[go: up one dir, main page]

DK157868B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK157868B
DK157868B DK227477A DK227477A DK157868B DK 157868 B DK157868 B DK 157868B DK 227477 A DK227477 A DK 227477A DK 227477 A DK227477 A DK 227477A DK 157868 B DK157868 B DK 157868B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
methyl
compound
cis
formula
Prior art date
Application number
DK227477A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157868C (da
DK227477A (da
Inventor
Willem Jacob Van Der Burg
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK227477A publication Critical patent/DK227477A/da
Publication of DK157868B publication Critical patent/DK157868B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157868C publication Critical patent/DK157868C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157868 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte biologisk aktive tetracykliske forbindelser. Den angår mere specielt fremstilling af dibenzo-[1,2,5,6]cykloheptapyrrolderivater, dibenzo[2,3,6,7]oxepin- 5 pyrrolderivater, dibenzo[2,3,6,7]thiepinpyrrolderivater og dibenzo [b,f] pyrrol azepi nderivater .
Det har vist sig, at tetracykliske forbindelser med den almene formel: 10
Ri R3
m B !'SM
15 R2 H* D H R4 \N/ R5 såvel som de farmaceutisk acceptable salte og nitrogenoxider 20 deraf, hvori Ri, R2, R3 og R4 hver betegner hydrogen, halogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkoxy- eller alkyl-thiogruppe, hvori alkylgruppen indeholder 1-6 carbonatomer, eller en trifluormethylgruppe, R5 betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, X betegner oxygen, svovl, 25 gruppen -NR6 eller gruppen -CH2-, og R6 beregner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, udviser overraskende værdifulde biologiske virkninger.
De heri beskrevne forbindelser udviser i almindelighed en ud-30 talt dæmpende virkning på centralnervesystemet, hvilket kan udnyttes ved behandlingen af spændings-, affekt- og nervøsitetstilstande og ved behandlingen af psykotiske og skizofrene tilstande. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser desuden fremragende antihistamin- og 35 antiserotoninvirkninger.
Nogle tetracykli ske forbindelser, der er beslægtede med de omhandlede forbindelser, er allerede blevet beskrevet i patent-
DK 157868 B
2 litteraturen. Nogle forbindelser med formlen I, hvori bindingen mellem ring B og ring D er umættet, og hvori D er en 9-le-det ring, er blevet beskrevet i US patentskrift nr. 3.636.045 og udviser et lignende biologisk mønster, som man har fundet 5 for de omhandlede forbindelser. Generelt er de omhandlede forbindelser imidlertid overraskende mere aktive og udviser desuden i nogle tilfælde en tendens til virkningsspredning i retning af den neuroleptiske virkning.
10 Forbindelser med formlen I, hvori ringbindingen mellem ring B
og ring D er umættet, og hvori D er en 10-ledet ring, er blevet beskrevet i US patentskrift nr. 4.002.632. Tilsvarende forbindelser, hvor ringbindingen mellem ring B og ring D er umættet, er kendt fra DK fremlæggelsesskrifterne nr. 127.431, 15 130.214, 134.555, 135.585, 136.951, 141.095 og 143.652. Disse kendte forbindelser udviser imidlertid den modsatte virkning, nemlig en CNS-stimulerende virkning, som i almindelighed kan anvendes ved behandlingen af depressive tilstande.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnede del anførte.
En meget let gennemførlig syntese består således af reduktionen af en forbindelse med den almene formel II
25
Ri R3 30 R2 \_/ R4 M.
N
35 R5 hvori den punkterede linie repræsenterer en eventuel binding, og X, Ri, R2, R3, R4, R5 har de ovenfor anførte betydninger.
3
DK 157868 B
En sådan reaktion gennemføres som det er sædvanligt i forbindelse med reduktion af en amidgruppe. Egnede reduktionsmidler ved denne fremgangsmåde er specielt de komplekse metalhydri-der, såsom di-isobutyl-aluminiumhydrid, 1 ithiumborhydrid, 5 natriumtrimethoxyborhydrid og specielt 1ithiumaluminiumhydrid.
Hvis foruden ketogruppen, en eller flere dobbeltbindinger i en forbindelse med formlen II også skal reduceres, anbefales det, at disse dobbeltbindinger reduceres først, da disse dobbelt-10 bindinger og specielt den eventuelle dobbeltbinding mellem ring B og D kun reduceres delvis ved den ovenfor nævnte reduktionsmetode. Egnede metoder til først at reducere de dobbeltbindinger, er: katalytisk hydrogenering, f.eks. Pt02/H2, behandling med magnesium i en alkohol, fortrinsvis methanol, el-15 ler en Birch-reduktion (alkalimetal i flydende ammoniak, fortrinsvis natrium i flydende ammoniak).
Til en reduktion ved hjælp af hvilken både ketogruppen og eventuelt tilstedeværende dobbeltbindinger samtidigt reduceres 20 i praktisk taget kvantitativt udbytte, gøres der fortrinsvis brug af diboran, et alkalimetal, f.eks. natrium, i alkohol eller en blanding af lithiumaluminiumhydrid og aluminiumhaloge-nid, f.eks. Al Cl 3.
25 Forbindelserne med den almene formel II, der er nødvendige som udgangsmateriale, fremstilles på en af de sædvanlige måder for denne forbindelsestype. En af fremstillingsmetoderne er angivet skematisk i diagrammet umiddelbart før patentkravene.
30 En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser I består af reduktionen af dobbeltbindingen i en forbindelse med den almene formel: 35
DK 157868 B
4
Ri ,R3 irgi - 5 R2 \ / R4
O
R5 10 eller et salt deraf, hvori R1, R2, R3, R4, R5 og X har de ovenfor anførte betydninger.
Denne reaktion gennemføres på en måde, der er sædvanlig for 15 reduktionen af en enamin, f.eks. ved hjælp af komplekse metal-hydrider, såsom natriumborhydrid, 1ithiumborhydrid, ved hjælp af katalytisk hydrogenering, f.eks. Pt02/H2 eller Pd/C/H2, med et alkalimetal i flydende ammoniak (Birch-reduktion) eller ved hjælp af myresyre.
20
Udgangsmaterialerne III kan isoleres fra reaktionsblandingen opnået fra den ovenfor beskrevne reduktion af en forbindelse med formlen II (uden nogen dobbeltbinding i D-ringen), ved hjælp af LiAlH4 eller diboran (se skemaet umiddelbart før pa-25 tentkravene).
De omhandlede forbindelser kan optræde i to diastereoisomere former, nemlig som cis-forbindelse eller trans-forbindelse. I cis-forbindelse er hydrogenatomerne, som findes i broen mellem 30 ring B og ring D i forbindelse med formlen I, cis-stillingen med hensyn til hinanden. I trans-forbindelsen er de to hydrogenatomer på modsatte sider af bindingen.
Både cis-forbindelserne og transforbindelserne såvel som blan-35 dinger af begge diastereoisomere falder ind under de omhandlede forbindelser.
De særskilte cis- og trans-isomere kan fremstilles af blandingen ved hjælp af fysisk-kemiske separationsmetoder, såsom
DK 157868B
5 fraktioneret krystallisation, søjlekromatografi, præparativ tyndtlagskromatografi eller modstrømsfordel ing.
De enkelte cis- og trans-i somere kan desuden også fremstilles 5 direkte ved hjælp af de ovennævnte kemiske metoder, hvis separeringen allerede er blevet gennemført i et tidligere trin af syntesen, og der kan således gøres brug af et særskilt cis-eller trans-udgangsmateriale.
10 De enkelte cis- eller trans-isomere med den almene formel I fås sædvanligvis som et racemat. Dette racemat kan imidlertid om ønsket spaltes i de enkelte optiske antipoder ved hjælp af en optisk aktiv syre. Hver af de optiske antipoder for sig hører til forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen. Det er imidlertid også muligt i visse tilfælde at fremstille de optisk aktive forbindelser direkte ved at gøre brug af et optisk aktivt udgangsmateriale. Forbindelsen II med en mættet D-ring er f.eks. særdeles velegnet til denne direkte syntese.
20
Den særlige cis-form af en forbindelse I, hvor begge benzenringene er substitueret på samme måde (symmetripian:spejlbi1 -lede) giver den optisk inaktive meso-form, i hvilket tilfælde muligheden for særskilte optisk aktive antipoder ikke eksis-25 terer.
I forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter udtrykket en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, både ligekædede og forgrenede alkylgrupper, såsom methyl, 30 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl eller hexyl.
Med salte af forbindelserne med den almene formel I forstås syreadditionssaltene og de kvaternære ammoniumsalte.
Syreadditionssaltene fremstilles på hensigtsmæssig måde ved at lade den fri base I reagere med en farmaceutisk acceptabel syre. De sædvanlige syrer i denne forbindelse er saltsyre, 35
DK 157868 B
6 hydrogenbromidsyre eller hydrogenjod idsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, salicylsyre eller benzoesyre.
5
De kvaternære ammoniumsalte og specielt de lavere (1-4 C)-al-kyl-kvaternære ammoniumforbindelser fås ved at lade forbindelserne med formlen I reagere med et alkylhalogenid, fortrinsvis methyljodid, methylbromid eller methylchlorid.
10
Nitrogenoxiderne af forbindelserne med den almene formel I fås ved oxidation af den fri base I ved hjælp af hydrogenperoxid eller en persyre.
15 Det er naturligvis muligt at indføre eller ændre substituen-terne i en af eller begge phenylringe efter de ovenfor beskrevne kondensationsreaktioner. F.eks. kan en tilstedeværende hydroxylgruppe omdannes til en alkoxygruppe og en methoxygrup-pe omdannes til en hydroxygruppe.
20
Den usubstituerede amin med den almene formel I (r5 = H) kan alkyleres på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med et alkyl-eller aralkylhalogenid.
25 Til dette- formål er det imidlertid mere sædvanligt at acylere det omhandlede nitrogenatom med f.eks. syrechlorid eller -an-hydrid, og derpå reducere ketogruppen i det opnåede N-acylde-rivat. Til indføringen af en methylgruppe ved nitrogenatomet gøres der brug af Eschweiler-Clarke-metoden (under anvendelse 30 af en blanding af formaldehyd og myresyre) eller af reaktionen med formaldehyd og natriumcyanborhydrid i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetonitril.
Det er også muligt at omdanne den substituerede amin med form-35 len. I (R5 φ H) til den tilsvarende usubstituerede amin (R® = H). En til dette formål meget anvendt metode består af reaktionen af den alkyl- eller aralkylsubstituerede amin I med en ester af chlormyresyre eller med BrCN efterfulgt af hydrolyse af det således opnåede produkt.
7 DK 157868 B
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan administreres ad oral, rektal eller parenteral vej, fortrinsvis i en daglig dosis fra 0,01 - 10 mg/kg legemsvægt.
5 Blandet med egnede hjælpstoffer kan forbindelserne omarbejdes til faste doseringsformer, såsom piller, tabletter, stikpiller eller dragéer. Eventuelt blandet med hjælpestoffer kan de laves til kapsler. Ved hjælp af egnede væsker kan forbindelserne også anvendes som injektionspræparater i form af opløsninger, 10 emulsioner eller suspensioner.
Forbindelserne med den almene formel I, der fortrinsvis anvendes, er de forbindelser, hvori X betegner oxygen eller en -CH2~gruppe.
15 ·
Desuden foretrækkes forbindelser med den almene formel I, hvori benzenringene overhovedet ikke er substitueret, (R*, R2, r3 0g r4 er alle hydrogen), eller hvori en af eller begge benzenringe er substitueret med en eller to substituenter.
20
Blandt de foretrukne substituerede forbindelser med formlen I foretrækkes yderligere forbindelserne med en eller to substi-tuenter (ved en af eller begge benzenringe) bestående af methyl, halogen eller methoxy, specielt i stillingerne 5 25 og/eller 11.
Foretrukne forbindelser i denne henseende er de cis- og trans-isomere af forbindelserne med formlen I, hvori X er methylen eller oxygen, R5 er methylen, og benzenringene er usubsti-30 tuerede eller forsynede med en methylsubstituent, fortrinsvis i stillingerne 5 og/eller 11.
I eksemplerne anvendes følgende nomenklatur og nummerering.
35 8
DK 157868 B
7 S
1,2,3,3a, 8,12b-hexah.yd.ro di= " benzo[l,2,5,6]cyclohepta= 5 H 7 > n [3,4-c]pyrrol.
\
^ xcA X = 0 eller S
^ 7 .. X 2,3,3a, 12b“tetrahydro-lH= ri dibenzo[2,3;657]oxepin[4,5-c]= 1 pyrrol eller thiepin[4,5-c]= 15 pyrrol 2 0 ? *f $ 1,2,3,3a,8,12b~hexahydro= dibenzo [b, f ]pyrr o 1 [ 3,4-d ]=-7\ azepin.
\^/
25 I
Eksempel 1.
3 0 cis-2-methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydrodibenzo[l,2,5,6]cyklohep-ta[3,4-c]pyrrol.
0,7 g cis-2-methyl-3,3a,8,12b-tetrahydrodibenzo[l,2,5,6]cyklo-35 hepta[3,4-c]pyrrol-1(2H)-on opløses i 25 ml tør ether/tetrahy- rofuran (1:1). Denne opløsning sættes langsomt ved 0°C til en suspension af 0,35 g LiAlH4 i 20 ml ether/tetrahydrofuran (1:1). Efter omrøring i 15 minutter tilsættes vand, og bian-
DK 157868 B
9 dingen filtreres derpå. Filtratet inddampes herefter til tørhed under vakuum. Dette giver en olieagtigt rest, som vejer 0,7 g. Tilsætning af 8 ml ethanol til denne rest resulterer i dannelsen af et bundfald, der filtreres fra.
5 [Omkrystallisation af det således opnåede krystallinske produkt giver 0,25 g 2-methy1-2,3,3a,8-tetrahydrodibenzo-[l,2,5,6]cyklohepta[3,4-c]pyrrol med smeltepunkt 128-131°C (=enamin ifølge formlen III)].
10
Filtratet inddampes derpå til tørhed, og resten kromatogra-feres på en si 1icagelsøjle med methanol/acetone (9:1) som elueringsmiddel. Der fås 0,3 g af titelproduktet. Smeltepunkt 97-98°C; Rf i toluen/ethanol (8:2) = 0,43 på Si02· 15
Behandling af sidstnævnte forbindelse med methyl jodid giver det tilsvarende jodmethylat; smeltepunkt 287-291°C.
Eksempel 2.
20
De nedenfor nævnte forbindelser fremstilles på tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 1? i hvert tilfalde isoleres foruden de nævnte forbindelser den tilsvarende enamin (ifølge formlen III) også reaktionsblandingen.
25 trans-2-methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydrodibenz0[l,2,5,6]cyklo-hepta[3,4-c]pyrrol, med smeltepunkt 82-84Qc, blanding af cis- og trans-2-methy1-5-methoxy-i,2,3,3a,8,12b- 30 hexahydrodibenzo[l,2,5,6]cyklohept£[3,4-c]pyrroi (0ne)r cis-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-diben2[2f3,6,7]oxepin- [4,5-c]pyrrolmaleat, smeltepunkt 142-144°C 0g det tilsvarende chlormethylat, smeltepunkt 297-308ee, trans-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-l*H-dibenz[2,3,6,7]oxepin- [4,5-c]pyrrolfumarat, smeltepunkt 199-200°C og det tilsvarende maleat, smeltepunkt 189°C, 35
DK 157868 B
10 blanding af cis- og trans-2-methyl-6,7-dimethoxy-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3,6,7]oxepin[4,5-c]pyrrol, (olie), cis-2-methyl-5-chlor-2,3f3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3,6,7]-5 oxepi n[4,5-c]pyrrolmaleat, smeltepunkt 168eC, trans-2-methyl-5-chlor-2,3,3a,^b-tetrahydro-lH-dibenz-I^Sje^loxepin^jS-clpyrrolmaleat, smeltepunkt 141°C, 10 cis-2,5-dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3,6,7]- oxepi n[4,5-c]pyrrol, smeltepunkt 99-101eC, trans-2,5-dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3,6,7]-oxepin[4,5-c]pyrrol, smeltepunkt 61-62eC, 15 blanding af cis- og trans-2-methyl-5-chlor-l,2,3,3a,8,12b-hexahydrodi benz[1,2,5,6,7]cyklohepta[3,4-c]pyrrol, (olie), blanding af cis- og trans-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-20 dibenzo[2,3,6,7]thiepin[4,5-c]pyrrol, (olie).
Eksempel 3.
2-methyl -1,2,3,3a,8,12b-hexahvdro-dibenzoΓ1,2,5,61cvklohepta-25 Γ3,4-clpyrrol.
250 mg 2-methyl-2,3,3a,8-tetrahydrodibenzo[l,2,6,7]cyklohepta-[3,4-c]pyrrol opnået i eksempel 1 som et biprodukt ved reduktionen af L1A1H4 opløses i 35 ml ethanol, hvorefter 700 mg 30 natriumborhydrid sættes til opløsningen og det hele omrøres i to timer ved stuetemperatur. 2N CH3COOH sættes derpå til reaktionsblandingen, som derefter fortyndes med vand og ekstra-heres med methylenchlorid. De opnåede ekstrakter inddampes til tørhed, og resten renses ved kromatografi på en si 1icagelsøjle 35 med methanol/acetone (9:1) som elueringsmiddel.
Udbytte: 165 mg cis-2-methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydrodibenzo-[l,2,5,6]cyklohepta[3,4-c]pyrrol, smeltepunkt 97-98°C og 25 mg
DK 157868 B
11 trans-2-methy 1-1,2,3,33,8,12b-hexahydrodibenzo[l,2,5,6]cykl o-hepta[3,4-c]pyrrol, smeltepunkt 82-84°C.
De følgende forbindelser er fremstillet på tilsvarende måde: 5 cis-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3,6,7]oxepin-[4,5-c]pyrrolmaleat, smeltepunkt 143-144eC, cis-2,5-dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3, 6,7]oxe-10 pin[4,5-c]pyrrol, smeltepunkt 99-101°C, cis-2-methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di benz[2,3,6,7 ] -oxepin[4,5-c]pyrrolmaleat, smeltepunkt 166-169eC, 15 cis-2-methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenz[2,3,6,7]oxepin- [4,5-c]pyridinmaleat, smeltepunkt 174-175*0, cis-2-methyl-2,3,4,4a,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2,5,6]cyklo-hepta[3,4-c]pyridinmaleat, smeltepunkt 207-209°C og tilsvaren-20 de trans-isomer (maleatsalt) smeltepunkt 175-176°C.
Biologiske sammen 1iqninosforsøg
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindel-25 sen, hvor der er en enkelt binding i forbindelsen mellem ring b og ring d, er sammenlignet med tilsvarende kendte forbindelser, hvor der er en dobbeltbinding mellem ring B og ring D.
De foretagne forsøg fremgår af følgende tabel.
30 35 12
DK 157868 B
Tabel --- Skorsten APO Forhold d 1,8 0,5 3,6 5 ^ s °'7 0,07 10,0 CH3
0CP
VY Cl 5 0,7 7,1 ( i s 4 0,15 26,7 15 ! C-H3
» OCP
' d 0,32 0,18 1,8 ^ S 0,8 0,09 8,9
" „ JQTO O
7 d 0,3 0,35 0,9 C+ij 30 - s 0,17 0,04 4,3 d = dobbeltbinding (kendt teknik) s = enkeltbinding (forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen)
Skorsten = skorstensundvigelsesprøve (ED50, s.c., mg/kg) 3 5 APO = apomorphinklatreprøve (ED50, s.c., mg/kg)
DK 157868 B
13
Diskussion:
Den antidopaminerge aktivitet hos neuroleptika har været forbundet med deres antipsykotiske effektivitet med klinisk an-5 vendelse. Apomorphinklatreprøven, som fastslår dopaminantago-nisme in vivo, er derfor forudsigende for et antipsykotisk potentiale. Imidlertid kan også andre faktorer end dopaminblo-kering reducere klatreværdien, f.eks. motorisk svækkelse. Prøvestoffer, der nedsætter apomorphinklatring i doser, som også 10 nedsætter den motoriske ydeevne hos mus, udelukkes derfor: de er sandsynligvis slet ikke antidopaminerge, men nedsætter blot de motoriske funktioner. En anden grund til at bestemme motorisk svækkelse hos potentielle neuroleptika er påvisningen af mulige bivirkninger, som er en generelt ulempe ved denne klas-15 se af psykoaktive lægemidler. Et stort forhold mellem effektive doser ved apomorphinklatring og evnen til at undslippe skorsten betragtes derfor som forudsigende for antipsykotisk potentiale med lav forekomst af motoriske bivirkninger.
20 25 30 35
DK 157868 B
14
SKEMA
Fremstilling af udgangsmaterialer II & III
hr t^5 ϊ hrxT^ * · hrx ΛΜ R5NH(CH2)m js^ 0° C; 16 h W o COOR Wo /—(
Cl f2—< W^0
COOR R5 R
^pCp.A.
/±25 C; 4 h 11
.^hlg/CH^OH
\!/ % R9 II f.eks.
LiAlH4 eller V diboran TEA = triethylamin DMF = dimethylformamid P.P.A. = p o lypho sphor syr e L I I + I NBS = N-bromosuccinimid /^/ χ*' AIBN = azaisobutyronitril (CHg^m/ (radikalinitiator) R5
i 111 V

Claims (2)

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af en tetracyklisk 5 forbindelse med den almene formel: Ri R3 Qa) b fej r2 r4 s/ r5 15 eller et salt eller nitrogenoxid deraf, hvori Ri, R2, R3, R4 hver betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy eller alkylthio med 1-6 carbonatomer eller trifluor-methyl, R5 betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, 20 og X betegner oxygen, svovl, en -CH2~gruppe eller en -NRg-gruppe, hvor R6 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med formlen II 25 R1 r3 O 35 r5 hvori den punkterede linie repræsenterer en eventuel binding, og X, Ri, R2, R3, R4 og R^ har de ovenfor anførte betydninger, eller DK 157868 B 16 b) reducerer en amin med formlen III Ri R3 j§0§C o R5 eller et salt deraf, hvor Ri, R2, R3, R4, R5 og X har de ovenfor anførte betydninger, 15 hvorefter den ved metode a) eller b) opnåede forbindelse om ønsket alkyleres og/eller separeres i særskilte stereoisomerer eller optiske isomerer og/eller omdannes til et salt eller nitrogenoxid deraf. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvor X betegner methylen eller oxygen. 25 30 35
DK227477A 1976-05-24 1977-05-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser DK157868C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7605526A NL7605526A (nl) 1976-05-24 1976-05-24 Nieuwe tetracyclische derivaten.
NL7605526 1976-05-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK227477A DK227477A (da) 1977-11-25
DK157868B true DK157868B (da) 1990-02-26
DK157868C DK157868C (da) 1990-07-30

Family

ID=19826245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK227477A DK157868C (da) 1976-05-24 1977-05-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4145434A (da)
JP (2) JPS532465A (da)
AU (1) AU509073B2 (da)
BE (1) BE854915A (da)
CA (1) CA1122976A (da)
CH (2) CH633536A5 (da)
DE (2) DE2760372C2 (da)
DK (1) DK157868C (da)
ES (3) ES459024A1 (da)
FI (1) FI65238C (da)
FR (1) FR2352800A1 (da)
GB (1) GB1567862A (da)
HU (1) HU173795B (da)
IE (1) IE45419B1 (da)
LU (1) LU77387A1 (da)
NL (1) NL7605526A (da)
SE (1) SE436202B (da)
ZA (1) ZA772752B (da)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007450A1 (de) * 1978-07-07 1980-02-06 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung
ATE9159T1 (de) * 1979-12-10 1984-09-15 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische carbonitrile.
FR2504140A1 (fr) * 1981-04-16 1982-10-22 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
DE3372369D1 (de) * 1982-05-18 1987-08-13 Hoffmann La Roche Pyrrole (3,4-d)(2)benzazepine derivatives
JPS62101941U (da) * 1985-12-16 1987-06-29
IE62754B1 (en) * 1988-08-26 1995-02-22 Akzo Nv Tetracyclic antidepressants
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation
PT690863E (pt) * 1993-04-06 2003-07-31 Abbott Lab Compostos tetraciclicos como agonistas da dopamina
US5763476A (en) * 1994-03-02 1998-06-09 Akzo Noble N.V. Sublingual or buccal pharmaceutical composition
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
EA001002B1 (ru) * 1996-04-12 2000-08-28 Жансен Фармасетика Н.В. Замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана
AU7767598A (en) * 1997-05-26 1998-12-30 Akzo Nobel N.V. Salts of aromatic sulphonic acids
HRP20020305A8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
WO2004100992A2 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (da) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
CN1917882A (zh) * 2004-02-13 2007-02-21 辉瑞产品公司 非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
BRPI0516000A (pt) * 2004-10-15 2008-05-06 Pfizer uso de um composto ou de um sal, solvato, hidrato ou isÈmero óptico farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar distúrbio bipolar em um mamìfero em necessidade do mesmo, e, kit para uso no tratamento de distúrbios bipolares
DK1710241T3 (da) * 2005-04-07 2010-03-01 Organon Nv Intermediatforbindelser til fremstilling af trans-5-chlor-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
GT200600135A (es) * 2005-04-07 2006-11-07 Forma cristalina ortorrombica del maleato de asenapina y su uso en el tratamiento de trastornos mentales
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
WO2007046554A1 (ja) * 2005-10-21 2007-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited ジベンゾオキセピノピロール化合物の製造方法、その中間体及び該中間体の製造方法
TW200817414A (en) * 2006-07-05 2008-04-16 Organon Nv Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7750167B2 (en) * 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
CL2007002891A1 (es) * 2006-10-06 2008-04-18 Organon Nv Trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol 50% amorfo en base al peso total del compuesto; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre e
US7875729B2 (en) * 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
EP2170399A1 (en) * 2007-06-05 2010-04-07 Synthon B.V. Intranasal administration of asenapine and pharmaceutical compositions therefor
JP5245428B2 (ja) * 2007-07-06 2013-07-24 住友化学株式会社 トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
MX2010007404A (es) * 2008-01-04 2010-10-05 Organon Nv Procedimiento para la preparacion de asenapina y productos intermediarios utilizados en dicho procedimiento.
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
AU2010264670A1 (en) * 2009-06-24 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme B.V. Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
AR077429A1 (es) 2009-07-29 2011-08-24 Organon Nv Compuestos hidroxiasenapina sus derivados y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
WO2011159903A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
CA2805542C (en) 2010-07-29 2017-12-12 Laboratorios Lesvi, S.L. Novel process for the preparation of asenapine
NO3034079T3 (da) 2010-11-15 2018-06-09
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
EP2468751B1 (en) 2010-12-24 2016-03-16 Medichem, S.A. Processes for the preparation of 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
ITMI20110734A1 (it) 2011-05-02 2012-11-03 Olon Spa Sali cristallini di asenapina
EP2524921A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel Crystalline Salts of Asenapine
EP2524919A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
JP6014656B2 (ja) 2011-05-18 2016-10-25 ラビラトリオス レスビ エス エレ 化合物の多形体
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
WO2013024492A2 (en) 2011-07-01 2013-02-21 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof
WO2013011461A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of asenapine maleate
WO2013035109A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Mylan Laboratories Ltd Improved process for the preparation of asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013080069A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of asenapine intermediate
CN103254201B (zh) * 2012-02-21 2016-04-13 四川科伦药物研究有限公司 一种阿塞那平的制备方法
WO2013190481A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing asenapine and salts of intermediates thereof
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
CN103113379A (zh) * 2013-03-12 2013-05-22 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 阿塞那平马来酸盐的合成工艺
CN103351393B (zh) * 2013-07-03 2016-04-06 华裕(无锡)制药有限公司 用于制备阿森那平之还原剂及阿森那平之制备方法
NZ722077A (en) 2013-12-20 2021-12-24 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN103772401A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮的一种新精制方法
CN103772400A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
US11154510B2 (en) 2015-06-11 2021-10-26 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
CN113264939A (zh) 2015-06-19 2021-08-17 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
RU2764443C2 (ru) 2016-12-20 2022-01-17 Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин и полисилоксан или полиизобутилен
RU2762896C2 (ru) 2016-12-20 2021-12-23 Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин
BR112019027037B1 (pt) 2017-06-26 2022-04-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema terapêutico transdérmico contendo asenapina e polímero híbrido acrílico de silicone, e processo para fabricar uma camada contendo asenapina para uso no referido sistema
US11414425B2 (en) 2018-06-19 2022-08-16 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11648213B2 (en) 2018-06-20 2023-05-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CN112533593A (zh) 2018-06-20 2021-03-19 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
CN110183457A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 浙江天顺药业有限公司 一种阿塞那平及其制备方法
CN110606852B (zh) 2019-08-13 2021-02-05 浙江奥翔药业股份有限公司 制备阿塞那平的方法
US11679407B2 (en) * 2020-06-26 2023-06-20 Intel Corporation Liquid metal thermal interface material application
WO2023006954A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Asenapine for use in cancer
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH501007A (de) * 1968-11-27 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
AU469026B2 (en) * 1974-11-07 1976-01-29 Ciba-Geigy Ag New azepine derivatives and process forthe production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2533177A (en) 1978-11-23
DE2723209A1 (de) 1977-12-15
FI771635A7 (da) 1977-11-25
ES459024A1 (es) 1978-11-01
CA1122976A (en) 1982-05-04
ZA772752B (en) 1978-04-26
DK157868C (da) 1990-07-30
FI65238C (fi) 1984-04-10
BE854915A (fr) 1977-11-23
DK227477A (da) 1977-11-25
SE7705957L (sv) 1977-11-25
IE45419B1 (en) 1982-08-25
SE436202B (sv) 1984-11-19
NL7605526A (nl) 1977-11-28
US4145434A (en) 1979-03-20
HU173795B (hu) 1979-08-28
DE2760372C2 (da) 1991-05-29
CH633536A5 (de) 1982-12-15
JPS61178965A (ja) 1986-08-11
LU77387A1 (da) 1977-08-29
CH637382A5 (de) 1983-07-29
JPS6238348B2 (da) 1987-08-17
JPS6134426B2 (da) 1986-08-07
GB1567862A (en) 1980-05-21
IE45419L (en) 1977-11-24
ES470407A1 (es) 1979-01-01
ES470408A1 (es) 1979-01-01
FR2352800A1 (fr) 1977-12-23
AU509073B2 (en) 1980-04-17
FI65238B (fi) 1983-12-30
FR2352800B1 (da) 1980-02-01
JPS532465A (en) 1978-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157868B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser
JP2660407B2 (ja) 新規なイミド誘導体
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
AU2015282450A1 (en) Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
SK17022001A3 (sk) Deriváty a analógy galantamínu
EP0946555A1 (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1993022317A1 (fr) Derive de quinoline ou son sel et medicament contenant ledit derive pour maladies cardiaques
CA1132138A (en) 1-hydroxyalkanamine pyrano¬3,4-b|indole derivatives
JPH0377885A (ja) ２―オキソ―１―オキサ―８―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体、それを含む医薬組成物及びその製造方法
KR19990007836A (ko) 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘
US4271179A (en) 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof
NL8002656A (nl) Gesubstitueerde pyrido 1.2-a pyrimidinen.
JPH0322390B2 (da)
US4154836A (en) Tension reducing 1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridines
JP3545332B2 (ja) 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物
AU7860998A (en) New heterocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT71488A (en) Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same
EP0653426B1 (en) Indole derivatives, salts thereof and heart affection therapeutic agent comprising the same
GB2030133A (en) Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives
US4271177A (en) 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof
US4271178A (en) 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepines and pharmaceutical use thereof
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
US4177275A (en) Tension reducing 2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[b,f]pyrido[3,4-d]azepine derivatives
AU3440602A (en) New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI67701B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska foereningar

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired