |
| IT8600045 | 1986-06-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK76687A DK76687A (da) | 1987-02-16 |
| DK76687D0 DK76687D0 (da) | 1987-02-16 |
| DK157921B true DK157921B (da) | 1990-03-05 |
| DK157921C DK157921C (da) | 1990-08-20 |
Family
ID=11265730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK076687A DK157921C (da) | 1985-06-28 | 1987-02-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808728A (da) |
| EP (1) | EP0227787B1 (da) |
| JP (1) | JPS62501912A (da) |
| KR (1) | KR930008227B1 (da) |
| AU (1) | AU583648B2 (da) |
| BR (1) | BR8606750A (da) |
| CA (1) | CA1267148A (da) |
| DE (1) | DE3673786D1 (da) |
| DK (1) | DK157921C (da) |
| ES (1) | ES8800903A1 (da) |
| FI (1) | FI83772C (da) |
| IT (1) | IT1184282B (da) |
| WO (1) | WO1987000169A1 (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| IT1224546B (it) * | 1988-09-29 | 1990-10-04 | Polifarma Spa | Utilizzatore farmaceutica di acido 3 -indolpiruvico come agente inibitore di patologie degenerative |
| IT1232167B (it) * | 1989-08-08 | 1992-01-25 | Polifarma Spa | Uso cosmetico di acido 3-indolpiruvico |
| IT1237472B (it) * | 1989-10-04 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Derivati di acido 3-indolpiruvico, loro procedimento di produzione ed impiego terapeutico. |
| IT1261165B (it) * | 1993-01-25 | 1996-05-09 | Polifarma Spa | Agente attivo per ridurre il livello ematico di glucocorticoidi e prevenire disturbi cerebrali da stress e senilita'. |
| EP2330211A3 (en) | 2001-12-27 | 2013-03-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing glutamic acid derivatives |
| US7297800B2 (en) * | 2001-12-27 | 2007-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Process of producing glutamate derivatives |
| EP2280068A1 (en) | 2002-08-26 | 2011-02-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel aldolase and production process of substituted alpha-keto acids |
| JP4544154B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-09-15 | 味の素株式会社 | 変異型ｄ−アミノトランスフェラーゼおよびこれを用いた光学活性グルタミン酸誘導体の製造方法 |
| US7180370B2 (en) * | 2004-09-01 | 2007-02-20 | Micron Technology, Inc. | CMOS amplifiers with frequency compensating capacitors |
| CN102027117B (zh) | 2007-08-24 | 2012-11-07 | 味之素株式会社 | 新的氧化酶基因及使用该基因生产3-吲哚-丙酮酸的方法 |
| KR20120068872A (ko) | 2010-10-14 | 2012-06-27 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 모나틴의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1148618B (it) * | 1982-10-11 | 1986-12-03 | Polifarma Spa | Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo |
-
1985
- 1985-06-28 IT IT48295/85A patent/IT1184282B/it active
-
1986
- 1986-06-10 CA CA000511265A patent/CA1267148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 WO PCT/IT1986/000045 patent/WO1987000169A1/en not_active Ceased
- 1986-06-24 KR KR1019870700175A patent/KR930008227B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-24 BR BR8606750A patent/BR8606750A/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 AU AU61313/86A patent/AU583648B2/en not_active Expired
- 1986-06-24 DE DE8686904336T patent/DE3673786D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 EP EP86904336A patent/EP0227787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 JP JP61503721A patent/JPS62501912A/ja active Granted
- 1986-06-24 US US07/033,099 patent/US4808728A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 ES ES556673A patent/ES8800903A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-16 DK DK076687A patent/DK157921C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-27 FI FI870869A patent/FI83772C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8548295A0 (it) | 1985-06-28 |
| EP0227787B1 (en) | 1990-08-29 |
| JPH0422909B2 (da) | 1992-04-20 |
| KR930008227B1 (ko) | 1993-08-27 |
| DE3673786D1 (de) | 1990-10-04 |
| ES556673A0 (es) | 1987-12-01 |
| JPS62501912A (ja) | 1987-07-30 |
| CA1267148A (en) | 1990-03-27 |
| FI870869L (fi) | 1987-02-27 |
| AU6131386A (en) | 1987-01-30 |
| FI83772B (fi) | 1991-05-15 |
| KR870700603A (ko) | 1987-12-30 |
| BR8606750A (pt) | 1987-10-13 |
| FI83772C (fi) | 1991-08-26 |
| FI870869A0 (fi) | 1987-02-27 |
| DK157921C (da) | 1990-08-20 |
| US4808728A (en) | 1989-02-28 |
| AU583648B2 (en) | 1989-05-04 |
| DK76687A (da) | 1987-02-16 |
| EP0227787A1 (en) | 1987-07-08 |
| ES8800903A1 (es) | 1987-12-01 |
| DK76687D0 (da) | 1987-02-16 |
| WO1987000169A1 (en) | 1987-01-15 |
| IT1184282B (it) | 1987-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100937915B1 (ko) | 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물 | |
| US6180793B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| DK157921B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| EA017984B1 (ru) | Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида | |
| JPH06172281A (ja) | ５−アミノレブリン酸のｎ−アシル誘導体、ならびに遊離の酸の塩酸塩の製造法 | |
| CN101563329A (zh) | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| Yamada et al. | Optical resolution of DL-amino acids by preferential crystallization procedure | |
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| SU930902A1 (ru) | Производные тиено [3,2=в] индола | |
| DK172006B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer | |
| ES2449494T3 (es) | Procedimiento para la producción de ácido 9-cis-retinoico | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| CN111393341A (zh) | 一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的制备方法 | |
| SU786266A1 (ru) | Способ получени 2-бензимидазолиларилкетонов | |
| NO170078B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-indolpyrodruesyre eller 5-oh-derivatet derav | |
| SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov | |
| KR20020016617A (ko) | 3ｓ-3-아미노-3-아릴 프로피온산 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| RU1473300C (ru) | Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена | |
| FI69457C (fi) | N-(3-(1',3"-oxapentametylenaminoetylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl)-beta-amino-alfa-metylpropionitril och foerfarande foerdess framstaellning | |
| SU1017702A1 (ru) | Способ получени 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пиразина | |
| SU1068417A1 (ru) | Способ получени производных 1,2-диоксо-3-хлорнафталина или 4,5-диоксоиндола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |