DK157867B - Tertiaere hydroxyalkylxanthiner og deres anvendelse som laegemidler - Google Patents

Description

i

DK 157867 B

O

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte xanthinderivater med mindst én tertiær hydroxyalkylgruppe i 1- eller 7-stilling, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse 5 som aktive stoffer i lægemidler, som især egner sig til behandling af perifere og cerebrale blodgennemstrømningsforstyrrelser.

l-0xoalkyl-3,7-dialkyl- og 7-oxoalkyl-l, 3--dialkylxanthiner samt l-hydroxyalkyl-3,7-dialkyl- og 10 7-hydroxyalkyl-l,3-dialkylxanthiner med sekundær alkoholfunktion, som virker fremmende på blodgennemstrømningen, er allerede kendte. Indenfor denne stofgruppe har vasoterapeutiket pentoxifyllin, nemlig 3,7-dimethyl--1-(5-oxohexyl)-xanthin, fået væsentlig terapeutisk 15 betydning for medikamentbehandlingen af både perifere og cerebrale blodgennemstrømningsforstyrrelser. Som et vasoaktivt medikament af den nyere generation (Schweiz, med. Wschr. 111 (1981), side 637-640) har det i dag i mange lande f.eks. en fast plads blandt de til 20 terapi af perifere, arterielle blodpropper anvendte lægemidler, medens det i nogle lande med store resultater anvendes også ved manglenpå cerebral blodgennemstrømning.

Den klinisk godt fastslåede virkning af dette præparat er dog forbundet med den ulempe, at både det 25 aktive stof som sådant og dets første, ligeledes farmakologisk aktive metabolit, nemlig l-(5-hydroxy-hexyl)-3,7-dimethylxanthin, undergår en hurtig og fuldstændig biotransformation i dyr og mennesker, hvilken transformation næsten udelukkende forløber 30 via en enzymatisk oxidation af oxo- eller hydroxyhexyl- sidekæden og er forbundet med en udpræget "lever-first-pass"--effekt. Dette betyder, at en væsentlig andel af den indgivne dosis, først og fremmest ved oral indgift, efter absorption fra mave-tarm-kanalen og transport via 35 portblodåresysternet til leveren, det vigtigste filter organ for fremmedstoffer, allerede under den første

DK 157867 B

O

2 leverpassage metaboliseres af lægemiddelnedbrydende enzymer, således at kun en bestemt del af farmaceutiket trods fuldstændig absorption når til det systemiske, store blodkredsløb i uændret form. Denne "first-pass"-5 -effekt, også kaldet præsystemisk eliminering, fører følgelig til en formindskelse af den mængde uændret, virksomt stof, som systemisk er til rådighed. Det egentlige handicap ved en udpræget "first-pass"-effekt består dog mindre i, at den orale dosis formindskes 10 på vejen til den systemiske cirkulation, men deri, at denne proces i regelen udviser en stor intra- og interindividuel variabilitet (Schweiz, med. Wschr.

110 (1980), side 354-362), som besværliggør opstillingen af obligatoriske doseringsskemaer og derigennem kan få 15 indflydelse på det gode resultat af terapien.

Denne utilfredsstillende kendsgerning begrunder klinikerens forståelige ønske og den farmaceutiske forsknings intensive eftersøgning efter hidtil ukendte xanthinforbindelser, som ved lige så god eller om 20 , · muligt endnu stærkere farmakologisk virkning og samme fremragende forligelighed har en tydeligt større metabolisk stabilitet, og således udviser en væsentlig ringere eller endog negligerbar "first-pass"-effekt og følgelig afgørende forbedrer terapiens sikkerhed med 25 hensyn til de ovenfor beskrevne doseringsproblemer.

Sådanne præparater ville være et ægte fremskridt i medikamentterapien af perifere og cerebrale blodgennemstrømningsforstyrrelser, som i de industrialiserede lande tæller med til de hyppigste sygdoms- og dødsårsager.

30

Det har nu overraskende vist sig, at den hidtil ikke undersøgte alkylforgrening af den sekundære hydroxyalkylgruppe ved det carbonatom, som bærer hydroxylgruppen, uafhængigt af denne gruppes stilling i xanthinskelettet i 1- og/eller 7-stilling fører 35 til forbindelser, hvis hydroxyalkylsidekæde med nu tertiær alkoholstruktur er stabil overfor de blandings- 3

O

DK 157867 B

funktionelle, mikrosomale oxidaser i leveren, og som samtidig også opfylder de andre, ovenfor nævnte, terapeutiske krav.

I overensstemmelse hermed angår den foreliggende 5 opfindelse tertiære hydroxyalkylxanthiner med den

almene formel I

0 R3

II

1 ___ i li Π (i) 0^ k2 1 3 hvori mindst af grupperne R og R er en forgrenet hydroxyalkylgruppe med den almene formel 15 R4 -(CH2>n-?-CH3 lIa)

OH

20 med tertiær alkoholfunktion,hvor R^ betyder en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og n er et helt tal fra 2 til 5, den eventuelt tilstedeværende 1 3 anden gruppe R eller R betyder et hydrogenatom eller . . 5 en aliphatisk carbonhydridgruppe R med op til 6 car- 25 bonatomer, hvis carbonkæde kan være afbrudt af op til 2 oxygenatomer eller substitueret med en oxo- 2 gruppe eller op til 2 hydroxygrupper, og R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.

Foretrukket er sådanne forbindelser med formel I, 30 hvori R betyder en methyl- eller ethylgruppe. Foretrukket er på samme måde forbindelser med formel I, hvori 1 3 kun en af de to grupper R eller R betyder den ovenfor definerede, tertiære hydroxyalkylgruppe.

Foretrukket er endvidere sådanne forbindelser, hvori 35 R^ betyder en methylgruppe, og n er et helt tal fra 3 til 5, således at den tertiære hydroxyalkylgruppe la

O

DK 157867 B

4 betyder enten [(ω -1)-hydroxy-(u> -1)-methyl]-pentyl, 2 -hexyl eller -heptyl, især sådanne, hvor R betyder methyl eller ethyl. Fremhæves skal endvidere sådanne forbindelser med formel I, hvor betyder den 3 5 tertiære hydroxyalkylgruppe, og R betyder alkyl, hydroxyalkyl eller alkoxyalkyl med hver især 1-4 carbon-atomer, f.eks. 7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)--3-methylxanthin.

5 .

Repræsentative grupper til substituenten R i 1 3 10 stilingerne R eller R er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl og hexyl, deres hydroxy- og oxoderivater, hvis hydroxy- eller oxogruppe er adskilt fra nitrogenet af mindst to carbonatomer, . såsom hydroxyethyl, 2- og 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-15 propyl, 2-, 3- og 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4,5- eller 3,4-dihydroxypentyl, 5,6- eller 4,5-dihydroxyhexyl, 4-hydroxypentyl, 5-hydroxy-hexyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl, 4-oxopentyl og 5-oxohexyl, samt alkoxyalkyl- og alkoxyalkoxyalkylgrupper, f.eks.

20 methoxymethyl, -ethyl og -propyl, ethoxymethyl, -ethyl og -propyl, propoxymethyl og -ethyl, methoxy-ethoxymethyl og -ethyl og ethoxyethoxymethyl og -ethyl.

Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte 25 tertiære hydroxyalkylxanthiner.

En udførelsesform består f.eks. i, at man a) omsætter 3-alkylxanthiner med formel II

0 H 30 _.¾ (II) 0 l2 2 hvor R betyder alkyl med op txl 4 carbonatomer, med

35 · alkyleringsmidler med formel III

R4 X-(CH0) -C-CH, (III) 2. n , 3

OH

o 5

DK 157867 B

hvor X betyder halogen, fortrinsvis chlor eller iod, eller en sulfonsyreester- eller phosphorsyreester-. 4 gruppering, og R og n har den ovenfor anførte betydning, til forbindelser ifølge opfindelsen med formel Ib 0 (CH_) -C-CH, - ’ 1° 0 -2 3 med en tertiær hydroxyalkylgruppe i stillingen R og hydrogen i stillingen R^ og a1) alkylerer disse med samme eller et andet 15 alkyleringsmiddel med formel III til forbindelser ifølge opfindelsen med formel Ic ?4 „< * (CH2)-C-CH3

2o H3C-C-(CH2)n-NA/^ 0H

°H 0*nr N (lo) i2 med to ens eller forskellige tertiære hydroxyalkylgrupper 1 3 25 i stillingerne R og R eller a.^) omdanner disse til forbindelser ifølge opfindelsen med formel Id R4 0 (CH,)-C-CH-

30 5 ί i L

rS"n il 11 °H (Id)

O^N K

i2 5 35 ved omsætning med en forbindelse med formel R -X (IV), 5 6

O

DK 157867 B

hvor X har den ved formel III og R den ovenfor angivne betydning, idet man i alle tilfælde hensigtsmæssigt arbejder i nærværelse af basiske midler eller anvender xanthinerne i form af deres salte.

5 En anden udførelsesform b) består i, at man

substituerer 1,3-dialkylerede xanthiner med formel V

R2 hensigtsmæssigt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte, i 7-stillingen ved 1-trinsomsætning med en forbindelse med formel III til forbindelser med 15 formel Id.

En yderligere udførelsesform c) består i, at man omsætter 3-alkylxanthiner med formel II, ligeledes fortrinsvis i nærværelse af basiske midler eller i form g af deres salte, først med en forbindelse med formel R -X 20 (IVa) under dannelse 3,7-disubstituerede xanthiner

med formel VI

o f

HN

25 X J_| (VI) R2 6 5 hvor R har den for R nævnte betydning eller betyder benzyl eller diphenylmethyl, og derefter, igen fortrins-30 vis i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte, i 1-stilling med en forbindelse med formel III til opnåelse af forbindelser med formel le B4 0 ?6 35 H2C-i-(CH2)""? Ti] de.

OH N

R2

O

DK 157867B

7 og under henholdsvis reducerende og hydrolytiske betingelser overfører de forbindelser med formel le, g hvor R betyder en benzyl- eller diphenylmethylgruppe eller en alkoxymethyl- eller alkoxyalkoxymethylgruppe, 5 i forbindelser ifølge opfindelsen med formel If .4<»λΛϊ·, °H -Λ,/1-N (It) ίο 0 som derefter om ønsket igen omsættes med en forbindelse med formel III eller IV til forbindelser ifølge opfindelsen med formlen henholdsvis Ic og le.

15 En yderligere udførelsesform d) består i, at forbindelser ifølge opfindelsen med formel Id eller 5 6 le, hvor henholdsvis RD og R° betyder en oxoalkylgruppe, reduceres ved ketogruppen med gængse reduktionsmidler til de tilsvarende, hydroxyalkylerede xanthiner ifølge 20 opfindelsen.

De herved som udgangsmaterialer anvendte 3-alkyl-eller 1,3-dialkylxanthiner med formel henholdsvis II og V og "alkyleringsmidler" med formel III, IV og IVa er for størstedelens vedkommende kendte eller kan let 25 fremstilles ved fra litteraturen kendte metoder.

Således kan de tertiære alkoholer med formel III f.eks. fås ved metalorganisk syntese, ved at man under gængse betingelser omsætter de sterisk uhindrede halogenketoner med formlen Hal-(C^)n-C0-CHg (Vila) ved en såkaldt 30 opbygningsreaktion under reduktiv alkylering af carbonyl- 4 gruppen med alkylmetalforbmdelser R -M, hvor M er et metal, fortrinsvis magnesium, zink eller lithium, . 4 f.eks. i form af alkylmagnesiumhalogeniderne R -MgHal (Grignard-forbindelser) eller alkyllithiumforbindelserne 35 R^-Li (se f.eks. Houben-Weyl, bd. Vl/la, del 2 (1980), side 928-940, især side 1021 ff. og 1104-1112). En til-

O

DK 157867 B

8 svarende omsætning af halogenketoner med formlen 4

Hal-(C^) n-CO-R (Vllb) med methylmagnesiumhalogenider eller methyllithium fører ligeledes til målet.

Også de hydroxyketoner, som svarer til formlerne 5 Vila og Vllb, kan direkte eller under forbigående maskering af hydroxygruppen, såsom ved acetalisering, f.eks.

‘ med 5,6-dihydro-4H-pyran/ på gængs måde overføres glat i dioler med alkylmetalforbindelserne (se f.eks. Houben-Weyl, bd. Vl/la, del'2 (1980), side 1113-1124), hvorudfra der 10 ved selektiv forestring af den endestillede, primære hydroxylfunktion med sulfonsyre- eller phosphorsyrehaloge-nider eller-anhydrider, med fordel i nærværelse af basiske midler, dannes forbindelser med formlen III.

Yderligere muligheder til opbygning af de tertiære 15 alkoholderivater med formel III består i monometallisering af cy-chlor-1-bromalkaner til co-chloralkyl-metal-forbindelser (Houben-Weyl, bd. XIII/2a (1973) , side 102 og 319) og disses efterfølgende omsætning med ketonerne r^-co-CH^, idet udstrækningen af biproduktdannelsen ud fra de 20 intermediært opstående alkanolater på grund af disses tilbøjelighed til ringslutning under metalsalteliminering holdes tilbage ved en passende temperatur-styring, eller i anvendelsen af cu-halogen-l-alkanoler som udgangsstoffer, som man metalliserer på gængs måde, 25 fortrinsvis i form af tetrahydropyranyl-(2)-etheren eller efter alkanolatdannelse foretaget med en vilkårlig alkylmetalforbindelse, ved hydroxygruppen (MO- (C^) n~Hal) (se f.eks. Houben-Weyl, XIII/2a (1973), side 113), 4 derefter omsætter med ketonerne R -CO-CH^ til de 30 i foregående afsnit nævnte dioler (Houben-Weyl, bd. Vl/la, del 2, (1980) side 1029) og dernæst for-estrer den primære hydroxygruppe selektivt med egnede sulfonsyre- eller phosphorsyrederivater.

En bekvem adgang til forbindelser med formel III, 35 hvor R^ betyder en methylgruppe, byder også omsætningen af

DK 157867 B

9

O

oj -halogenalkansyrealkylestere (Hal-(C^)n-COO-alkyl) med to ækvivalenter af en methylmetalforbindelse, idet estere via ketonen reagerer til den tertiære alkohol under indføring af to methylgrupper (Houben-Weyl/ bd. VI/laf 5 del 2 (1980), side 1171-1174). På samme måde kan -hydroxy- carboxylsyreestere, med eller uden beskyttelse af hydroxy-gruppen, f.eks. i form af tetrahydropyranyl-(2)- eller methoxymethyletheren eller eventuelt også lactonen som cycliske estere, overføres i dioler med methylmetal-10 forbindelser (se f.eks. Houben-Weyl, bd. VI/la, del 2 (1980), side 1174-1179), hvorud fra der igen ved selektiv forestring af den primære hydroxylfunktion med sulfonsyre- eller phosphorsyrehalogenider eller -anhydrider fås aktive alkyleringsmidler med formel III.

15 Egnede, ved de ovenfor beskrevne metoder fremstil lelige forbindelser med formel III er følgelig [ ( ou-1) -Hydorxy- (<o-l) -methy 1 ] -buty 1-, -pentyl-, -hexyl-og -heptyl-, [( -2)-hydroxy-(co-2)-methyl]-pentyl-, -hexyl-, -heptyl- og -octyl- samt [ ( tu-3)-hydroxy-20 -(to-3)-methyl]-hexyl-, heptyl-, -octyl- og -nonyl- -chlorider, -bromider, -iodider, -sulfonater og -phos-phater.

5

Blandt de til indføring af R i 1- eller 7- eller g af R i 7-stillingen i xanthinskelettet egnede forbindel-25 ser med formlen R^-X (IV) eller R^-X (IVa) indtager alkoxymethyl- og alkoxyalkoxymethylderivaterne for så vidten særstilling, da deres halogenider ganske vist kan anvendes som reaktionsmidler med godt resultat, men i det mindste ved anvendelse i storteknisk 30 målestok kan frembringe toxikologiske problemer.

Derfor er i dette specielle tilfælde anvendelsen af de tilsvarende sulfonater at foretrække, hvilke sulfonater er let tilgængelige f.eks. ved omsætning af blandede anhydrider af aliphatiske 35 , carboxylsyrer og aliphatiske eller aromatiske sul- fonsyrer (M.H. Karger et al., J. Org. Chem. _3(3 (1971), o 10

DK 157867 B

side 528-531) med formaldehyd-dialkylacetaler eller -dialkoxyalkylacetaler, i en overskueligt og næsten fuldstændigt forløbende reaktion (Μ. H. Karger et al,, J. Amer. Chem. Soc. 91_ (1969) , side 5663-5665) : 5 R7-S02-0-C0-(C,-C4)Alky1 ♦ R8-O-CHj-O-R8 i -(C1-C4)Alkyl-C02R 8 10 R7-S02-0-CH2-0-R8 7

Herved betyder R en aliphatisk gruppe, såsom methyl eller trifluormethyl, eller en aromatisk gruppe, 15 f.eks. phenyl, 4-tolyl eller 4-bromphenyl, men fortrinsvis g methyl eller 4-tolyl, og R betyder en alkyl- eller alkoxyalkylgruppe, som falder ind under definitionen 5 6 af henholdsvis R og R .

Reaktionen kan gennemføres både i substans og 20 i et vandfrit, overfor reaktionsdeltagerne indifferent, aprotisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -20°C og +40°C, fortrinsvis mellem 0°C og 20°C.

En mellemisolering af de højreaktive, hydrolysefølsomme og varmelabile sulfonater er ikke nødvendig. De anvendes 25 hensigtsmæssigt umiddelbart som råprodukter til substi tution ved nitrogenet i xanthinerne, hvorved den ellers gængse tilsætning af et basisk kondensationsmiddel bliver overflødig.

Omsætningen af de mono- eller disubstituerede 30 xanthinderivater Ib, If, II, V og VI med de pågældende alkyleringsmidler med formel III eller IV eller iVa sker sædvanligvis i et overfor reaktionsdeltagerne indifferent fordelings- eller opløsningsmiddel.

I betragtning som sådanne kommer først og fremmest 35 · dipolære, aprotiske opløsningsmidler, f.eks. formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, o 11

DK 157867 B

tetramethylurinstof, hexamethyIphosphorsyretriamid, dimethylsulfoxid, acetone eller butanon, men der kan dog også anvendes alkoholer, såsom methanol, ethylenglycol og deres mono- eller dialkylethere, 5 idet alkylgruppen indeholder 1-4 carbonatomer, og de begge sammen højst har 5 carbonatomer, methanol, propanol, isopropanol og de forskellige butanoler, carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylener, halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan eller 10 chloroform, pyridin samt blandinger af de nævnte opløs ningsmidler eller blandinger deraf med vand.

"Alkyleringsreaktionerne" gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel. Hertil egner sig f.eks. alkali- eller jordalkalimetalhydroxider, 15 -carbonater, -hydrider, og -alkoholater samt organiske baser, såsom trialkylaminer, f.eks. triethyl- eller tributylamin, kvartære : ammonium- eller phosphoniumhydro-xider og tværbundne harpikser med fikserede, eventuelt substituerede ammonium- eller phosphoniumgrupper.

20 Xanthinderivaterne kan imidlertid også anvendes umiddel bart ved alkyleringsreaktionen i form af deres særskilt fremstillede salte, f.eks. alkalimetal-, jordalkalimetal-eller eventuelt substituerede ammonium- eller phospho-niumsalte. Endvidere kan de mono- og disubstituerede 25 xanthinforbindelser bekvemt alkyleres såvel i nærværelse af de ovenfor nævnte uorganiske kondensationsmidler som i form af deres alkali- eller jordalkalimetalsalte under medvirken af såkaldte faseoverføringskatalysatorer, f.eks. tertiære aminer, kvartære ammonium- eller phosphoniunisalte 30 eller kroneethere, fortrinsvis i et tofaset system under betingelserne for en faseoverføringskatalyse.

Egnede, for det meste kommercielt tilgængelige faseoverføringskatalysatorer er blandt andet tetra(C^_^>-alkyl- og methyltrioctylammonium- og -phosphonium-, 35 methyl-, myristyl-, phenyl- og benzyl-tri(C^_^)alkyl- og

O

12

DK 157867 B

cetyltrimethylammonium- samt (C^^) alkyl- og benzyltriphenylphosphoniumsalte, idet de forbindelser, som har den større og symmetrisk opbyggede kation, i regelen viser sig at være mere effektive.

5 Ved indføring af grupperne la, V og VI ved de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter arbejder man almindeligvis ved en reaktionstemperatur mellem 0°C og kogepunktet af det i hvert enkelt tilfælde anvendte reaktionsmedium, fortrinsvis mellem 20°C og 10 130°C, eventuelt ved forhøjet eller formindsket tryk, men sædvanligvis ved atmosfæretryk, idet reaktionstiden kan være fra under 1 time op til flere timer.

Omsætningen af 3-alkylxanthinerne II til forbindelser ifølge opfindelsen med formlen Ic kræver ind-15 føringen af to tertiære hydroxyalkylgrupper. Herved kan enten efter hinanden ens eller forskellige substi-tuenter eller to ensartede hydroxyalkylgrupper uden isolering af mellemprodukter knyttes sammen med xanthin-skelettet ved en enkelt beholder reaktion.

20 Den reduktive fraspaltning af benzyl- og diphenylmethylgruppen fra forbindelser med formel le under dannelse af xanthinderivater If ifølge opfindelsen, som i 7-stilling bærer et hydrogenatom, sker under standardbetingelser, som først og fremmest er blevet 25 udviklet indenfor beskyttelsesgruppeteknikken ved alkaloid- og peptidsynteser, og som følgelig kan forudsættes at være vidtgående kendte. Foruden den kemiske reduktion af især benzylforbindelserne med natrium i flydende ammoniak (Houben-Weyl, bd. XI/1 30 (1957), side 974-975) kommer fortrinsvis elimineringen af de to nævnte aralkylgrupper ved katalytisk hydrogeno-lyse ved hjælp af en ædelmetalkatalysator i betragtning (Houbel-Weyl, bd. XI/1 (1957), side 968-971, og bd. IV/lc, del 1 (1980), side 400-404). Som reaktions-35 medium tjener herved sædvanligvis en lavere alkohol (eventuelt under tilsætning af myresyre eller ammoniak),

O

13

DK 157867 B

et aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, eller især iseddike, men også blandinger deraf med vand kan anvendes. Egnede hydrogeneringskatalysatorer er især palladiumsort og palladium på aktivt kul eller 5 bariumsulfat, medens andre ædelmetaller, såsom platin, rhodium og ruthenium, på grund af konkurrerende kernehydrogenering hyppigt giver anledning til sidereaktioner og derfor kun er betinget anvendelige. Hydrogenolysen gennemførs hensigtsmæssigt ved tempe-10 raturer mellem 20°C og 100°C og under atmosfæretryk eller fortrinsvis et let overtryk op til ca. 10 atmosfærer, idet der i regelen kræves reaktionstider fra nogle minutter op til 4 timer.

1,3,7-Trisubstituerede xanthiner med formel le, 15 som bærer en alkoxymethyl- eller alkoxyalkoxymethylgruppe

C

i R -stillingen, er Ο,Ν-acetaler. Derfor kan deres 7-stillede substituenter fraspaltes ved de gængse betingelser for sur hydrolyse (jfr. Houben-Weyl, bd. Vl/lb (1984), side 741-745), hvorved der ligeledes 20 dannes 7H-forbindelser med formel If. Foretrukne hydrolytisk eliminerbare grupper er f.eks. methoxy-, ethoxy- og propoxymethyl- samt methoxyethoxy- og ethoxyethoxymethylgruppen. Reaktionen gennemføres med fordel ved opvarmning i fortyndede uorganiske syrer, 25 såsom salt- eller svovlsyre, eventuelt under tilsætning af iseddike, dioxan, tetrahydrofuran eller en lavere alkohol som opløsningsformidler. Undertiden kommer også perchlorsyre eller organiske syrer, såsom trifluor-eddike-, myre- og eddikesyre, i betragtning i for-30 bindelse med katalytiske mængder af uorganiske syrer.

Især alkoxyalkoxymethylforbindelserne kan også spaltes ved hjælp af Lewis-syrer, såsom zinkbromid og titantetrachlorid, i vandfrit miljø, fortrinsvis i dichlormethan eller chloroform, idet de intermediært 35 dannede 7-brommethyl- eller 7-bromzinkderivater under den vandige oparbejdning hydrolyserer spontant. Ved

14 DK 157867 B

O

spaltningen i mineralsur opløsning må reaktionstemperaturen vælges således, at der ikke indtræder nogen mærkbar dehydratisering af den 1-stillede tertiære hydroxyalkylgruppe. Temperaturen bør derfor 5 i regelen ligge under 100°C.

Reduktionen af xanthiner med formlerne Id og le, . 5 6 ‘ som i henholdsvis R - og R -stillingen bærer en oxo- alkylgruppe, til de tilsvarende hydroxyalkylforbindelser kan ganske vist i princippet ske med både uædle metaller 10 og ved katalytisk hydrogenering. Den udvalgte metode består dog i den under meget milde betingelser og med høje udbytter forløbende omsætning med simple 1 2 metalhydrider (MHn), komplekse metalhydrider (Μ [M Hn] ) eller organometalhydrider (Houben-Weyl, bd. IV/ld (1981), 15 side 267-282, og bd. VI/lb (1984), side 141-155). Af de tal rige, til reduktion af ketoner anvendelige, komplekse metalhydrider skal som eksempler nævnes de hyppigst anvendte reagenser, nemlig lithiumalanat, lithiumboranat og især natriumboranat, som på grund af dets ringere 20 reaktivitet er enklere at håndtere og først og fremmest tillader, at der arbejdes i alkoholiske, alkoholisk--vandige og rent vandige opløsninger og suspensioner.

Også nitriler, såsom acetonitril, kan anvendes som reaktionsmedium foruden de ellers gængse, indifferente 25 opløsningsmidler, såsom ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, carbonhydrider og pyridin. Hydrogeneringen, som hensigtsmæssigt udføres ved temperaturer mellem 0°C og kogepunktet af det pågældende opløsningsmiddel, fortrinsvis dog 30 ved stuetemperatur, forløber i regelen hurtigt og er afsluttet i løbet af nogle minutter op til få timer.-De tertiære hydroxyalkylxanthiner med formlen I kan også fremstilles ved, at e) substituerede xanthiner med formel VIII 35

O

15

DK 157867 B

O R10

»-fV'S

ΛΜ <*»» • R2 9 10 e^) i stillingerne R og R indeholder to ens eller forskellige grupper med formlen -(CH9) -CH-CH- (IXa) el-

η Λ H J

ler - (CH2) ^-CO-R1 (IXb)~, eller som kun indeholder en substituen 10 med formlen- IXa eller .IXb., og' i den anden stilling indeholder hydrogen eller gruppen R^ eller R^, i tilfældet IXa omsættes med (C^^)alkyl- eller i tilfældet IXb omsættes med methylmetalforbindelser til xanthiner ifølge opfindelsen med formlerne Ib til If 15 under reduktiv "alkylering" af carbonylgruppen, eller som 9 10 e2) i stillingerne R og RiU indeholder to ens eller forskellige grupper med formlen -(CH2)n“Hal (X), hvor Hal fortrinsvis betyder chlor eller brom, eller 20 som kun indeholder en sådan gruppe, og i den anden stilling bærer hydrogen eller substituenten R^ eller R^, metalliseres endestillet og derefter omsættes med 4 ketoner med formlen R -CO-CH^ (XI) til xanthiner ifølge opfindelsen med formel Ib til If under reduk- 25 tiv alkylering af carbonylgruppen, eller som 9 10 e^) i stillingerne R og/eller R indeholder gruppen -('CH2)n"COO“(Cl-4)alkyl (XII) 30 og som eventuelt i den anden stilling bærer hydrogen 5 6 eller gruppen R eller R , ved hjælp af to ækvivalenter af en methylmetalforbindelse pr. alkoxycarbonylfunktion overføres i sådanne xanthiner ifølge opfindelsen 4 med formlerne Ib til If, hvor R betyder methyl, 35 eller som

O

16

DK 157867 B

9 10 e^) i stillingerne R og R indeholder to ens eller forskellige grupper med formlen ^r4 “(CHo)fFI- CH=C (XIII) 5 V°H3 eller som kun indeholder en sådan gruppe, og som i den 5 6 anden stilling bærer hydrogen eller gruppen R eller R , idet gruppen XIII også kan indeholde C=C-dobbeltbindingen 10 i stillingsisomer anordning ved det forgrenede carbonatOm, f.eks. som -C=CH2, ved syrekatalyseret hydratisering, som følger Markownikoff-reglen, omdannes til xanthiner ifølge opfindelsen med formlerne Ib til If, hvorefter om ønsket de ved metoderne e^) til e^) 15 fremstillede, tertiære hydroxyalkylxanthiner ifølge opfindelsen med formlerne Ib og If, som i 1- eller 7-stilling bærer et hydrogenatom, eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte omsættes med alkyleringsmidler med formel III eller IV 20 eller IVa til de trisubstituerede forbindelser med formlerne Ic eller Id eller le, idet R^, R4, R^, R^ og n i ovenstående formler har de ovenfor anførte betydninger.

De hertil som udgangsstoffer nødvendige 3-alkylerede 25 mono- eller dioxoalkyl- (Villa), -(a>-halogenalkyl)- (VHIb) , - (co-alkoxycarbonylalkyl) - (Ville) og -alkenylxanthiner (VHId) er enten kendte eller kan let fremstilles, f.eks. ud fra 3-alkylxanthinerne II og sulfonyloxy- eller halogenketonerne Vila og Vlib, 30 co -halogenalkylsulfonaterne eller 1, Co-dihalogenalkanerne (se f.eks. V.B. Kalcheva et al., Journal fur pr akt.

Chemie 327 (1985), side 165-168), Co -sulfonyloxy-eller co-halogencarboxylsyrealkylestrene eller sulfonyloxy- eller halogenalkenerne svarende til formel XIII

35 » · ved de for alkylermgen af mono- og dxsubstituerede xanthiner med forbindelserne med formlerne III og IV allerede udførligt beskrevne reaktionsbetingelser.

O

17

DK 157867 B

Ved de metalorganiske omsætninger af de i grupperne 9 10 R og R funktionaliserede xanthmer Villa, til Ville går man principielt frem på samme måde som beskrevet for fremstillingen som de som alkyleringsmidler 5 anvendte alkoholer med formel III. Således kan den reduktive alkylering af ketonerne Villa og estrene Ville f.eks. ske med alkylkalium-, -natrium-, -lithium-, -magnesium-, -zink-, cadmium-, -aluminium-· og -tinforbindelser. De i den senere tid anbefalede 10 alkyltitan- og -zirkoniumforbindelser (D. Seebach et al., Angew. Chem. _95 (1983), side 12-26) er ligeledes anvendelige. Da alkylmetalforbindelserne af natrium og kalium på grund af deres høje reaktivitet har tilbøjelighed til sidereaktioner, og da forbindelserne af 15 zink og cadmium er forholdsvis reaktionstræge, fore trækkes dog sædvanligvis alkyllithium- og -magnesiumforbindelserne (Grignard-forbindelser) .

De stærkt nucleofile metalorganiske forbindelser er meget hydrolyse- og oxidationsfølsomme. En sikker 20 håndtering af dem kræver derfor arbejde i vandfrit medium, eventuelt under beskyttelsesgasatmosfære.

Gængse opløsnings- eller fordelingsmidler er først og fremmest dem, som også egner sig til fremstillingen af alkylmetalforbindelserne. I betragtning 25 som sådanne kommer først og fremmest ethere med et eller flere etheroxygenatomer, f.eks. diethyl-, dipropyl-, dibutyl- eller diisoamylether, 1,2-dimethoxy-ethan, tetrahydrofuran, dioxan, tetrahydropyran, furan og anisol, samt aliphatiske eller aromatiske carbon-30 hydrider, såsom petroleumsether, cyclohexan, benzen, toluen, xylener, diethylbenzener og tetrahydronaphthalen, men også tertiære aminer, såsom triethylamin, eller de polære, aprotiske opløsningsmidler, f.eks. hexamethylphosphorsyretriamid, samt blandinger af 35 de nævnte opløsningsmidler kan anvendes med godt

O

18

DK 157867 B

resultat. Ved omsætningen af carbonylforbindelserne Villa og Ville med Grignard-forbindelserne med formlen R^-MgHal kan der også med fordel gås frem på den måde, at den metalorganiske forbindelse sættes til en ether, 5 og ketonen og esteren tildryppes som en opløsning i dichlormethan eller 1,2-dichlorethan. Hyppigt er det ' anbefalelsesværdigt med en tilsætning af magnesiumbromid, som på grund af en deltagelse i den kompleksagtige, cycliske overgangstilstand formår at forhøje den 10 metalorganiske forbindelses nucleofili.

Sammenbringningen af keton eller ester og metalorganisk forbindelse sker i regelen ved temperaturer mellem -20°C og 100°C, fortrinsvis mellem 0°C og 60°C eller ved stuetemperatur^ uden køling udefra, idet 15 alkylmetalforbindelsen sædvanligvis anvendes i et ringe overskud. Derefter afsluttes omsætningen sædvanligvis ved kortvarig opvarmning under tilbagesvaling, hvortil i regelen tidsrum på fra nogle minutter til få timer er tilstrækkelige. Sønderdelingen af det dannede alkanolat 20 sker fortrinsvis med vandig ammoniumchloridopløsning eller fortyndet eddikesyre.

I betragtning til metalliseringen af co-halogen-alkylxanthinerne VHIb kommer først og fremmest metallisk magnesium og lithium. I sammenligning hermed spiller 25 den ligeledes mulige ombytning af halogenatomet med lithium ved hjælp af lithiumorganiske reagenser, for det meste butyl-(1)-, butyl-(2)-, tert.butyl- eller phenyllithium, en underordnet rolle. Fortrinsvis betjener man sig dog af Grignardforbindelser, ved 30 Ivis fremstilling der med fordel arbejdes i de ethere, carbonhydrider, tertiære aminer eller aprotiske opløsningsmidler, som ved omsætningen af xanthinerne Villa og Ville med alkylmetalforbindelser er nævnt som særligt egnede, ved temperaturer mellem 25°C og 125°C, fortrinsvis 35 under 100°C. Gennemføres metalliseringsreaktionen i carbonhydrider, er det ofte fordelagtigt at tilsætte en

O

19

DK 157867 B

ether, såsom tetrahydrofuran, eller en tertiær amin, såsom triethylamin, i støkiometrisk mængde. Også anvendelsen af katalysatorer, såsom butanol, aluminium-chlorid, siliciumtetrachlorid, tetrachlormethan og 5 aluminium- eller magnesiumalkoholater, kan virke fremmende. Ved halogen-metal-ombytningen reagerer chloriderne ganske vist langsommere end de tilsvarende bromider og ioder, men giver til gengæld i regelen bedre udbytter af metalorganisk forbindelse. Til fremskyndelse 10 af reaktionens indtræden er det ofte anbefalelsesværdigt at tilsætte noget magnesiumbromid, nogle korn iod eller nogle dråber brom, tetrachlormethan eller methyliodid under let opvarmning. De udvundne Grignard-forbindelser isoleres normalt ikke, men omsættes umiddelbart med 15 ketonerne med formlen IX ved de for den reduktive alkylering af xanthinerne Villa og Ville beskrevne reaktionsbetingelser.

Additionen af vand til C=C-dobbeltbindingen i alkenylxanthinerne VHId med’ strukturelementet med formel XIII, ved hvilken hydroxygruppen ifølge 20 Markownikoff-regelen indtræder ved det hydrogenfattigere carbonatom under dannelse af tertiære alkoholer, lykkes sædvanligvis i vandig opløsning eller suspension i nærværelse af stærke syrer, såsom svovl-, salpeter-- eller phosphorsyre. Også hydrogenhalogenid- og sulfonsyrer, 25 f.eks. trifluormethylsulfonsyre, syreionbytterharpikser, chlortrifluoridkomplekser eller oxalsyrer, kan anvendes som katalysatorer. Det foretrækkes dog at arbejde i svovlsyre, idet en syrekoncentration på 50-55% og temperaturer på 0-10°C i regelen er tilstrække-30 ligt. Lejlighedsvis kan imidlertid også lavere eller højere syrekoncentrationer og/eller reaktionstemperaturer være på sin plads. I alle tilfælde bør omsætningstemperaturen holdes så lav som på nogen måde muligt, da den omvendte dehydratisering 35 til olefinen kan gøre sig forstyrrende bemærkbar ved temperaturer på over ca. 60°C. Undertiden frembyder

O

20

DK 157867 B

også tilsætningen af et overfor syrer indifferent opløsningsmiddel, såsom 1,4-dioxan, benzen eller toluen, fordele. Da der ved den syrekatalyserede hydra-tisering, især ved anvendelse af højere syrekoncentra-5 tioner, intermediært kan opstå estere, er det anbefalel sesværdig! efter syreindvirkningen at behandle % reaktionsblandingen med henblik på esterhydrolyse med meget vand under kortvarig opvarmning eller at oparbejde alkalisk.

10 Forsøgsbetingelserne for den valgfri omdannelse af de her omhandlede 1- og 7H-forbindelser Ib og If til de trisubstituerede xanthiner med formlerne Ic eller Id eller le ved N-alkylering med forbindelserne III eller IV eller IVa er allerede i det foregående 15 beskrevet detaljeret.

1 3 I de forbindelser, hvor en af grupperne R og R betyder en dihydroxyalkylgruppe, kan denne dihydroxy-alkylgruppe opbygges eller indføres efter gængse metoder, f.eks. som beskrevet i EP-offentliggørelsesskrift nr.

20 75.850.

De tertiære hydroxyalkylxanthiner med formel I

4 kan i afhængighed af kædelængden af alkylgruppen R (mindst C2> og/eller strukturen af substituenten R^ (f.eks. 2-hydroxypropyl) indeholde et eller to asymme-25 triske carbonatomer og altså foreligge i stereoisomere former. Den foreliggende opfindelse angår derfor både de rene stereoisomere forbindelser og blandinger deraf.

Xanthinforbindelserne ifølge opfindelsen med formel I egner sig på grund af deres værdifulde 30 farmakologiske og gunstige metaboliske egenskaber, f.eks. overfor de blandingsfunktionelle, mikrosomale oxidaser i leveren, på fremragende måde til anvendelse som aktive stoffer i lægemidler, især i sådanne, som muliggør en mere effektiv profylaktisk og curativ 35 behandling af de af perifere og cerebrale blodgennem strømningsforstyrrelser betingede sygdomme, såsom perifere,

O

21

DK 157867 B

arterielle blodpropper, og udgør følgelig en væsentlig berigelse på lægemiddelområdet. De kan enten indgives alene, f.eks. i form af mikrokapsler, i blandinger indbyrdes eller i kombination med egnede bærestoffer.

5 Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed også lægemidler, som indeholder mindst en forbindelse med formel I som aktivt stof.

De her omhandlede lægemidler indgives almindeligvis oralt eller parenteralt, men også en rektal anvendelse er 10 principielt mulig. Egnede faste eller flydende, galeniske præparatformer er f.eks. granulater, pulvere, tabletter, drageer, (mikro)kapsler, suppositorier, sirupper, emulsioner, suspensioner, aerosoler, dråber eller injicerbare opløsninger i ampulform samt præparater med 15 protraheret frigivelse af aktivt stof, ved hvis; fremstilling der sædvanligvis anvendes hjælpestoffer, såsom bærestoffer, spræng-, binde-, overtræks-, opkvældnings-, glide- eller smøremidler, smagsstoffer, sødestoffer eller opløsningsformidlere. Som hyppigt anvendte hjælpestoffer skal 20 f.eks. nævnes magnesiumcarbonat, titandioxid, lactose, mannitol og andre sukkerarter, talkum, mælkeprotein, gelatine, stivelse, vitaminer, cellulose og derivater deraf, animalske og vegetabilske olier, polyethylenglycoler og opløsningsmidler, f.eks. sterilt vand, alkoholer, 25 glycerol og polyvalente alkoholer.

De farmaceutiske præparater fremstilles og indgives fortrinsvis i doseringsenheder, idet hver enhed som aktiv bestanddel indeholder en bestemt dosis af en forbindelse med formel I. Ved faste doserings-30 enheder, såsom tabletter, kapsler og suppositorier, kan denne dosis andrage op til 1000 mg, fortrinsvis dog 100 - 600 mg, og ved injektionsopløsninger i ampulform op til 300 mg, fortrinsvis 20 - 200 mg.

Til behandlingen af en voksen patient er - alt 35 efter virkningen af forbindelserne med formel I på mennesker - daglige doser på 100-2000 mg aktivt stof,

O

22

DK 157867 B

fortrinsvis 300-900 mg, indiceret ved oral indgivelse og på 10-500 mg, fortrinsvis 20-200 mg, ved intravenøs indgift. Efter omstændighederne kan også højere eller lavere daglige doser dog være på sin plads. Indgivelsen 5 af den daglige dosis kan ske både ved indgift en gang i form af en enkelt doseringsenhed eller som flere * mindre doseringsenheder samt ved indgivelse flere gange af neddelte doser med bestemte intervaller.

Endelig kan xanthinderivaterne med formel I 10 ved fremstillingen af de ovenfor nævnte, galeniske præparatformer også formuleres sammen med andre egnede aktive stoffer, f.eks. antithrombotika, antihyperlipidæmika, analgetika, sedativa, antidepressiva, antiangenøse midler, cardiotonika, antiarrhytmika, diuretika, antihypertensiva, 15 herunder β-receptor- og calciumkanal-blokeringsmidler, plasmaekspanderingsmidler og andre vasoterapeutika.

Strukturen af alle i det efterfølgende beskrevne forbindelser er blevet fastslået ved elementæranalyse og IR- samt ^H-NMR-spektre. De ifølge nedenstående 20 eksempler 1-14, 55 og 56 samt de på analog måde fremstillede forbindelser 15-54 med formel I er sammenfattet i tabel I. I det efterfølgende skal der ved ether i hvert enkelt tilfælde forstås diethylether, og ved vakuum i hvert enkelt tilfælde forstås vakuum 25 fra en vandstrålepumpe.

Eksempel 1 7-(5-Hydroxy-5-methylhxyl)-3-methylxanthin a) l-Chlor-5-hydroxy-5-methylhexan 30 CH3 ci-(ch2)4-c-ch3

OH

an) Ud fra 1-chlor-hexanon: Til 44,9 g (0,6 mol) methyl-

35 -L

magnesiumchlorid i form af en 20%'s opløsning i tetra-hydrofuran og 200 ml tør ether sættes under omrøring ved

O

23

DK 157867 B

0-5°C en opløsning af 67,3 g (0,5 mol) l-chlor-5--hexanon i 50 ml vandfri ether dråbevist. Derpå efteromrøres først i 1 time ved stuetemperatur og dernæst i yderligere 1 time under tilbagesvaling, det 5 dannede tertiære alkanolat sønderdeles ved tilsætning af 50%'s vandig ammoniumchloridopløsning, etherfasen fraskillesy og den vandige fase udrystes med ether. De forenede etheriske ekstrakter vaskes successivt med vandig natriumhydrogensulfit- og natriumhydrogenearbonat-10 opløsning samt lidt vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, og den flydende remanens underkastes en fraktioneret destillation ved formindsket tryk. Udbytte 64,1 g (85,1% af teorien), kogepunkt (20 mbar) 95-97°C, brydnings indeks n^ = 1,4489, 15 C7H15C10 (MV = 150,65).

Forbindelsen kan også fremstilles på analog måde ud fra 5-chlorpentansyremethyl- eller -ethylester med den dobbelte molære mængde methylmagnesiumchlorid (jfr. eksempel 13a).

20 a2) Ud fra l-brom-4-chlorbutan og acetone; 24,3 g (1 gramatom) magnesium blandes efter anbringelse i vandfri ether med 10 g l-brom-4-chlorbutan. Såsnart reaktionen er gået i gang, tildryppes yderligere 161,5 g 25 dihalogenalkan (ialt 1 mol), opløst i 200 ml tør ether, på en sådan måde, at reaktionsblandingen koger let.

Efter afsluttet omsætning af metallet sker den dråbevise tilsætning af 52,3 g (0,9 mol) acetone blandet med samme volumen tør ether. Efter 2 timers efter-30 omrøring ved stuetemperatur blandes med 100 g is og mættet ammoniumchloridopløsning, det etheriske lag skilles fra, og den vandige fase ekstraheres flere gange med ether. De forenede organiske faser vaskes med lidt vand, tørres over natriumsulfat, etheren afdestilleres

QC

i vakuum, og den flydende remanens fraktioneres under formindsket tryk. Udbytte: 71,6 g (52,8% af teorien), kogepunkt (l7 mbar) 95°C.

O

DK 157867B

24 b) 7-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin νϊξ 1 {“zVfraj

Tu 0H

5 (/Si" CH3 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthin opløses varmt i 500 ml IN (0,5 mol) natriumhydroxidopløsning. Der filtreres, vandet afdestilleres ved formindsket tryk, 10 og det tilbageblivende natriumsalt tørres i højvakuum.

Efter tilsætning af 1,5 liter dimethylformamid og 75,3 g (0,5 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan opvarmes i 6 timer under omrøring ved 110°C, filtreres varmt, inddampes ved formindsket tryk, den fremkomne remanens 15 optages i 1 liter varm 1 N natriumhydroxidopløsning, den varme opløsning filtreres, og efter afkølig til stuetemperatur blandes der under omrøring dråbevist med 6 N saltsyre, indtil en pH-værdi på 9 er nået. Bundfaldet frafiltreres ved sugning, vaskes neutralt og tørres i 20 vakuum. Udbytte 100,5 g (71,7% af teorien), smp. 228-230°C, C13H20N4°3 (MV = 280'3)·

Analyse:

Beregnet: C 55,70%, H 7,19%, N 19,99%.

Fundet: C 55,60%, H 7,31%, N 19,92%.

25

Eksempel 2 - 1,7-Bis-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin CH3

30 S

0H N

CHj

En blanding af 14 g (0,5 mol) 7-(5-hydroxy-5-35 -methylhexyl)-3-methylxanthin (eksempel lb), 8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan (eksempel la)

O

25

DK 157867 B

og 7,5 g (0,045 mol) kaliumcarbonat i 300 ml dimethyl-formamid omrøres i 18 timer ved 110°C, filtreres derefter varmt og inddampes ved formindsket tryk.

Remanensen optages i chloroform, vaskes neutral 5 med først fortyndet natriumhydroxidopløsning og derefter vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum.

Råproduktet kan med fordel udvindes analyserent ved filtrering over en kiselgelsøjle i opløsningsmiddel-10 blandingen chloroform:methanol (10:1) og efterfølgende udrøring i diisopropylether. Udbytte 14,9 g (75,5% af teorien), smp. 93-95°C, C20H34N4°4 (MV = 394'5)‘

Analyse: 15 Beregnet: C 60,89%, H 8,69%, N 14,20%

Fundet: C 60,89%, H 8,98%, N 14,17%.

Samme forbindelse fås blandt andet ved ettrins-dialkylering af 3-methylxanthin med den dobbeltmolære 20 mængde l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan eller ved omsætning af 1,7-bis-(5-oxohexyl)-3-methylxanthin med to ækvivalenter methylmagnesiumchlorid eller -bromid i vandfrit tetrahydrofuran.

25 Eksempel 3 7-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-l-propylxanthin CH3 o CCH2)4-C-CHj 30 HsC-CHj.CH2JK*Y^ oh

CTN

ch3 40 g (0,14 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-35 -methylxanthin (eksempel lb) opvarmes sammen med 18,5 g (0,15 mol) 1-brompropan og 20,7 g (0,15 mol) kalium-

O

26

DK 157867 B

carbonat i 300 ml dimethylformamid under omrøring i 8 timer til 130°C. Efter afkølig og koncentrering ved formindsket tryk blandes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, og der ekstraheres omhyggeligt med chloroform.

5 Den organiske fase giver, efter at den er vasket neutral med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet ved ' formindsket tryk, et olieagtigt råprodukt, som for simpelhedens skyld renses ved filtrering over en kisel-gelsøjle i opløsningsmiddelblandingen chloroform:methanol 10 (25:1) og udrøring i diisopropylether. Udbytte 36,5 g (80,9% af teorien), smp. 59-60°C, C16H26N4°3 (MV = 322'4)*

Analyse:

Beregnet: C 59,61%, H 8,13%, N 17,38%.

15 Fundet: C 59,43%, H 8,01%, N 17,29%.

Både alkyleringen af 3-methyl-l-propylxanthin med l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan analogt med nedenstående eksempel 4 og Grignard-syntese med 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-20 -1-propylxanthin og methylmagnesiumbromid eller -chlorid i vandfrit tetrahydrofuran fører til samme forbindelse.

Eksempel 4 7-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-1,3-dimethylxanthin 25 ch3 o (ch2)4-c-ch3 ¥|Υί oh e'Y-* 30 “s 21,8 g (0,1 mol) 1,3-dimethylxanthin som kaliumsalt (fremstillet analogt med eksempel lb ud fra 1,3-dimethylxanthin og en ækvimolær mængde kaliumhydroxid)i vand omrøres med 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan 35 ' (eksempel la) i 500 ml dimethylformamid i 18 timer ved

12.0°C. Der afkøles, inddampes i vakuum og tilsættes 4 N

O

27

DK 157867 B

natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med chloroform. Den med vand til neutralt vaskede og tørrede ekstrakt inddampes ved formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra isopropanol/ether.

5 Udbytte 20,7 g (70,3% af teorien), smp. 106-107°C, C14H22N4°3 (MV = 294'36)*

Beregnet: C 57,13%, H 7,53%, N 19,03%.

Fundet: C 57,39%, H 7,67%, N 19,28%.

10 Alternativt kan forbindelsen blandt andet fremstilles ud fra 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3--methylxanthin (eksempel lb) og iodmethan analogt med eksempel 3 , ud fra 1,3-dimethyl-7-(5-oxohexyl)--xanthin og methylmagnesiumchlorid eller -bromid i vandfri 15 ether analogt med eksempel 9 og ud fra 1,3-dimethyl-7- -(5-methyl-4-hexenyl)-xanthin ved syrekatalyseret hydratisering analogt med eksempel 14.

Eksempel 5 20 7-Ethoxymethyl-l-(5-hydorxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin a) 7-Ethoxymethyl-3-methylxanthin 0 CH,-0-CH,-CH.

jVl cAn^n CHj a1) med ethoxymethylchlorid: 83 g (0,5 mol) 3-methyl-30 xanthin opløses varmt i· en opløsning af 20 g (0,5 mol) natriumhydroxid i 400 ml vand. Efter filtrering inddampes i vakuum, methanolen afdestilleres flere gange, og natriumsaltet tørres i højvakuum.

Det tørre salt suspenderes i 1,3 liter dimethyl-35 formamid, blandes under omrøring med 47,3 g (0,5 mol) ethoxymethylchlorid og omrøres i 18 timer ved 110°C.

DK 157867B

28 o

Derefter filtreres varmt og inddampes i vakuum, remanensen opløses i 500 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, og til fjernelse af som biprodukt dannet 1,7-dialkyleret 3-methylxanthin udrystes der med 5 chloroform. Den alkalisk-vandige opløsning indstilles med 2 N saltsyre under omrøring på en pH-værdi på 9, ‘ og det dannede krystallisat frafiltreres ved sugning, vaskes chloridfrit med vand og derefter med methanol og tørres i vakuum. Udbytte 77,6 g (59,2% af teorien), 10 smp. 263-264°C, C9H12N4°3 = 224,2).

a.^) med ethoxymethyl-4-toluensulfonat (idet der gås ud fra 4-toluensulfonsyrechlorid og natriumacetat): 104,9 g (0,15 mol) 4-toluensulfochlorid opløses i 100 ml 15 dimethylformamid, og under omrøring og isafkøling tilsæt tes 45,1 g (0,15 mol) vandfrit natriumacetat. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur tildryppes 78,1 g (0,75 mol) formaldehyd diethylacetal. Der omrøres igen 1 time ved stuetemperatur, hvorefter 83 g 20 (0,5 mol) 3-methylxanthin tilsættes. Dernæst opvarmes reaktionsblandingen uden tilsætning af et basisk kondensationsmiddel i 2 timer til 90°C, afkøles, og det udfældede produkt frasuges koldt, eftervaskes med lidt koldt dimethylformamid, vaskes chloridfrit med 25 vand, skylles efter med methanol og omkrystalliseres fra dimethylformamid. Udbytte 98,1 g (87,5% af teorien), smp. 265°C.

a^) med ethoxymethyl-4-toluensulfonat (idet der gås ^ud 30 fra 4-toluensulfonsyre og eddikesyreanhydrid): Under omrøring og afkøling opløses 226 g (1,2 mol) 4-toluen-sulfonsyremonohydrat i 450 g (4,4 mol) eddikesyreanhydrid, og derefter opvarmes der i 30 minutter til 70°C.

Den dannede eddikesyre og overskud af eddikesyre-35 ' anhydrid afdestilleres ved formindsket tryk, der for tyndes med 100 ml toluen, og den fremkomne opløsning

O

29

DK 157867 B

indrøres under afkøling i 450 ml dimethylformamid på en sådan måde, at den indre temperatur ikke overstiger 20°C. Efter dråbevis tilsætning af 230 g (2,2 mol) formaldehyddiethylacetal og 1 times efteromrøring ved 5 20°C tilsættes 166,1 g (1 mol) 3-methylxanthin. Der opvarmes, reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 100°C og afkøles derefter, og det udfældede produkt frafiltreres ved sugning, vaskes successivt med 250 ml dimethylformamid, 250 ml vand og 250 ml methanol og 10 omkrystalliseres fra dimethylformamid. Udbytte 201 g (89,71 af teorien), smp. 264-265°C.

b) 7-Ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin 1. o* S ch2-o-ch2-ch,

HjC-C-CCHjVfY'j,

CH /v J-N

cr n CH3 20 11,2 g (0,05 mol) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthin blandes i 300 ml dimethylformamid med 7,5 g (0,054 mol) kalium-carbonat og 8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-hydroxy-5--methylhexan (eksempel la) og opvarmes under omrøring i 5 timer til 110^C. Der frasuges varmt, koncentreres i 25 vakuum, og remanensen optages i chloroform, vaskes neu tralt først med 1 N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk, og remanensen omkrystålli-seres fra diisopropylether under tilsætning af eddikésyre-30 ethylester og petroleumsether. Udbytte 14,1 g (83,3% af teorien, smp. 102-103°C, C^gl^gN^O^ (MV = 338,4).

Analyse:

Beregnet: C 56,79%, H 7,74%, N 16,56%.

Fundet: C 56,76%, H 7,82%, N 16,59%.

35 Forbindelsen er også blevet fremstillet f.eks. ved

Grignard-syntese ud fra 7-ethoxymethyl-3-methyl-l-(5-oxo--hexyl)-xanthin med methylmagnesiumchlorid i vandfri ether analogt med eksempel 9.

O

30

DK 157867B

Eksempel 6 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin a) Ved katalytisk hydrogenolyse ud fra 7-benzyl-l- -(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin 5 7-Benzyl-3-methylxanthin X “Ό CH3

Til en suspension af 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthin 15 i 500 ml methanol sættes 20 g (0,5 mol) i 200 ml vand opløst natriumhydroxid, og der omrøres 1 time ved 70°C, blandes derefter ved samme temperatur dråbevist med 85,5 g (0,5 mol) benzylbromid, og reaktionsblandingen holdes i 5 timer mellem 70°C og 80°C. Derefter afkøles og frasuges 20 koldt, og produktet vaskes på sugefilteret med vand, opløses varmt i 1000 ml IN natriumhydroxidopløsning, filtreres og indstilles med 4N saltsyre under omrøring langsomt på en pH-værdi på 9,5. Krystallisatet filtreres fra den stadigvæk varme opløsning, vaskes chloridfrit med vand og tør-25 res i vakuum. Udbytte 81,7 g (63,8% af teorien), smp. 262-264°C, C13H12N402 CMV = 256,2).

7-Benzyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin 30 ?hj f ff*-0 0H nÅ J~ s

0 N w I

ch3 35 En blanding af 20,5 g (0,08 mol) 7-benzyl-3-methyl xanthin, 12,4 g (0,09 mol) kaliumcarbonat og 13,6 g (0,09 mol) af den tertiære alkohol fra eksempel la i 300 ml di-

O

31

DK 157867 B

methylformamid opvarmes i 8 timer under omrøring til 110-120°C, filtrenes derefter varm og inddampes ved formindsket tryk. Remanensen optages med chloroform, vaskes først med IN natriumhydroxidopløsning og derefter neutral 5 med vand, tørres, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og den faste remanens omkrystalliseres fra eddikesyreethyl-ester under tilsætning af petroleumsether. Udbytte 23,8 g (80,3% af teorien), smp. 109-111°C, C20H26N4°3 (MV = 370,5).

10 Analyse:

Beregnet: C 64,84%, H 7,07%, N 15,12%.

Fundet: C 65,00%, H 7,21%, N 15,24%.

Forbindelsen er blandt andet også tilgængelig ved, 15 at man først omsætter 7-benzyl-3-methylxanthin med 1-chlor- -5-hexanon under de ovenfor beskrevne reaktionsbetingelser til 7-benzyl-3-methyl-l-(5-oxohexyl)-xanthin (udbytte 90,4% af teorien, smp. 82-84°C) og derefter reduktivt me-thylerer oxohexylsidekæden med methylmagnesiumchlorid i 20 vandfri ether analogt med eksempel 9 (udbytte 60,2% af teorien, smp. 108-110°C).

1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

25 f* 1 S

ch3 30 14,8 g (0,04 mol) af ovennævnte 7-benzylxanthin hydrogeneres i 200 ml iseddike over 1,5 g palladium (5%) på aktivt kul ved 60°C og 3,5 bar i 24 timer under omrystning. Efter afkøling overlejres med nitrogen, katalysatoren frafiltreres, der inddampes ved formindsket 35 32

O

DK 157867 B

tryk, og den faste remanens omkrystalliseres fra eddikesyr eethyles ter . Udbytte 9,6 g (85,6% af teorien), smp. 192-193°C, c13H2oN4°3 (MV = 280'3)*

Analyse: 5 Beregnet: C 55,70%, H 7,19%, N 19,99%.

Fundet: C 55,63%, H 7,30%, N 20,00%.

b) Ved hydrolytisk dealkoxymethylering ud fra 7-ethoxy-methyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin 10 fra eksempel 5b.

13,5 g (0,04 mol) af xanthinforbindelsen fra eksempel 5b opvarmes i en blanding af-300 ml IN saltsyre og 30 ml iseddike i 2,5 timer under omrøring til 70°C, efter afkøling neutraliseres med 4N natriumhydroxidop-15 løsning, og produktet ekstraheres med chloroform. Chlo-roformekstrakten tørres, inddampes i vakuum til tørhed, og efter filtrering over en kiselgelsøjle i løbemidlet chloroform:methanol (10:1) omkrystalliseres remanensen fra eddikesyreethylester.

20 Udbytte: 7,7 g (68,7% af teorien), smp. 191-192°C.

Ved en tilsvarende hydrolytisk fraspaltning af propxymethylgruppen fra l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3--methyl-7-propoxymethylxanthin (eksempel 34) fås 7H-for-bindelsen i et udbytte på 75%.

25

Eksempel 7 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin a) 3-Methyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin 30 0 CH--C0-CH, CH- 35 33

DK 157867 B

O

166 g (1 mol) 3-methylxanthin og 110 g (1,3 mol) natriumhydrogencarbonat suspenderes i 500 ml dimethyl-formamid, opvarmes under omrøring til 100°C og blandes i løbet af 2 timer med 111 g (1,2 mol) chloracetone. Der-5 på efteromrøres i 2 timer ved 100°C, afkøles dernæst, og det dannede bundfald frafiltreres ved sugning og vaskes med 5 x 50 ml dimethylformamid. Efter optagelse af produktet i 60°C varm N natriumhydroxidopløsning blandes med fortyndet saltsyre til en pH-værdi på 9, frasuges 10 varmt, vaskes chloridfrit med vand, efterskylles med methanol og tørres ved 80°C i tørreskab. Udbytte 190 g (85,5% af teorien), smp. 300°C, (MV = 222,2).

Hvis man anvender natrium- eller kaliumcarbonat som basisk kondensationsmiddel, eller hvis man anvender na-15 trium- eller kaliumsaltet af 3-methylxanthinet, ligger udbytterne væsentligt lavere (på højst 70%).

b) 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin 20 CHS 0 CH2-C0-CH3 "jC-C-CCHjVN'V'S, 0H oV-" CH, 25 * 22,2 g (0,1 mol) af xanthinet fra trin a) omsættes og oparbejdes med 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-hydroxy-5--methylhexan (eksempel la) og 15,2 g (0,11 mol) kaliumcarbonat i 500 ml dimethylformamid ved de i eksempel 2 be~ 30 skrevne forsøgsbetingelser. Det ved søjlechromatografi rensede reaktionsprodukt omkrystalliseres til sidst ved kogevarme fra diisopropylether under tilsætning af eddikesyr eethy lester. Udbytte 26,7 g (79,4% af teorien), smp. 78-80°C, C16H24N404 (MV = 336,4)< 35 o 34

DK 157867 B

Analyse:

Beregnet: C 57,13%, H 7,19%, N 16,66%.

Fundet: C 56,85%, H 7,28%, N 16,41%.

5 Eksempel 8 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxypropyl)--3-methylxanthin

OH

γη 0 CH?-CH-CH, 10 „ ' 3 II Λ 2 3 i ch3 15 Til en suspension af 16,8 g (0,05 mol) l-(5-hy- droxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin (eksempel 7b) i 200 ml methanol sættes under omrøring ved stuetemperatur 0,95 g (0,025 mol) natriumboranat.

Efter 1 times omrøring har der dannet sig en klar opløs-20 ning. Det overskydende hydrid sønderdeles ved tilsætning af 1 ml iseddike, der inddampes under formindsket tryk, og remanensen optages i chloroform, vaskes successivt med fortyndet natriumhydroxidopløsning og vand, tørres over 'natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Det 25 faste råprodukt qmkrystalliseres fra eddikesyreethyl- ester. Udbytte 15,3 g (90,4% af teorien), smp. 119-120°C, C16H26N4°4 (lW = 338'4) ‘

Analyse:

Beregnet: C 56,79%, H 7,74%, N 16,56%.

30 Fundet: C 56,52%, H 7,86%, N 16,47%.

Forbindelsen lader sig også opbygge ved en reaktionssekvens i to trin ved at gå ud fra 3-methylxanthin, idet man først med 1-chlor-2-propanol indfører 2-hydroxypropyl-gruppen i 7-stilling (smp. 278-280°C, udbytte 69,6% af 35 35

DK 157867 B

O

teorien) og derefter alkylerer i 1-stillingen med 1-chlor--5-hydroxy-5-methylhexan (eksempel la) (udbytte 67,5% af teorien).

5 Eksempel 9 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin f»j 8' fH2-CH2-CH3 CH3

Til en suspension af 61,3 g (0,2 mol) 3-methyl-15 -1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin i 2 liter vandfri ether sættes under kraftig omrøring ved stuetemperatur dråbevist 22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchlorid i form af en 20%'s opløsning i tetrahydrofuran, hvorved den indre temperatur stiger til ca. 30°C. Derefter opvarmes i 2 ti-20 mer under omrøring og tilbagesvaling, til sønderdeling af det dannede alkanolat blandes med mættet vandig ammo-niumchloridopløsning, den organiske fase skilles fra og vaskes med 2 x 500 ml vand. De samlede vandfaser ekstra-heres endnu engang med dichlormethan. Dichlormethanek-25 strakten forenes med den etheriske fase, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås 59,0 g råprodukt (91,5% af teorien), som renses ved omkrystallisation fra diisopropylether. Udbytte 49,8 g (77,2% af teorien), smp. 81-82°C, 30 ci6H26N4°3 (MV = 322,4).

Analyse:

Beregnet: C 59,61%, H 8,13%, N 17,38%.

Pundet: C 59,72%, H 8,09%, N 17,44%.

35

O

36

DK 157867 B

Reaktionen forløber gunstigere, hvis man først fremstiller Grignard-opløsningen, fortynder den med 200 ml vandfri ether, tildrypper 3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7-pro-pylxanthin, opløst i 300 ml tørt dichlormethan, under 5 omrøring ved 10-15°C og efteromrører i 1 time ved stuetemperatur, hvorved ketonen omsættes fuldstændigt. Den vandige ammoniumchloridopløsning tilsættes, de organiske opløsningsmidler afdestilleres ved formindsket tryk, og den tertiære alkohol ekstraheres med chloroform. Udbyttet 10 af rent produkt er 92,1% af teorien.

Til samme forbindelse når man blandt andet ved alky-lering af forbindelsen fra eksempel 6 med 1-brom- eller 1-chlorpropan analogt med eksempel 3, ved omsætning af 3-methyl-7-propylxanthin med den tertiære alkohol fra ek-15 sempel la analogt med eksempel 2 eller ved syrekatalyseret hydratisering af 3-methyl-l-(5-methyl-4-hexenyl)-7--propylxanthin analogt med nedenstående eksempel 14.

Eksempel 10 20 1-(5-Hydroxy-5-methylheptyl)-3,7-dimethylxanthin ™3 ? ?»3

25 0 N

CH3 20,0 g (0,15 mol) ethylmagnesiumbromid opløses som 40%'s opløsning i ether, og 27,8 g (0,1 mol) 3,7-dime-30 thyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin i 1 liter tør ether tildoseres dråbevist under omrøring ved stuetemperatur, hvorved der opstår et voluminøst bundfald. Blandingen opvarmes og efteromrøres i 1 time under let tilbagesvaling.

Derpå oparbejdes som beskrevet i ovenstående eksempel 9, 35

O

37

DK 157867 B

og der fås 25 g olieagtigt råprodukt (81,1% af teorien), som efterhånden gennemkrystalliserer og renses ved kogevarme ved omopløsning fra diisopropylether under tilsætning af noget eddikesyreethylester. Udbytte 22,9 g 5 (74,3% af teorien), smp. 83-84°C, ci5H24N4°3 ^ = 308,4).

Analyse:

Beregnet: C 58,42%, H 7,84%, N 18,17%.

Fundet: C 58,33%, H 8,02%, N 18,21%.

10

Eksempel 11 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxy-2-methylpropyl)--3-methylxanthin 15 a) 3-Methyl-1-(5-oxohexyl)-7-(2-oxopropyl)-xanthin 0

0 CH2-C-CHj H3C-C-(CH2)4-nA^N

20 0 Λ A-n

0 N

c«3 22,2 g (0,1 mol) 3-methyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin 25 fra eksempel 7a omrøres sammen med 14,8 g (0,11 mol) l-chlor-5-hexanon og 15,2 g (0,11 mol) kaliumcarbonat i 500 ml dimethylformamid i 1,5 timer ved 110°C. Derpå afkøles langsomt under fortsat omrøring, filtreres, saltet eftervaskes grundigt på sugefiltret med dimethylformamid, 30 opløsningen inddampes ved formindsket tryk, optages med 200 ml methanol, 50 ml vand og 2 ml koncentreret svovlsyre tilsættes, og der koges 1 time under tilbagesvaling.

Efter fjernelse af methanolet i vakuum alkaliseres med 33%'s natriumhydroxidopløsning og udrystes omhyggeligt 35 o

DK 157867 B

38 med chloroform. De forenede chloroformekstrakter vaskes neutrale med lidt vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, hvorved der fås 25,8 g fast råprodukt (80,5% af teorien), som omkrystal-5 liseres ved kogevarme fra ethanol under tilsætning af pe-troleumsether. Udbytte 23,1 g (72,1% af teorien), smp. 111-113°C, C15H2oN404 (MV = 320,3).

Analyse:

Beregnet: C 56,24%, H 6,29%, N 17,49%.

10 Fundet: C 56,31%, H 6,35%, N 17,21%.

b) 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-3-methylxanthin

OH

16 CH3 f fvK

H3C-C-(CH2)4-nA^N^ CHj 0H </y—* CHj 20

Til 22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchlorid i form af den i handelen værende 20%'s opløsning i tetrahydro-furan sættes under fugtighedsudelukkelse og kraftig omrøring ved stuetemperatur langsomt 32,0 g (0,1 mol) af 25 det to gange oxoalkylerede xanthin-fra trin a) i 100 ml vandfrit dichlormethan. Efter afsluttet tilsætning opvarmes, og reaktionsblandingen holdes i 2 timer ved tilbagesvalings-temperatur, før der oparbejdes som i eksempel 9 beskrevet, og råproduktet omkrystalliseres fra eddikesyreethylester.

30 Udbytte 25,8 g (73,3% af teorien), smp. 121-123°C, C17H28N4°4 (HV = 352'4).

Analyse:

Beregnet: C 57,93%, H 8,01%, N 15,90%.

Fundet: C 57,70%, H 7,93%, N 15,83%.

35

DK 157867 B

39

O

Forbindelsen fås blandt andet også ved totrinssyntese ud fra 3-methylxanthin, ved at der først omsættes med l-chlor-2-hydroxy-2-methylpropan til 7-(2-hydroxy-“2-methylpropyl)-3-methylxanthin (smp. 268-269°C, ud-5 bytte 51% af teorien) og derefter alkyleres i 1-stilling til slutproduktet analogt med eksempel 5b med 1-chlor--5-hydroxy-5-methylhexan fra eksempel la (udbytte 79,5% af teorien).

10 Eksempel 12 1- (4-Hydroxy-4-methylpentyl) -3-metJiyl-7-propylxanthin a) l-Chlor-4-hydroxy-4-methylpentan 44,9 g (0,6 mol) methylmagnesiumchlorid, 20%'s opløst i tetrahydrofuran, omsættes og oparbejdes i vandfri Ί5 ether med 60,3 g (0,5 mol) l-chlor-4-pentanon ifølge eksempel la^. Udbytte 42,7 g (62,5% af teorien), kp. (17 mbar) 77-78°C, CgH^ClO (MV = 136,6).

b) 1-(4-Hydroxy-4-methylpentyl)-3-methyl-7-propylxanthin 20 -U o CH9-CH9-CH.

?hj 1 i 2 J

HjC-C-CCHPj.N^Y^

OH Λ J— H

CT N

25 CH3

Til en suspension af 20,8 g (0,1 mol) 3-methyl-7--propylxanthin i 250 ml methanol sættes en opløsning af 5,6 g (0,1 mol) kaliumhydroxid i 100 ml methanol. Ved op-30 varmning opstår en klar opløsning, som ved formindsket tryk inddampes til tørhed. Det tilbageblivende kaliumsalt af xanthinforbindelsen blandes efter kraftig tørring i højvakuum med 500 ml dimethylformamid og 15,0 g (0,11 mol) af den tertiære alkohol fra trin a) og omrøres i 18 ti-35 mer ved 80°C. Oparbejdningen af blandingen sker analogt

DK 157 867 B

40 o med eksempel 5b, hvorved der fås 25,1 g råprodukt (81,4% af teorien), som lader sig rense ved kogevarme ved omkrystallisation fra diisopropylether under tilsætning af noget eddikesyreethylester. Udbytte 19,2 g (62,3% af 5 teorien), smp. 96-98°C, (MV = 308,4).

Analyse:

Beregnet: C 58,42%, H 7,84%, N 18,17%.

Fundet: C 58,49%, H 7,82%, N 18,19%.

10 Yderligere ligeværdige fremstillingsmetoder for denne forbindelse er methylforgreningen af oxoalkylside-kæden i 3-methyl-l-(4-oxopentyl)-7-propylxanthin med methyllithium eller et methylmagnesiumhalogenid analogt med eksempel 9, alkyleringen af 1-(4-hydroxy-4-methyl-15 pentyl)-3-methylxanthin med 1-brom- eller 1-chlorpropan i 7-stilling analogt med eksempel 3 og den syrekatalyserede vandaddition til den olefiniske dobbeltbinding i 3-methyl-l-(4-methyl-3-pentenyl)-7-propylxanthin ifølge nedenstående eksempel 14.

20

Eksempel 13 3-Ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-7-methylxanthin a) l-Brom-6-hydroxy-6-methylheptan 25 89,8 g (1,2 mol) methylmagnesiumchlorid i form af en 20%fs opløsning i tetrahydrofuran sættes til 500 ml vandfri ether og blandes under omrøring ved 0-5°C dråbevis med en opløsning af 102,3 g (0,46 mol) 6-bromhexan-30 syreethylester i 100 ml tør ether. Derpå efteromrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og 2 timer under tilbagesvaling, blandingen hældes ud på is, og der tilsættes 50%'s vandig ammoniumchloridopløsning, indtil det dannede bundfald er fuldstændigt genopløst. Der ekstra-35

O

41

DK 157867 B

heres flere gange med ether, den etheriske ekstrakt vaskes successivt med vandig natriumhydrogensulfit- og natrium-hydrogencarbonatopløsning samt vand, tørres over natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.

5 Remanensen destilleres fraktioneret. Udbytte 80,2 g (83,4% af teorien) , kpt (2 mbar) 77-79°C, CgH^OBr (MV = 209,1).

b) 3-Ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-7-methylxanthin 10 ru P CH.

I 3 Ϊ ‘ 3

HjC.C-(CH2)s-N^yN

“ o'1','1-’ CH2-CHj 23,2 g (0,1 mol) 3-ethyl-7-methylxanthin-kalium-salt (fremstillet analogt med eksempel 12b) opvarmes efter 20 blanding med 500 ml dimethylformamid og 23,0 g (0,11 mol) af den tertiære bromalkohol fra trin a) i 8 timer under omrøring til 120°C. Dernæst oparbejdes svarende til eksempel 5b, hvorved der fås et olieagtigt produkt, som gen-nemkrystalliserer efter længere tids henstand og omop-25 løses fra diisopropylether. Udbytte 23,7 g (73,5% af teorien), smp. 86-87°C, ^^gH26^4^3 = 322,3).

Analyse:

Beregnet: C 59,61%, H 8,13%, N 17,38%.

Fundet: C 59,68%, H 8,16%, N 17,54%.

30 Til samme forbindelse når man også ved omsætning af 3-ethyl-7-methyl-l-(6-oxoheptyl)-xanthin med methylmag- nesiumchlorid eller -bromid analogt med eksempel 9, me- thylering af 3-ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-xanthin med methylbromid, methyliodid, et methylsulfonat eller di-35

O

DK 157867 B

42 methylsulfat ifølge eksempel 3 og vandtillejring til den olefiniske dobbeltbinding i 3-ethyl-7-methyl-l-(6-methyl--5-heptenyl)-xanthin svarende til nedenstående eksempel 14.

5

Eksempel 14 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3,7-dimethylxanthin a) 3,7-Dimethyl-l-(5-methyl-4-hexenyl)-xanthin 0 ΓΗ 0 C«?

Sh3 In3 H.C-C* CH- (CH, ) ‘V-« C«3 15 9,0 g (0,05 mol) 3,7-dimethylxanthin, 8,0 g (0,06 mol) l-chlor-5-methyl-4-hexen og 8,3 g (0,06 mol) kaliumc arbonat omrøres i 22 timer ved 110°C i 200 ml dimethylformamid.

20

Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum blandes med 100 ml IN natriumhydroxidopløsning, og der ekstra-heres grundigt med dichlormethan. Ekstrakten udrystes endnu engang med fortyndet natriumhydroxidopløsning, vaskes neutral med vand, tørres, inddampes ved formindsket tryk, og 25 remanensen omkrystalliseres fra diisopropylether. Udbytte 10,1 g (73,1% af teorien), smp. 73-75°C, ^ΐ4Η20Ν4°2 (MV = 276,3).

Analyse:

Beregnet: C 60,85%, H 7,30%, N 20,27%.

30 Fundet: C 60,60%, H 7,24%, N 20,32%.

35 43

DK 157867 B

• O

b) 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3,7-dimethylxanthin

Ch3 9 ?H3 OH ^ J— N" 0 ? CH3 10 En opløsning af 9,5 g (0,034 mol) af xanthinet fra trin a) i 50 ml dioxan og 50 ml 50%'s svovlsyre omrøres i 24 timer ved 10°C. Derefter indstilles reaktionsblandingen under isafkøling på alkalisk reaktion med 2N natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres omhyg- 15 geligt med dichlormethan. Ekstrakten vaskes successivt med IN natriumhydroxidopløsning og vand, tørres og inddampes ved formindsket tryk. Remanensen lader sig rense ved omkrystallisation fra en blanding af diisopropylether og isopropanol. Udbytte 7,8 g (77,9% af teorien), 20 smp. 120-121°C, C^H^N^ (MV = 294,4).

Analyse:

Beregnet: C 57,13%, H 7,53%, N 19,03%.

Fundet: C 57,21%, H 7,74%, N 18,78%.

25 Alternativt kan forbindelsen blandt andet fremstilles ud fra 3,7-dimethylxanthin og l-chlor-5-hydroxy-5-methyl-hexan analogt med eksempel 2 eller 4, ud fra 3,7-dimethyl--1-(5-oxohexyl)-xanthin og methylmagnesiumchlorid eller -bromid analogt med eksempel 9 og ud fra forbindelsen fra 30 eksempel 6 og et methyleringsmiddel analogt med eksempel 3.

35

DK 157867B

44

O

Eksempel 55 7-(3,4-Dihydroxybutyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)--3-methylxanthin 5 a) 7-(3-Butenyl)-3-methylxanthin O ύν-σ^-oKBj 1¾

0*St N

10 I

% 47 g (0,25 mol) 3-methylxanthin-mononatriumsalt (fremstillet som beskrevet i eksempel lb) og 34,8 g (0,25 mol) 97%'s 1-brom-3-buten omrøres i 750 ml di-15 methylformamid i 8 timer ved 110°C.. Derefter fjernes det udfældede natriumbromid ved filtrering af den stadigvæk varme reaktionsblanding, filtratet inddampes i vakuum, den faste remanens opløses i 250 ml 2N natriumhydroxidopløsning, opvarmes til ca. 65°C og blandes 20 under omrøring med 2N saltsyre ved en pH-værdi på 9.

Efter afkøling frasuges det dannede faststof, vaskes saltfrit med vand og tørres i vakuum efter skylning med methanol. Udbytte 32 g (58,1% af teorien), smp. 242--245°C, C10H12N4O2 (MV = 220,2).

25 b) 7-(3-Butenyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin j fflr°VCH-CH2 a°

09 N

22 g (0,1 mol) af xanthinet fra trin a) omsættes og 35 oparbejdes med 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-

DK 157867 B

O

45 -methylhexan (eksempel la) og 15,2 g (0,11 mol) kalium-carbonat i 500 ml dimethylformamid ved de i eksempel 2 beskrevne forsøgsbetingelser. Reaktionsproduktet fås rent uden forudgående søjlechromatografi ved en gang omkrystal-5 lisation fra eddikesyreethylester under tilsætning af pe-troleumsether ved kogevarme. Udbytte 25,7 g (76,9% af teorien), smp. 105-107°C, C17H2gN403 (MV = 334,4).

o) 7-(3,4-Epoxybutyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-10 -methylxanthin

CHS I

H3C1-C®2VN/V”i) ° 15 0H 0^" ®3

Til en opløsning af 22 g (0,066 mol) af xanthinet fra trin b) i 250 ml chloroform sættes under nitrogenat-20 mosfære og omrøring ved stuetemperatur i løbet af ca.

15 minutter. 15,8 g (0,078 mol) 85%'s 3-chlorperbenzoe-syre. Efter 48 timers omrøring ved stuetemperatur vaskes successivt med 10%'s natriumdithionitopløsning, 10%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres og ind-25 dampes i vakuum, hvorved epoxidet fås i næsten kvantita tivt udbytte som et olieagtigt produkt ^1.7^26^4^4' MV = 350,4), som umiddelbart kan anvendes i det efterfølgende reaktionstrin d).

30 35 46

O

DK 157867B

d) 7-(3,4-Dihydroxybutyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)--3-methylxanthin Π4 O CH?-CH?-CH-CH? ,3 · 11 I 2 2 1 I 2 5 HjC-C-CCHj^-N^S^'j 0,1 ®

OH „A/— N

.«s

En opløsning af 23 g (0,065 mol) af forbindelsen 10 fra trin c) i en blanding af 120 ml tetrahydrofuran og 80 ml vand blandes under omrøring ved stuetemperatur med 0,4 ml perchlorsyre (70%1 s). Efter omrøring i 5 døgn ved stuetemperatur neutraliseres med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning, reaktionsblandingen inddampes i vals kuum, remanensen optages i chloroform.’og renses ved søjle-chromatografi på kiselgel med en blanding af chloroform:-methanol (volumenforhold 10:1) som løbemiddel. Udbytte 19,4 g (81% af teorien), smp. 116-118°C, ci7H28N4°5 (MV = 368,4).

20 Analyse:

Beregnet: C 55,42%, H 7,66%, N 15,21%.

Fundet: C 55,13%, H 7,84%, N 14,98%.

Eksempel 56 25 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)- -3-methylxanthin

a) 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-methylxanthin 30 I PWZ

^ if”)0,101

o^tr—N

®3 35

DK 157867 B

O

47 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthin opløses i 1250 ml dimethylformamid og blandes under omrøring ved stuetemperatur portionsvis med 12 g (0,5 mol) natriumhydrid.

Der efteromrøres i 30 minutter, dernæst tildryppes 55,3 g 5 (0,5 mol) l-chlor-2,3-propandiol i 100 ml dimethylform amid, og blandingen opvarmes i 18 timer under omrøring til 110°C. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 55a). Udbytte 66,6 g (55,5% af teorien), smp. 302-304°C, C9H12N4°4 (MV = 240'2)* 10 b) 7- (2,3-Dihydroxypropyl) -1- (5-hy.droxy-5-methylhexyl) --3-methylxanthin C«, S ^ 15 h3c<-(cV4-n-V^ « *

OH o^ljl N

CHj

En blanding af 18 g (0,075 mol) af xanthinforbin-20 delsen fra trin a), 12,5 g (0,083 mol) l-chlor-5-hy- droxy-5-methylhexan (eksempel la) og 11,5 g (0,083 mol) kaliumcarbonat i 500 ml dimethylformamid omrøres i 18 timer ved 110°C, filtreres derefter varm og inddampes i vakuum. Det olieagtige råprodukt, som efterhånden gennem-25 krystalliserer, lader sig med fordel rense ved filtrering over en kiselgelsøjle i opløsningsmiddelblandingen chloroform; methanol (10:1) og afsluttende omkrystallisation fra eddikesyreethylester under tilsætning af petroleums-ether ved kogevarme. Udbytte 15,2 g (57,2% af teorien), 30 smp. 105-107°C, C-^H^NjOg (MV = 354,4).

Analyse;

Beregnet: C 54,22%, H 7,39%, N 15,81%.

Fundet: C 53,87%, H 7,47%, N 15,71%.

35

DK 157867 B

O

48

Tabel I: Forbindelser med formel I

* [bmT ' I ' I ' Sælte-

P?1 R R R punkt, °C

— S Ί ~~ 1 -H -CH, 228 - 230

CH

10 0¾ CHj

2 H2C^-{012)4- -OJj -(Ol^-C-O^ 93 - 9S

CH CH

9* 3 -CjHy · -CHj · -(d^)4-C-a^ 59 - 60 15 <!h 9¼ 4 -æ3 -CHj -(CHj^-C-CHj 106-107

CH

9¾ 5 HjC-C-(CH2)4- -CHj-O-C^ 102 - 103

CH

25 fflj 6 -CHj -H 192-193

CH

0 7 H3C-0-(ffl2)4- -CHj -CSj-C-O^ 78 - 80 35 49

O

DK 157867B

Eksem-1 1 , , Smelte-

Pel I * R * punkt, °C

5 ®3 « 8 HjC-c-(ch2)4- -0*3 -a*2-i*-o*3 119 -120

GH

10 fflj 9 HjC-C-( OI2)4- -0¾ -CjHy 81 - 82 °*3 10 H3C-CH2-é-(ffl2)4- -0¾ -0¾ 83 - 84

15 CH

ft 5¾ ' 11 HjC-<i-(Oi2)4- -0*3 -CHj-C-atj 121 - 123

OH CH

20 -------------------------------------------------------------------- ft 12 HjC-C-tai^j- -0*3 96-98

GH

25 0*3 13 HjC-C-(0*2)5- -¾ -0*3 86 - 87

GH

.ft 14 HjC-C-(0*2)4- -0*3 -0*3 120 - 121

GH

ft 15 HjC-C-CO^Jj- -0*3 -0*j 112-113

GH

35 ............. ' n 1 1 0 50

DK 157867 B

I Eksem- " " I Smelte- pel R1 Rz R3 I o

I _I punkt, C

ft 16 HjC-^-COij)^ -0¾ I -CjH7 92 - 94 ft 17 H3C-C-tm2)4- -CjHj -0¾ 98

OH I

0¾ 18 · HjC-C-(Q!2)4- -CjHj -CjHj I 69-71

CH I

ft 19 HjC-O^-COi^- -0¾ -CJlj 86-87

CH I

ft 20 HjC-C-Cffl^- -0¾ -0¾ 117 - 118

CH

ft 21 «S«-{a^)3- -¾ I -0¾ I 94-95

OH

0¾ 22 HjC-é-COljJj- -¾ -CjHj 92-93

L· I

ft 23 HjC-C-(0^2- -0¾ 1-0¾ 146 - 147

CH I

51

DK 157867 B

O

Eksem- Srelte-^

5 pel R* R2 * punkt, °C

ft 24 HjC-C-tQ^Jj- -CjHj -Oij 122

OH

10 ft 25 HjC-C-fQ^Jj- -ffl3 -Cjfy 135 - 137 <Jh ®3 15 26 -C4Hg -C4Hg -{ffl2}2-é-ai3 69 - 70 OH .

ft 27 HjC-C-Cffl^j- -Olj -aij-O-CHj 52 - 54

20 GH

9¾ 28 HjC-C-{ffl2)4- -fflj -ffl2-0-aij 92 - 94

OH

25 ft 29 HjC-C-(CH2)4- -C^j -CHj-O-O^ 61 - 63 (Sh 9¾ 30 30 HjC-C-(ai2)3- -CHj -CHj-O-CHj 99-101

OH

ft 3i HjC-c-io^jj- -CjHj -a^-o-a^ 94-96

0H

35 _ 11 i 52

DK 157867 B

O

Eksem- « 2 3 Sælte- Ί

pel R R R -ourikt, °C

5 -__;____ ' ~ ·__ °h 32 HjC-C-CQ^)^ -(2¾ 105 - 107 (Ih 10 OL· ft 33 HjC-C-(CH2)4- -CjHj -0^-0-¾ 68 - 70 ft 15 34 HjC-C-IO^^- -(2¾ -Oij-O-CjHy S3 - 85 <!h ft 35 HjC-<HCH2)2- -(2¾ -(0^-0(2¾ 63 - 65

CH

20 ___________________________________________ ft 36 H3C-C-(CH2)4- -(2¾ -(^)2-0-(2¾ 98 - 99

CH

25 ft 37 HjC-C-(ffl2)4- -¾ -((2¾ ^-0-(3¾ 71

CH

ft 30 38 -(2¾ 77 - 79 ai ft 39 H3C-C-(CH2)4- -(2¾ 75

CH

35 ____

DK 157867 B

O

53 I®H .1 „2 I Jåelte-

[ » * * punkt, °C

ft 40 HjC-C-(C«2)4- -¾¾ -(0^-0-¾¾ 52 - 54 (2h

Oij 41 HjC-O-iO^Jj- -0¾ -(0^-(1-0¾ 45 - 47 (Ih 9¾ 42 HjC-C-iO^- -CHj -(0^)3-0-0¾ 83 - 84

GH

I ft 43 HjC-C-CO^- -(¾¾ -^)3-0-0¾ 72 - 73 in J.— ft 44 HjC-C-fO^- -0¾ -^-0-(0^-0-0¾ 88 - 89 ft Ol - p 45 HjC-C-tOl^- -(¾¾ -0(3-0-(0¾ ^-0-0¾ 01-e

CH

f3 46 H3C-C-(ffl2.)2- -C4Hg -^-0-(0^-0-0¾ 97 - 98

OK

9¾ I Olie 47 HjC-WO^- -0¾ -(0^-0.(0^.0¾¾ I ® 35

DK 157867B

54

O

Eksem- 1 2 .3 Srnelte-

pel R R * punkt, °C

5 ----- ----------------- " " - ' ' -------------

Olie CHj

W

10 . ψ, 49 -0¾ -(0^)^-0¾ 65 - 67

CH OH

0¾ 50 HjC-é-(012)4- -0¾ -^-Oij-Oij-CH 78 - 80 15 Ih φ- '”9~.............

51 H3C-C-(CH2)4- -0¾ -(0^)^-0-0¾ Olie ____OH___.____.___ 20 52 . ” -®3 -(CHali-S-CHj 69.71 g CH3 olie 53 ^0-0-(0¾)^ -0¾ -(0^-00¾ ________ OH _ 25 OH - 0¾ olie 54 HjC-OMCH^- -0¾ -(CH2)4-C-Oi3

OH

?*3 30 55 Η3^-(αΗ2)4- -0¾

OH OH OH

— " 56 h3ch>(ch2)4- -0¾ -α^-ΐΗ-α^

OH OH OH

35

O

55

DK 157867 B

Farmakologisk afprøvning og resultater deraf.

1. Virkning på den perifere arterielle blodgennem-strømningsforstyrrelse._ 5 I det seneste årti er der i forestillingerne om pathophysiologien og dermed også den medikamentøse terapi af kroniske, perifere arterielle blodpropssygdomme for så vidt sket en væsentlig forandring, som den videnskabelige og terapeutiske interesse i til-10 tagende målestok har vendt sig fra makrocirkuleringen til mikrocirkuleringen og her især til den kapillære strømningsbane, via hvilken ernæringen af det tilgrænsende væv sker ved diffusionsformidlet substratudveksling. Forstyrrelser i mikrocirkuleringen manifesterer 15 sig som følge deraf ved en cellulær underforsyning med deraf resulterende vævsiskæmi, således at en målrettet terapi må være rettet imod at ophæve den pathologiske inhomogenitet af den kapillære ernæringsmæssige blodgennemstrømning og følgelig at normalisere det lokale 20 oxygenpartialtryk (p02) i det iskæmiske væv.

Afprøvningen af forbindelserne ifølge opfindelsen for deres virkning til forbedring af vævsernæringen sker detfor ved hjælp af p02-målinger i den iskæmiske skeletmuskel med den af D.W. Liibbers (Prog. Resp. Res. _3 25 (Karger, Basel 1969), side 136-146) og M. Kessler (Prog. Resp. Res. _3 (Karger, Basel 1969), side 147--152, og Anesthesiology 45 (1976), side 184) beskrevne forsøgsanordning, idet det terapeutiske standardpræparat pentoxifyllin er blevet medinddraget i undersøgel- ΟΠ serne som sammenligningspræparat.

Som forsøgsdyr tjener Beagle-hunde (hanner) i natriumpentobarbitalnarkose (35 mg/kg i.p.), på hvis højre bagben Arteria femoralis og et bestemt areal af underbensmuskulaturen er blevet fripræpareret, og på 35 hvis venstre bagben Vena femoralis til præparatinfusion 56

DK 157867 B

O

og Arteria'.femoralis til blodtryksmålinger er blevet frit-lagt og forsynet med kanyler. Dyrene af slappes ved iiidgift af alcuroniumchlorid (0,1 mg/kg i.v. og derefter hver 30. minut 0,05 mg/kg i.p.) og gives kunstigt åndedræt for 5 på den ene side at undgå spontankontraktioner af musklen med negativ virkning på pC^-målingerne og for på den anden side at sikre en ensartet tilførsel af åndedrætsoxygen.

Et yderligere, i Vena femoralis på højre bagben indbundet kateter tjener til overvågning af lactatkoncentrationen 10 i den venøse udstrømning. På det frilagte muskelareal an bringes nu en flertrådsoverfladeelektrode (Fa. Eschweiler, Kiel) til kontinuerlig registrering af p02· Såsnart pC>2“ -kurven er stabiliseret, lukkes Arteria femoralis ved hjælp af en klemme, hvorefter p02 i den af denne blodåre 15 ernærede muskel hurtigt falder, derefter som følge af den spontane åbning af kollateralblodårer igen stiger en smule og tilsidst indstiller sig på et i forhold til den sunde muskel stærkt nedsat niveau. På dette tidspunkt bliver prøvestoffet i vandig opløsning enten infunderet in-20 travenøst (i.v., 0,6 mg/kg/min.) eller indgivet intra- duodenalt (i.d.) i en dosis på 25 mg/kg, og p02-stigningen i den iskæmiske muskel følges ved målinger. Før og efter lukningen samt efter stofindgiften udtages veneblod til bestemmelse af det udvaskede lactat. og derigennem kon-25 troliere dyrenes, fysiologiske tilstand. Endvidere kontrol leres ved begyndelsen og afslutningen af hvert enkelt forsøg gaskoncentrationen (pC>2 og pCC>2) og pH-værdien i det arterielle blod fra det iskæmiske ben.

Som måleparameter for præparatvirkningen tjener ved 30 det enkelte forsøg den maksimale, procentvise p02~stigning efter stofindgivelse under blodkarlukningen (n = 2-11).

Ud fra disse måleværdier beregnes for hvert enkelt forbindelse et dimensionsløst virkningsindeks W ved multiplikation af den procentvise hyppighed af positive forsøg og den gen- ’ 35

DK 157867 B

O

57 nemsnitlige, procentvise pC^-stigning, som fås ud fra de positive enkeltværdier, hvilket indeks tager hensyn til både interindividuelle forskelle i muskelvaskulari-seringens topologi og medindrager over for forsøgsfor-5 bindeiserne reagerende og ikke-reagerende dyr og som følge deraf tillader en mere pålidelig aktivitetssammenligning mellem de enkelte præparater.

2. Virkning på den regionale hjerneblodgennemstrømning.

10

Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på den regionale hjerneblodgennemstrømning er blevet undersøgt ved hjælp af varmeledningsteknikken ifølge F.A. Gibbs (Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.) .31 (1933), 15 side 141 ff.), H. Hensel (Naturwissenschaften 4_3 (1956), side 477 ff.) og E. Betz (Acta Neurol. Scan.

Suppl. 14 (1965), side 29-37) på katte af begge køn i natriumpentobarbitalnarkose (35 mg/kg i.p.), idet også her det terapeutiske standardpræparat pentoxifyllin 20 er blevet medtaget til sammenligningsformål. Ved denne bestemmer man med en på hjerneoverfladen i området Gyrus marginalis frontalis påsat varmeledningssonde varmetransporten fra et opvarmningspunkt til et nabo-temperaturmålested i sonden, hvilken transport er di-25 rekte proportional med størrelsen af hjerneblodgennem strømningen. Den procentvise tilvækst i varmetransporttallet efter præparatindgift er følgelig et mål for blodgennemstrømningsforbedringen.

Forbindelserne er blevet indgivet intravenøst i 30 vandig opløsning. Dosis er 3 mg forsøgsforbindelse pr.

kg legemsvægt. For hvert enkelt prøvepræparat er der gennemført 3-5 enkeltforsøg, og ud fra de udvundne måledata er den gennemsnitlige, procentvise hjerneblodgennemstrømningstilvækst blevet målt.

35

DK 157867 B

O

58 3. Akut toksicitet«

Bestemmelsen af LD^q-områderne sker ved standardteknik ved hjælp af den dødelighed, som optræder i løbet 5 af 7 døgn hos NMRI-mus (NMRI = Naval Medecal Research

Institute) efter intravenøs (i.v.) eller intraperitoneal (i.p.) indgift en gang.

Resultaterne af disse undersøgeler, som entydigt bekræfter overlegenheden af forbindelserne ifølge op-10 findelsen med formel I i forhold til standardpræparatet pentoxifyllin, er sammenfattet i nedenstående tabeller II og III.

15 20 25 30 35

59 DK 157867B

Tabel II: Virkning på den forstyrrede, perifere arterielle blodgennemstrømning ved lukningsmodellen på hunde og akut toksicitet på mus.

_ , . . . Lukningsmodel Toksicitet

Forbindelse LD (mus) fra _ . .o. Virknings- 50 , , Indgiftsmade . , . „ .

eksempel . „ - „ , , indeks W i mg/kg i.v.: 0,6 nm/kg/min. i.d.: 25 mg/kg (se tekst) 3 i,v* 16S0 i.v.: 100 - 200 i.d. 1250 4 i.v. 1300 i.v.: 100 - 200 5 i.v. (0,3 «g/kg/ein; 2080 i.v.: 150 - 300 i.d. 2909 i.p.: 300 > 600 6 i.d. 700 i.v.: >200 8 i.v.· 1400 i.v.: >200 10 i.d. 1965 i.v.: >200 12 i,v' 866 i.v.: > 200 i.d. 2337 14 i.v. 960 i.v.: >200 " 16 i.v. 999 i.p.: 150 - 300 17 i.v. 1S25 i.v.: >200 18 i.v. 1578 i.v.: 100 - 200 28 i.d, 2100 i.v.: >200 32 iv* 2630 i.v.: > 200 __iJL__566__ 37 i*v* 1400 i.v.: >200 i.d. 950 39 lv* 1567# i.v.: > 200 i.d. 1996 44 i.v. 1199 i.v.: >200 50 i-y* 2631 i.v.: >200 i.d. 733

Pentoxi- i.v. 891 i.v.: 187 - 209 fyllin i.d. 643 i.p.: 219 - 259

60 DK 157867B

Tabel III: Virkning på den regionale hjerneblodgennemstrømning på narkotiserede katte efter intravenøs indgift af 3 mg/kg og akut toksicitet på mus.

Forbindelse Gennemsnitlig tilvækst i Toksicitet

fra hjerneblodgennemstrøm- LD50 mUS

eksempel_ning som Al i %_i mg/kg_ 3 15,5 i.v.: 100 - 200 9 9,4 i.v.: 100 - 200 16 25,8 i.p.: 150 - 300 17 9,4 i.y.: >200 18 9,4 i,v.: 100 - 200 22 12,0 i.v.: >200 27 10,3 i.v. >200 43 19,8 i.v.: > 200 48 14,6 i.v.: > 200

Pentoxi- B - i.v. 187 - 209 fyllin ' i.p.: 219 - 259

61 DK 157867 B

O

Den entydige overlegenhed af forbindelserne ifølge opfindelsen, især sammenlignet med det hyppigét til terapi af perifere og cerebrale blodgennemstrømningsforstyrrelser anvendte xanthinderivat, pentoxifyllin, lader sig 5 også virkningsfuldt bekræfte ved yderligere specielle for søg.

Det er i vore dage almindeligt anerkendt, at phar-maka, som udelukkende virker blodkarudvidende, eller midler med aktive komponenter, som virker stærkt vasodila-10 taterende, er uegnede til behandling af mikrocirkulerings- forstyrrelser, da på den ene side .den fysiologiske, vasodilatatoriske reserve i reglen allerede er fuldstændig udtømt, og da på den anden side der består en fare for et stjæle-fænomen, som betyder en skadelig omfordeling 15 af den ernærende blodstrøm i mikrocirkuleringen til skade for det allerede underernærede, syge væv. Derfor er hæmningsvirkningen på den blodkarkontraktion, som er udløst på et isoleret, gennemstrømmet kaninøre med norfenefrin, blevet undersøgt. Herved viste f.eks. forbindelsen fra 20 eksempel 5 op til en koncentration på 100^ug/ml ingen hæm ning af norfenefrinvirkningen, medens pentoxifyllin i koncentrationsområdet fra 10 til 100^ug/ml dosisafhængigt dilataterede de af norfenefrin kontraherede blodkar.

Ved et kronisk forsøg på rotter med ensidet ar-25 teria-iliaca-lukning har det kunnet påvises, at forbindel- • serne med formel I er i stand til gunstigt at øve indflydelse på stofskiftet i den iskæmiske skeletmuskel. Hvis man nemlig har behandlet dyrene i 5 uger med f.eks. forbindelsen fra eksempel 5, idet der dagligt tre gange 30 er blevet indgivet hver gang 3 mg/kg intraperitonealt, har det ved hjælp af histokemiske farvemetoder kunnet påvises, at andelen af de oxidative fibre er blevet signifikant højere i begge de undersøgte muskler i de iskæmiske ben (Tibialis anterior og Extensor digitorum longus).

35

62 DK 157867 B

O

I modsætning dertil har pentoxifyllin ved samme forsøgs-gennemførelse ikke udøvet nogen direkte indflydelse på muskelstofskiftet.

Overlegenheden af xanthinerne med formel I har og-5 så vist sig ved et yderligere kronisk forsøg, ved hvilken indflydelsen på kontraktiviteten af den iskæmiske skeletmuskel på rotter med ligeret højre femoralarterie er blevet undersøgt. Dyrene har i 20 dage fået det pågældende prøvepræparat i en daglig oral dosis på 25 mg/kg via 10 svælgsonde. Derefter er træthedstegn i den iskæmiske muskel ved elektrisk stimulering med ca. 80 kontraktioner pr. min-nut over nedgangen i kontraktionskraft efter 1, 15 og 45 minutters stimulering blevet bestemt i sammenligning med ubehandlede kontroldyr. Herved har forbindelsen fra eksempel 5, 15 helt indlysende som følge af en stofskifteoptimering, bevirket en signifikant forbedring af muskelydelsen i det iskæmiske ben, idet der endog er blevet opnået normale kon-traktilitetsværdier som i den venstre, sunde (ikke-iskæmiske) muskel på ubehandlede dyr. Denne forbedring er faldet sam-20 men med en stigning i den mitochondriale åndingskontrol (RCR = Respiratory Control Rate). Pentoxifyllin har ved disse forsøg vist sig at være virkningsløs. Forbindelserne ifølge opfindelsen er i overensstemmelse hermed også egnede til behandling af forstyrrelser i det muskulære energi-25 stofskifte af forskellig oprindelse, især mitochondriale myopathier.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen egner sig til anvendelse i såvel human- som veterinærmedicinen.

30 35

Claims (9)

63 DK 157867 B O Patentkrav.

1. Tertiære hydroxyalkylxanthiner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved, at R betyder methyl eller ethyl, og/eller kun en af 1 3 de to grupper R og R betyder den i krav 1 definerede 30 tertiære hydroxyalkylgruppe, og/eller en hydroxy- eller 5 oxogruppe, som befinder sig i gruppen R , er adskilt fra nitrogenet af mindst to carbonatomer.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, k e n d e - 1 3 tegnet ved, at R eller R i formel I betyder 35 O DK 157867 B [( «'-l)-hydroxy-(v-1)-methyl]-pentyl, -hexyl eller -heptyl.

4. Forbindelser ifølge et eller flere af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R^ betyder den 5 tertiære hydroxyalkylgruppe i formel I, idet fortrinsvis betyder [ (co -1) -hydroxy- (co -1) -methyl] -pentyl, 2 -hexyl eller -heptyl, R betyder methyl eller ethyl, 3 og R betyder alkyl, hydroxyalkyl eller alkoxyalkyl med hver især 1-4 carbonatomer. 10

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5--methylhexyl)-3-methylxanthin.

5. R* r’-nA^A ΛΛΪ R2 10 1 3 hvor mindst den ene af grupperne R og R betyder en tertiær hydroxyalkylgruppe med formel la

15 R4 '<CH2'n4'CH3 «I» OH 4 hvor R betyder en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer, 20 og n er et helt tal fra 2 til 5, den eventuelt tilstede- 1 3 værende, anden crruppe R eller R betyder et hydrogen- 5 atom eller en aliphatisk carbonhydridgruppe R med op til 6 carbonatomer, hvis carbonkæde kan være afbrudt af op til 2 oxygenatomer eller substitueret med en oxogruppe eller 2 25 op til 2 hydroxygrupper, og R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.

6. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder - eller består af - mindst en forbindelse med 15 formel I ifølge et eller flere af kravene 1-5.

7. Lægemiddel ifølge krav 6·, kendetegnet ved, at det anvendes til forebyggelse og/eller behandling af perifere og/eller cerebrale blodgennemstrømningsforstyrrelser . 20

8» Lægemiddel ifølge krav 6 eller 7,kende-tegnet ved, at det anvendes til forebyggelse og/eller behandling af perifere arterielle blodpropper.

9. Lægemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det anvendes til behandling af forstyrrelser af 25 det muskulære energistofskifte, især mitochondriale myo-pathier. 30 35