[go: up one dir, main page]

DK157487B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
DK157487B
DK157487B DK059677A DK59677A DK157487B DK 157487 B DK157487 B DK 157487B DK 059677 A DK059677 A DK 059677A DK 59677 A DK59677 A DK 59677A DK 157487 B DK157487 B DK 157487B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
proline
formula
hydrogen
acid
process according
Prior art date
Application number
DK059677A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157487C (da
DK59677A (da
Inventor
Miguel Angel Ondetti
David Wayne Cushman
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/657,792 external-priority patent/US4046889A/en
Priority claimed from US05/751,851 external-priority patent/US4105776A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DK59677A publication Critical patent/DK59677A/da
Publication of DK157487B publication Critical patent/DK157487B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157487C publication Critical patent/DK157487C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157487B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte prolinderivater, der har vist sig at være gode angiotensin-omdannende enzyminhibitorer.
De hidtil ukendte prolinderivater har formlen I
R3 R4 R1 Η2ί“^Η)2 (I)
2 II
R-S-(gH)n-yH-CO-N gH-COR
hvor R er hydroxy, amino eller C-L-C7-alkoxy, R1 og R4 er hver hydrogen, C1-C4-alkyl, phenyl eller benzyl, R2 er hydrogen,
0 M
5 11 5 11 R5-C-, r5_m-c-, r6_s_ eiier r7? r3 er hydrogen, hydroxy eller C1-C4-alkyl, R5 er Οχ--C7-alkyl, phenyl eller phenyl-Ci-C4-alkyl, R6 er Ci-C7-alkyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med halogen, methyl eller meth-oxy, M er 0 eller S, n er 0 eller 1, R7 er R3 2(Hg) —CH2 R1 r4 I i i· R-OC-Hg- N-C0-gH-(gH)n-S(0)p hvori R, R1, R3, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, idet stjernerne angiver asymmetriske carbonatomer. Hvert af de carbonato-mer, der bærer en substituent R1, R3 og R4, er asymmetrisk, når substituenten er andet end hydrogen.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af prolin og beslægtede derivater med ovennævnte formel I. Inden for denne brede gruppe er visse undergrupper på grund af deres egenskaber foretrukne frem for andre.
Foretrukne er sådanne forbindelser med formlen I, hvor R er hydroxy eller C^-Cy-alkoxy, R1 er hydrogen eller -alkyl, R2 er hydrogen, R5-CO, R6-S- eller R7, R3 og R4 hver er hydrogen, R^ er C^-Cy-alkyl, især methyl, eller phenyl, R6 er C^-C-y-alkyl, især methyl eller ethyl, n er 0 eller 1, især 1, og i R7 har R, R3-, R3, R4 og n de samme foretrukne betydninger som anført ovenfor.
2
DK 157487 B
Særlig foretrukne er sådanne forbindelser, der har formlen R1 (II)
R2-S-(CH0) -CH-CO-N-i-COR
2 n . .
£ £ hvor R er hydroxy eller Ci-Cy-alkoxy, R1 er hydrogen eller Ci-C4--alkyl, R2 er hydrogen, R5-CO-, R6-S- eller R7, R5 er C1-C4-alkyl eller phenyl, især det første, R6 er C^-Cy-alkyl, og n er 0 eller 1.
Inden for denne gruppe forbindelser, der er gengivet ved formlen II, er følgende yderligere foretrukne undergrupper, i rækkefølgen a til r med stigende betydning, af de forbindelser, der er særlig foretrukne udførelsesformer: a) R er hydroxy b) n er 1 c) R2 er hydrogen eller C2-Cg-alkanoyl d) R2 er hydrogen e) R2 er acetyl f) R1 er hydrogen eller C^-C^-alkyl g) R1 er hydrogen eller methyl h) R er hydroxy, R1 er hydrogen eller methyl i) R er hydroxy, R1 er hydrogen eller methyl, R2 er hydrogen eller acetyl, og n er 0 eller 1 j) R er hydroxy, R1 og R2 er hver hydrogen, og n er 0 k) R er hydroxy, R1 er hydrogen, R2 er acetyl, og n er 1 l) R er hydroxy, R1 er methyl, R2 er acetyl, og n er 1 m) R er hydroxy, R1 og R2 er hver hydrogen, og n er 1 n) R er hydroxy, R1 er methyl, R2 er hydrogen, og n er 1 o) R er hydroxy, R1 er hydrogen, R2 er C^-Cy-alkylthio, og n er 1 r^i P) R-OC-I_N-OC-CH-(CH2)n-S-
hvor hvert R er hydroxy, R1 er hydrogen eller C1-C4-alkyl, især hydrogen eller methyl, og n er 0-1, især 1 M
2 5 II
q) R^ er Rs-M-C-, hvor M er 0 eller S.
DK 157487 B
3
Det er indlysende, at kombinationer af ovenstående, hvor dette lader sig gøre, er blandt de foretrukne grupper.
De stereoisomere, hvor prolinet er i L-form, er især foretrukne.
Alkylgrupperne, gengivet ved en hvilken som helst af de variable, omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper fra methyl til heptyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl og lignende. Alkoxygrupperne er af samme slags med 1-7 carbonatomer knyttet til oxygen, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy og lignende. C2-C4-grupperne, især Cog C2-grupper, af begge typer er foretrukne. Phenylmethyl er den foretrukne phenylalkylgruppe.
Alkanoylgrupper er sådanne, der har acylgrupper af de lavere (C2-C7) fedtsyrer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og lignende. På lignende måde er de lavere alkanoylgrupper med op til fire carbonatomer og især acetyl de foretrukne.
De fire almindelige halogener er omfattet af udtrykket "halogen", med chlor og brom er foretrukne. De substituerede phenylgrupper bærer fortrinsvis substituenten i ringens 4-stilling. Hydroxyalkyl-grupperne har en hydroxygruppe på en alkylkæde som beskrevet ovenfor, fortrinsvis på det endestillede carbonatom, f.eks. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl etc. Amino(carboxy)-alkylgrupperne har en amino- og en carboxygruppe på en alkylgruppe som beskrevet ovenfor, fortrinsvis begge på ét carbonatom, f.eks. det endestillede som i den foretrukne 2-amino-2-carboxyethylgruppe.
Produkterne med formlen I og de foretrukne undergrupper kan fremstilles ved forskellige syntesemetoder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med formlen III
R3 H2C-(CH)2
I I
HN—CH-COR (III)
hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en syre med formlen IV
4
DK 1574B7B
R4 R1
2 I I
R2-S-(CH)n-CH-COOH (IV) hvori R1, R2, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, eller b) en forbindelse med formlen R3
HoC-(CH)->
I I
HN—CH-COR
hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en syre med formlen V
R4 R1
I I
X-(CH)n-CH-COOH (V)
hvori R1, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, X er brom, chlor, iod eller tosyloxy, og at det herved fremkomne produkt herefter underkastes en substitutionsreaktion med anionen af en thiol eller thiosyre med formlen VII
R2-SH (VII) c) en forbindelse med formlen R3 H2C-(CH)2
I I
HN—CH-COR
hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en syre med formlen VI
R4 R1
I I
CH=C-COOH (VI) hvori R1 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, og at det herved fremkomne produkt derefter underkastes en additionsreaktion med anionen af thiol eller thiosyre med formlen R2-SH, hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af forbindelsen med formlen I, hvor n er 1, eller 5
DK 157487 B
d) en forbindelse med formlen III
R3 H2C-(CH)2
I I
NH—CH-COR (III) hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en forbindelse med formlen R4 R1
I I
CHo-CH
I I
s—c=o hvori R1 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af forbindelser med formlen I, hvor n er 1, og R2 er hydrogen, eller
e) en forbindelse med formlen III
R3 H2C-(CH)2
I I
NH—CH-COR (III)
hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en mercaptoalkansyre med formlen IX
R4 R1
I I
Y-S-(CH)n-CH-COOH (IX) hvori R1, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, og Y er R2 eller en beskyttelsesgruppe _ R1 R4 CH3°“\Q^~CH2~, QJ ' CH3CONHCH2 eller R-O-CH-(CH)n~S- der derefter fjernes ved gængse metoder, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, hvorpå man om ønsket ammono lyserer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R2 er R5CO-, hvori R5 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, og om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, med den halogenerede forbindelse 6
DK 157487 B
Μ 5 11 r5-m-c-x hvori R5 og M har de ovenfor angivne betydninger, og X er halogen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er
M
5 11 R5-M-C-.
Fjernelse af beskyttelsesgruppen Y kan ske på gængs måde såsom behandling med varm trifluoreddikesyre, kold trifluormethansulfon-syre, kviksølvacetat, natrium i flydende ammoniak, zink eller saltsyre eller lignende. For at få et overblik over disse metoder, se "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), bd. XV, I. del, side 736 ff. (1974).
Når syren med formlen IV anvendes som acyleringsmiddel, kan acyleringen ske i nærværelse af et koblingsmiddel såsom dicyclohexyl-carbodiimid, eller syren kan aktiveres ved dannelse af sit blandede anhydrid, symmetriske anhydrid, syrechlorid, syreester eller anvendelse af Woodward-reagens K eller N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-di-hydroquinolin. Et overblik over disse acyleringsmetoder fås i "Methoden der Organischen Chemie (Houben.-Weyl), bd. XV/2, side 1 ff. (1974) .
Forbindelser med formlen III omfatter f.eks. prolin, hydroxy-prolin, 4-methylprolin, og deres lavere alkylestere. Acyleringen af sådanne forbindelser beskrives mere detaljeret nedenfor.
Ifølge en foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, især hvor R2 er R5-CO-, kobles en syre eller ester med formlen III med en halogenalkansyre med formlen R4 R1
I I
X- (CH) n-CH-COOH (V) hvor X er halogen, fortrinsvis chlor eller brom. Dette kan ske ved en af de kendte metoder, hvor syren IV aktiveres før omsætning med syren III, hvilket medfører dannelse af et blandet anhydrid, symmetrisk anhydrid, syrechlorid, aktiv ester eller anvendelse af Woodward reagens K eller EEDQ (N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihy-droxyquinolin).
Resultatet af denne omsætning er en forbindelse med formlen 7
DK 157487 B
R3
4 1 I
R4 R1 H2C-(CH)2
II II
X-(CH)n-CH-CO-N—CH-COR (X)
Dette produkt med formlen X underkastes en omlejringsreaktion med anionen af en thiosyre med formlen R2-SH (VII) hvilket giver et produkt med formlen R3 R4 R1 H2C-(CH)o
,11 II
R2-S-(CH)n-CH-CO-N—CH-COR (XI) Når R2 er R5CO, kan dette produkt derefter omdannes til produktet R3
4 1 I
R4 R1 H2C (CH)2
II II
HS-(CH)n-CH-CO-N-CH-COR (XII) ved ammonolyse. Når R2 er en beskyttende gruppe, kan forbindelsen med formlen XII derefter fås ved fjernelse af beskyttelsen som beskrevet ovenfor. Når R er en estergruppe (dvs. R er lavere alkoxy), kan estergruppen fjernes, f.eks. når R er tert.butoxy eller tert.-amyloxy, ved behandling af esteren med formlen XI eller XII med trifluoreddikesyre og anisol, hvilket giver den tilsvarende frie syre. Når andre alkoxygrupper er til stede, vil alkalisk hydrolyse give den tilsvarende syre.
En variation af denne fremgangsmåde indebærer anvendelse af en acrylsyre med formlen R4 R1
I I
CH=C-COOH (VI) som udgangsmateriale. Denne acrylsyre omdannes først til syrehalo-genidformen og bringes derefter til at reagere med en forbindelse med formlen 8
DK 157487 B
R3 R4 R1 H2c— (CH)2 I I I I , λ CH=C-CO-N-CH-COR (XIII) og dette mellemprodukt underkastes additionsreaktionen med thiolen eller thiosyren VII som beskrevet ovenfor.
En tosyloxyalkansyre med formlen TJ4 D1 * * (XIV)
CH3~\0/~SQ2°~ (CH)n-CH-COOH
kan ligeledes anvendes som et middel til at acylere syren med formlen III, derefter underkastes acyleringsproduktet omlejringsreaktionen osv. som beskrevet ovenfor.
Acylsyren med formlen VI kan også først bringes til at reagere med thiosyren med formlen VII til frembringelse af et produkt med formlen R4 R1 2 1 1 R2-S-CH-CH-C00H (XV) som omdannes til dets syrehalogenid, f.eks. med thionylchlorid, derefter kobles til forbindelsen med formlen III, hvorefter samme række trin som beskrevet ovenfor følger.
Syren eller esteren med formlen III kan ligeledes acyleres med en "beskyttet" form af en ω-mercaptoalkansyre med formlen R4 R1
B I I
R8-S-(CH)n-CH-COOH (XVI) hvor R8 er den "beskyttende" gruppe. Sådanne "beskyttende" grupper kan have den ovenfor beskrevne form.
Efter acyleringen kan beskyttelsen fjernes fra produktet ved en af de ovenfor omtalte kendte metoder.
Endnu et acyleringsmiddel kan foreligge i form af en thiolacton, f.eks. /?-propiothiolacton, α-propiothiolacton eller a-methyl-/3-pro-piothiolacton.
yderligere detaljer vedrørende foretrukne måder til at fremstille forbindelserne findes i det følgende og i de særlige eksempler.
9
DK 157487 B
Ifølge en særlig foretrukken modificering acyleres syren eller esteren med formlen III med et halogenalkanoylhalogenid med formlen R4 R1
I I
X-(CH)n-CH-COX (XVII) hvor hvert X er halogen, fortrinsvis chlor eller brom, R1 er hydrogen, lavere alkyl eller phenyl-lavere alkyl, og n er 0 eller 1. Reaktionen udføres i et alkalisk medium, f.eks. fortyndet alkalimetal-hydroxidopløsning, alkalimetalbicarbonat eller alkalimetalcarbonatop-løsning ved formindsket temperatur, f.eks. ca. 0-15°C. Omsætningsproduktet underkastes omlejring med anionen af thiolen eller thiosyren med formlen VII ovenfor, ligeledes i alkalisk medium, fortrinsvis alkalimetalcarbonatopløsning, og oparbejdes derefter på gængs måde. Produktet af denne reaktion, hvor R2 i formlen I er R5-co, omdannes til produktet, hvor R2 er hydrogen, ved ammonolyse, f.eks. alkoholisk ammoniak eller koncentreret ammoniumhydroxidopløsning, eller alkalisk hydrolyse, f.eks. med vandig metalhydroxid. Når der som udgangsmateriale anvendes en syre med formlen III, kan slutproduktet, der opnås som den frie carboxylsyre, derefter omdannes til esteren, f.eks. ved esterificering med en diazoalkan såsom diazomethan, l-alkyl-3-p-to-lyl-triazen såsom n-butyl-3-p-tolyltriazen eller lignende. Behandling af en ester, fortrinsvis methylesteren, med en alkoholisk ammoniakopløsning, omdanner den frie syre til amidet, dvs. R er NH2·
Ifølge en anden variation behandles en ester, fortrinsvis t-bu-tylesteren, med formlen III i et vandfrit medium såsom dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, med en thioalkanonsyre med formlen R1 , i R2-S-(CH)2)n-CH-COOH (XVIII) i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-carbonylbisimidazol, ethoxyacetylen, diphenylphosphorylazid eller lignende koblingsmidler ved en temperatur i området ca. 0-10°C. Estergruppen (R) kan derefter fjernes, f.eks. ved behandling med trifluoreddikesyre og anisol ved ca. stuetemperatur.
Når en ester med formlen III, hvor R f.eks. er lavere alkoxy, især t-butoxy, acyleres med en thiolacton, f.eks. /3-propiothiolac-ton eller a-methyl-jø-propiothiolacton , kan reaktionen udføres i 10
DK 157487 B
et vandfrit opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioxan, methyl-enchlorid eller lignende ved ca. 0eC til ca. stuetemperatur. Estergruppen kan fjernes med anisol og trifluoreddikesyre som beskrevet ovenfor.
På lignende måde, når R2 er
M
5 II R5-M-C-, dannes produkter med formlen I med denne substituent ved at omsætte en forbindelse med formlen XII med en halogeneret forbindelse
M
5 1 R5-H-C-X (XIX) eller ved at omsætte en forbindelse med formlen X med et alkalimetalsalt eller jordalkalimetalsalt med formlen
M
5 li R5-M-C-S-Me (XX) hvor Me er alkalimetaller eller jordalkalimetallet.
Forbindelserne med formlen I, hvor R2 er R6-S, kan fremstilles ved en hvilken som helst kendt metode til syntese af blandede disulfider, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen XII med et thiosulfinat XXIV, thiosulfonat XXV, sulfenylhalogenid XXVI, thiosulfat XXVII eller sulfenylthiocyanat XXVIII,
0 O
Jl , I
R6-S-S-R6 (XXIV), R6-S-S-R6 (XXV),
II
o R6S-X (XXVI), R6-S-S03H (XXVII), R6-S-SCN (XXVIII).
I det særlige tilfælde, hvor R7 er R3
. , I
R4 R1 CH2-(CH)2
I I I
-S(O)p-(CH)n-CH-CO-N-CH-COR
hvor R, R1, R3 og R4 er som anført for formlen I, kan de symmetriske disulfider fås ved direkte oxidation af en forbindelse med formlen XII med iod. Blandede disulfider fås ved den i eksemplerne viste modif ikation.
11
DK 157487 B
Forbindelserne med formlen I har et eller flere asymmetriske carbonatomer. Når R1, R3 eller R4 ikke er hydrogen, er det carbon-atom, hvortil det er knyttet, asymmetrisk. Disse carbonatomer er angivet med en stjerne i formlen I. Følgelig forekommer forbindelserne i stereoisomere former eller i racemiske blandinger deraf.
Alle disse ligger inden for rammerne af opfindelsen. Den ovenfor beskrevne syntese kan anvende racematet eller en af de enantiomere som udgangsmateriale. Når der anvendes racemisk udgangsmateriale ved syntesen, kan de stereoisomere, der fås i produktet, skilles fra ved gængse metoder til chromatografi eller fraktioneret krystallisation. I reglen udgør den L-isomere med hensyn til aminosyrens carbonatomer den foretrukne isomere form. Ligeledes foretrækkes den D-isomere med hensyn til α-carbonatomet i acylsidekæden, dvs. det carbonatom, der bærer R1.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, danner basiske salte med forskellige uorganiske og organiske baser. Sådanne salte omfatter ammoniumsalte, alkalimetalsalte såsom natrium- og kaliumsalte, der er foretrukne, jordalkalimetal-salte såsom calcium- og magnesiumsalte, salte med organiske baser, f.eks. dicyclohexylaminsalt, benzathin, N-methyl-D-glucamin, hydrab-aminsalte, salte med aminosyrer såsom arginin eller lysin. De ikke-toksiske, fysiologisk acceptable salte foretrækkes.
Saltene dannes på gængs måde ved at omsætte den frie syreform af produktet med et eller flere ækvivalenter af en passende base, der giver den ønskede kation, i et opløsningsmiddel eller medium, hvori saltet er uopløseligt, eller i vand og fjerne vandet ved frysetørring. Ved at neutralisere saltet med en uopløselig syre som en kationbytterharpiks i hydrogenform, f.eks. polystyrensulfonsyrehar-piks såsom "Dowex 50", eller med en vandig syre og ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, dichlormethan eller lignende, fås den frie syreform, og der kan om ønsket dannes et andet salt.
Yderligere eksperimentelle data findes i eksemplerne, der angår de foretrukne udførelsesformer og ligeledes tjener som mønster.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hæmmer omdannelsen af decapeptidet angiotension I til 12
DK 157487 B
angiotension II og er derfor værdifulde til nedsættelse eller afhjælpning af hypertension i forbindelse med angiotension. Virkningen af enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, frembringer angiotensin I. Angiotensin I omdannes af det angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Dette er et aktivt pres-sorstof, der har betydning som det forårsagende stof ved forskellige former for hypertension hos forskellige pattedyrarter, f.eks. rotter og hunde. Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, griber ind i angiotensin(renin) —> angiotensin I —> angiotensin Il-rækkefølgen ved at hæmme angiotensin-omdannende enzym og reducere eller udelukke dannelsen af pressorstoffet angiotensin II. Således mildnes ved indgivelse af et præparat indeholdende en eller en kombination af forbindelser med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf den af angiotensin afhængige hypertension hos pattedyrarter, der lider heraf. En enkelt dosis eller fortrinsvis 2-4 delte daglige doser på basis af ca. 0,1-100 mg/kg/dag, fortrinsvis 1-50 mg/kg/dag er passende til nedsættelse af blodtryk som anført i de på dyr foretagne eksperimenter beskrevet af S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh og B. Rubin i Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 143, 483 (1973). Stoffet indgives fortrinsvis oralt, men parenterale veje såsom subcutant, intramuskulært intravenøst eller interperitonealt kan anvendes.
Forbindelserne kan anvendes til opnåelse af en nedsættelse af blodtryk ved sammensætning til præparater såsom tabletter, kapsler eller eliksirer til oral indgivelse eller i sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral indgivelse. Ca. 10-500 mg af en forbindelse eller blanding af forbindelser med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt blandes med et fysiologisk acceptabelt bærerstof, excipiens, bindemiddel, konserverende middel, stabilisator, smagsstof etc. til en enhedsdoseringsform som er gængs i farmaceutisk praksis. Mængden af aktivit stof i disse præparater er således, at der fås en passende dosering i det anførte område.
DK 157487 B
13
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen og er særlig foretrukne udførelsesformer.
Eksempel 1 1-(2-Benzoylthioacetyl)-L-prolin 5,75 g L-prolin opløses i 50 ml N natriumhydroxid, og opløsningen afkøles i et bad af isvand. 26 ml 2N natriumhydroxid og 5,65 g chloracetylchlorid tilsættes, og blandingen omrøres kraftigt ved stuetemperatur i tre timer. En suspension af 7,5 g thiobenzoesyre og 4,8 g kaliumcarbonat i 50 ml vand tilsættes. Efter 18 timers omrøring ved stuetemperatur gøres blandingen sur og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen, der vejer 14,6 g, opløses i 150 ml ethylacetat, og der tilsættes 11 ml dicyclohexylamin. Krystallerne filtreres og rekrystalliseres ud fra ethylacetat, hvilket giver 5,7 g med smeltepunkt 151-152°C. For at omdanne saltet til syren opløses krystallerne i en blanding af 100 ml 5% vandig kaliumbisulfat og 300 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes en gang med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver 3,45 g.
Eksempel 2 1-(2-Mercaptoacetyl)-L-prolin 3,4 g 1-(2-benzoylthioacetyl)-L-prolin opløses i en blanding af 10,5 ml vand og 6,4 ml koncentreret ammoniak. Efter en times forløb fortyndes reaktionsblandingen med vand og filtreres. Filtratet ekstraheres med ethylacetat og gøres derefter surt med koncentreret saltsyre, mættes med natriumchlorid og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne vaskes med mættet natriumchlorid og inddampes til tørhed, hvilket giver 1,5 g. Produktet, 1-(2-mercapto-acetyl)"L-prolin krystalliseres ud fra ethylacetat. Smeltepunkt 133-135°C.
DK 157487 B
14
Eksempel 3 1-(2-Benzoylthioacetyl)-L-prolin-methylester Det i eksempel 1 fremstillede 1-(2-benzoylthioacetyl)-L-prolin opløses i methanol, og der tilsættes en etherisk opløsning af diazome-than, indtil der kommer en vedvarende gul farve. Efter 15 minutters forløb tilsættes nogle få dråber eddikesyre, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 4 1-(2-Mercaptoacetyl)-L-prolinamid Det i eksempel 3 fremstillede produkt opløses i 10% methanolisk ammoniak, og opløsningen henstår ved stuetemperatur i en trykflaske.
Når tyndtlagschromatografisk analyse viser, at de to esterfunktioner er blevet ammonolyseret, inddampes reaktionsblandingen til tørhed, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 5 1-(2-Benzoylthioacetyl)-L-hydroxyprolin Ved at anvende L-hydroxyprolin i stedet for L-prolinet i den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 6 1-(2-Mercaptoacetyl)-L-hydroxyprolin Ved at behandle det i eksempel 5 fremstillede produkt med ammoniak som i eksempel 2 fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 7 1-(2-Benzoylthiopropanoyl)-L-prolin 5,75 g L-prolin opløses i 50 ml vandig N natriumhydroxid, og opløsningen afkøles i et isbad under omrøring. 25 ml 2N natriumhydroxid og 8,57 g 2-brompropionylchlorid tilsættes i nævnte rækkefølge, og blandingen fjernes fra isbadet og omrøres ved stuetemperatur i en time. En blanding af 7,5 g thiobenzoesyre og 4,8 g kaliumcarbonat i 50 ml
DK 157487 B
15 vand tilsættes, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Der gøres sur med koncentreret saltsyre, hvorefter den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen, der vejer 14,7 g, chromatograferes på en søjle af 440 g silicagel med en blanding af benzen og eddikesyre (7:1). Fraktionerne, der indeholder det ønskede materiale, slås sammen, inddampes til tørhed, og remanensen fældes to gange med ether/hexan og omdannes til et dicyclohexylaminsalt i ether/hexan, udbytte 9,4 g med smeltepunkt (142) 148-156°C. Dicyclo-hexylaminsaltet omdannes tilbage til syren som i eksempel 1, udbytte 5,7 g.
Eksempel 8 1-(2-Mercaptopropanoyl)-L-prolin 5,7 g 1-(2-benzoylthiopropanoyl)-L-prolin opløses i en blanding af 12 ml vand og 9 ml koncentreret ammoniumhydroxid under omrøring. Efter en times forløb fortyndes blandingen med 10 ml vand og filtre res. Filtratet ekstraheres to gange med ethylacetat, inddampes til en trediedel af det oprindelige volumen, gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mættet natriumchlorid, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen, der er den i overskriften nævnte forbindelse, krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan, udbytte 3 g, smeltepunkt (105) 116-120°C.
Eksempel 9 1-(3-Benzoylthiopropanoyl)-L-prolin 5,75 g L-prolin opløses i 50 ml normal natriumhydroxid, og opløsningen afkøles i isbad. 8,5 g 3-brompropionylchlorid og 27 ml 2N natriumhydroxid tilsættes, og blandingen omrøres i 10 minutter i isbad og tre timer ved stuetemperatur. En suspension af 7,5 g thiobenzoe-syre og 4,5 g kaliumcarbonat i 50 ml vand tilsættes, og blandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Efter at blandingen er gjort sur med koncentreret saltsyre, ekstraheres den vandige fase to gange med ethylacetat. De organiske lag tørres over magnesiumsulfat og ind-
DK 157487 B
16 dampes til tørhed i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 7,1 g, smeltepunkt 101-102°C (ethylace-tat/hexan).
Eksempel 10 a) L-prolin-tert. butylester 230 g L-prolin opløses i en blanding af 1 liter vand og 400 ml 5N natriumhydroxid. Opløsningen afkøles i isbad, og under kraftig omrøring tilsættes 460 ml 5N natriumhydroxid og 340 ml benzyloxycar-bonylchlorid i 5 ens portioner i løbet af en halv time. Efter en times omrøring ved stuetemperatur ekstraheres blandingen to gange med ether og gøres sur med koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreres fra og tørres. Udbytte 442 g, smeltepunkt 78-80°C.
180 g af det således fremstillede benzyloxycarbonyl-L-prolin opløses i en blanding af 300 ml dichlormethan, 800 ml flydende isobuty-len og 7,2 ml koncentreret svovlsyre. Opløsningen rystes i en trykflaske i 72 timer. Trykket slippes ud, isobutylenet får lov at fordampe, og opløsningen vaskes med 5% natriumcarbonat, vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved fås benzyloxycarbonyl-L-pro lin-tert.-butylester i et udbytte på 205 g.
205 g benzyloxycarbonyl--L-prolin-tert.-butylester opløses i 1,2 liter absolut ethanol og hydrogeneres ved normalt tryk med 10 g 10? palladium på kul, indtil kun spor af carbodioxid kan iagttages i den udgående hydrogengas (24 timer ). Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum ved 30 mm Hg. Remanensen destilleres i vakuum, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse, kogepunkt [h[[ 50-51°C.
b) 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-prolin-tert.butylester 5,13 g L-prolin-tert-butylester opløses i 40 ml dichlormethan, og opløsningen afkøles i et bad af is og vand. En opløsning af 6,18 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml dichlormethan tilsættes efterfulgt øjeblikkeligt af 4,45 g 3-acetylthiopropionsyre. Efter 15 minutters omrøring i is-vand-hadet og 16 timer ved stuetemperatur filtreres
DK 157487 B
17 bundfaldet fra, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat og vaskes neutral. Det organiske lag tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver 9,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 11 1- (3-Acetylthiopropanoyl)-L-prolin 4,7 g 1-(3-acetylthiopropanoyl)-L-prolin-tert.butylester opløses i en blanding af 34 ml anisol og 68 ml trifluoreddikesyre, og blanding gen holdes på stuetemperatur i en time. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og remanensen fældes ud fra ether/hexan flere gange. Remanensen, der vejer 3,5 g, opløses i 25 ml acetonitril, og der tilsættes 2,8 ml dicyclohexylamin. Det krystallinske salt filtreres og rekrystalliseres ud fra isopr^panol. Udbytte 3,8 g, smeltepunkt 176-177°C. Saltet genomdannes til 1-(3-acetylthiopropanoyl)-L-prolin som i eksempel 1, udbytte 1,25 g, smeltepunkt 89-90°C (ethylace-tat/hexan).
Eksempel 12 1-(3-Mercaptopropanoyl)-L-prolin-tert« butylester Til en opløsning af 3,42 g L-prolin-tert. butvlester i 10 ml tør tetrahydrofuran afkølet i isbad sættes 1,76 g propiothiolacton. Efter 5 minutters ophold i isbadet og tre timer ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med 200 ml ethylacetat og vaskes med 5% kaliumbisulfat og vand. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen, der er den i overskriften nævnte forbindelse, krystalliseres ud fra ether/hexan i et udbytte på 3,6 g, smeltepunkt 57-58°C.
Eksempel 13 1-(3-Mercaptopropanoyl)-L-prolin Fremgangsmåde Å 4,9 g 1-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-prolin opløses i en blanding af 8 ml vand og 5,6 ml koncentreret ammoniumhydroxid, og opløsningen omrøres under argon i en time. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, filtreres, og filtratet ekstraheres med ethylacetat. Den vandige fa
DK 157487 B
18 se gøres sur med koncentreret saltsyre, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat. De organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen, der er den i overskriften nævnte forbindelse, krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan i et udbytte på 2,5 g, smeltepunkt 68-70°C.
Fremgangsmåde B
0,8 g 1-(3-acetylthiopropanoyl)-L-prolin opløses i 5 ml 5,5N me-thanolisk ammoniak, og opløsningen holdes under argon ved stuetemperatur. Efter to timers forløb fjernes opløsningsmidlet i vakuum, remanensen opløses i vand og anbringes i en ionbyttersøjle på H+-formen. ("Dowex 50" (analytisk renhed)) og elueres med vand. De fraktioner, der giver thiol-positiv reaktion, slåes sammen og inddampes til tørhed i et udbytte på 0,6 g. Dette produkt krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan som under fremgangsmåde A, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Fremgangsmåde C
2,3 g 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester opløses i en blanding af 20 ml anisol og 45 ml trifluoreddikesyre. Efter en times henstand ved stuetemperatur under argon inddampes reaktionsblandingen til tørhed i vakuum, og remanensen fældes flere gange ud fra ethylacetat/hexan. Remanensen, der vejer 1,9 g, opløses i 30 ml e-thylacetat, og der tilsættes 1,85 ml dicyclohexylamin. Det krystallinske salt filtreres og rekrystalliseres ud fra isopropanol i et udbytte på 2 g, smeltepunkt 187-188°C.
Dette salt omdannes til syren som i eksempel 1 i et udbytte på 1,3 g. Produktet krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan som under fremgangsmåde A.
Salte
Natrium. 500 mg 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin opløses i en blanding af 2,5 ml vand og 2,5 ml N natriumhydroxid. Opløsningen frysetørres, hvorved fås natriumsaltet.
Magnesium. 500 mg 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin, 49,5 mg magnesiumoxid og 10 ml vand omrøres under let opvarmning, indtil der
DK 157487 B
19 opnås fuldstændig opløsning. Derefter fjernes opløsningsmidlet ved frysetørring, hvorved fås magnesiumsaltet.
Calcium. 500 mg 1-(3-mercaptopropanoyl)-2-prolin opløses i en blanding af 91 mg calciumhydroxid og 10 ml vand, og opløsningen frysetørres, hvorved fås calciumsaltet.
Kalium. 500 mg 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin opløses i en blanding af 246 mg kaliumbicarbonat og 10 ml vand og frysetørres, hvorved fås kaliumsaltet.
N-methyl-D-glucamin. 500 mg 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin og 480 mg N-methyl-D-glucamin opløses i 10 ml vand og frysétørres, hvorved fås N-methyl-D-glucaminsaltet.
Eksempel 14 1-(3-Mercaptopropanoyl)-L-hydroxyprolin
Ved at anvende L-hydroxyprolin i stedet for L-prolinet i den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde og derefter behandle produktet som angivet under fremgangsmåde A i eksempel 13 fås henholdsvis l-(3--benzoylthiopropanoyl)-L-hydroxyprolin og 1-(3-mercaptopropanoyl)-L--hydroxyprolin.
Eksempel 15 1-(3-Mercaptopropanoyl)-4-methyl-L-prolin
Ved i stedet for L-prolinet i eksempel .9 at anvende 4-methyl-L--prolin og derefter behandle produktet ved den i eksempel 13 anførte fremgangsmåde A fås 1-(3-benzoylthiopropanoyl)-4-methyl-L-prolin og 1-(3-mercaptopropanoyl)-4-methyl-L-prolin.
Eksempel 16 1-(3-Mercaptopropanoyl)-D-prolin
Ved at anvende D-prolin i stedet for L-prolin ved den i eksempel 9 anførte fremgangsmåde og derefter behandle produktet ved den i eksempel 13 anførte fremgangsmåde A fås 1-(3-benzoylthiopropanoyl)-D--prolin og 1-(3-mercaptopropanoyl)-D-prolin, smeltepunkt 68-70°C.
20
DK 157487 B
Eksempel 17 a) S-Acetylthio^-methylpropansyre
En blanding af 50 g thioeddikesyre og 40,7 g methacrylsyre opvarmes på dampbad i en time og henstår derefter ved stuetemperatur i 18 timer. Efter at have fået bekræftet ved NMR-spektroskopi, at der er opnået fuldstændig reaktion af methacrylsyren, destilleres reaktionsblandingen i vakuum, og den ønskede 3-acetylthio-2-methylpropansyre skilles fra i fraktionen med kogepunkt 128,5-131°C (2,6 mm Hg), udbytte 64 g.
b) 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester 5,1 g L-prolintert.-butylester opløses i 40 ml dichlormethan, og opløsningen omrøres og afkøles i isbad. 6,2 g dicyclohexylcarbodiimid opløst i 15 ml dichlormethan tilsættes efterfulgt straks af en opløsning af 4,9 g 3-acetylthio-2-methylpropansyre i 5 ml dichlormethan. Efter 15 minutters omrøring i isbad og 16 timer ved stuetemperatur filtreres bundfaldet fra, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat og vaskes neutral. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Re-menanensen, der er den i overskriften nævnte forbindelse, renses ved søjlechromatografi (silicagel-chloroform), udbytte 7,9 g.
Eksempel 18 a) 3-Benzoylthio-2-methylpropansyre
Ved at anvende thiobenzoesyre i stedet for thioeddikesyren ved den i eksempel 17 anførte fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-(3-Benzoylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester Ved at anvende 3-benzoylthio-2-methylpropanosyre i stedet for 3-acetylthio-2-methylpropansyren ved den i eksempel 17 b) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
21
DK 157487 B
Eksempel 19 a) 3-Phenylacetylthio-2-methylpropansyre
Ved at anvende thiophenyleddikesyre i stedet for thioeddikesyren i den i eksempel Γ7 anførte fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-(3-Phenylacetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester Ved at anvende 3-phenylacetylthio-2-methylpropansyre i stedet for 3-acetylthio-2-methylpropansyren ved den i eksempel 17 b) anførte fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 20
1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin Fremgangsmåde A
7,8 g af den i eksempel 17 fremstillede 1-(3-acetylthio-2-methyl-propanoyl)-L-prolin-tert.-butylester opløses i en blanding af 55 ml anisol og 110 ml trifluoreddikesyre. Efter en times henstand ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen fældes flere gange ud fra ether/hexan. Remanensen, der vejer 6,8 g, opløses i 40 ml acetonitril, og der tilsættes.4,5 ml dicyclohexylamin. Det krystallinske salt koges med 100 ml frisk acetonitril, afkøles til stuetemperatur og filtreres, udbytte 3,8 g, smeltepunkt (165) 187-188°C. Dette materiale rekrystalliseres ud fra isopropanol [<x]p-67° (C 1,4, EtOH) . Det krystallinske dicyclohexylaminsalt suspenderes i en blanding af 5% vandig kaliumbisulfat og ethylacetat.
Den organiske fase vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan, hvilket giver l-(3-acetyl- o 25 thio-2-D-methylpropanoyl-L-prolin, smeltepunkt 83-85 C [a] D -162 (c 1,7, EtOH).
Fremgangsmåde B
8,1 g 3-acetylthio-2-mercaptopropansyre og 7 g thionylchlorid blandes, og suspensionen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og destilleres i vakuum (kogepunkt 80°C). Disse 5,4 g 3-acetylthio-2-methylpropansyrechlorid og 15 ml 2N natriumhydroxid sættes til en opløsning af 3,45 g L-prolin i 30 ml normal natriumhydroxid afkølet i et bad af isvand. Efter 3
DK 157487B
22 timers omrøring ved stuetemperatur ekstraheres blandingen med ether, den vandige fase gøres sur og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 1-(3-acetylthio—2—DL-methylpropanoyl)-L—prolin.
Fremgangsmåde C
,16 g methacryloylchlorid sættes til en opløsning af 3,45 g L-.,Ι.'.η i en blanding af 100 ml vand og 12 g natriumbicarbonat afkølet i et bad af isvand under kraftig omrøring. Når tilsætningen er tilendebragt, omrøres blandingen ved stuetemperatur i to timer og ekstraheres derefter med ether. Den vandige fase gøres sur med N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase inddampes til tørhed i vakuum, remanensen blandes med 3,5 g thioleddikesyre, der tilsættes nogle få krystaller azobisisobutyronitril, og blandingen opvarmes på dampbad i to timer. Reaktionsblandingen opløses i benzen/eddikesyre (75:25) og anbringes i en søjle af silicagel. Eluering med samme blanding af opløsningsmidler giver 1-(3-acetylthio-2-DL-methylpropano-yl)-L-prolin.
Eksempel 21 1-(3-Benzoylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin Ved at anvende 1-(3-benzoylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.--butylester i stedet for 1-(3-acetylthio)-2-methylpropanoyl)-1-prolin--tert.-butylesteren i fremgangsmåde A i eksempel 20 fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 22 1-(3-Phenylacetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin Ved at anvende 1-(3-phenylacetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin- tert.-butyles ter i stedet for 1-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)--L-prolin-tert.-butylesteren i fremgangsmåde A i eksempel 20 fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
23
Eksempel 23 1- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl) -L-prolin 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin fås ved at behandle produktet fra hver af eksemplerne 20, 21 og 21 på følgende måde: 0,85 g af thioesteren opløses i 5,5N methanolisk ammoniak, og opløsningen holdes på stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i vand, anbringes i en ionbytter-kolonne på H+-formen ("Dowex 50", analytisk renhed) og elueres med vand. Fraktionerne, der giver positiv thiolreaktion, samles og frysetørres. Remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan, udbytte 0,3 g. Den i overskriften nævnte forbindelse har smeltepunkt 103-104°C [a]D -131 (C,2,EtOH).
Eksempel 24 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-methylester 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin omsættes med en ethe-risk opløsning af diazomethan i overensstemmelse med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 25 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolinamid Ved at anvende 1-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolinmethyl-ester ved den i eksempel 4 anførte fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 26 a) 3-Acetylthio-2-benzylpropansyre
Ved at anvende 2-benzylacrylsyre i stedet for methacrylsyren ved den i eksempel 17 anførte fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-(3-Acetylthio-2-benzylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
Ved at anvende 3-acetylthio-2-benzylpropansyre i stedet for 3-ace-tylthio-2-methylpropansyren ved den i eksempel 15 anførte fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
24
DK 157487 B
Eksempel 27 1-(3-Acetylthio-2-benzylpropanoyl)-L-prolin Produktet i eksempel 26 anvendes i stedet for 1-(3-acetylthio-2--methylpropanoyl-L-prolin-tert.-butylesteren i fremgangsmåde A i eksempel 20, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 28 1-(3-Mercapto-2-benzylpropanoyl)-L-prolin 1-(3-Acetylthio-2-benzylpropanoyl)-L-prolin behandles med metha-nolisk ammoniak som i eksempel 23, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse som en olie, = 0,47 (silicagel, benzen/eddike-syre 75:25).
Eksempel 2,§ 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-hydroxyprolin Ved at anvende L-hydroxyprolin-tert.-butylester-tert.-butylether ved den i eksempel 17 b) anførte fremgangsmåde, behandle produktet som i fremgangsmåde A i eksempel 2.0 og derefter fortsætte som i eksempel 23 fås henholdsvis 1-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-hydroxyprolin--tert.-butylester-tert.butylether, 1-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)--L-hydroxyprolin og 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-hydroxyprolin.
Eksempel 30' 1-(3-Acetylthiobutanoyl)-L-prolin-tert.-butylester 6,2 g dicyclohexylcarbodiimid og 4,86 g 3-acetylthiosmørsyre sættes til en opløsning af 5,1 g L-prolin-tert.-butylester i 60 ml di-chlormethan under omrøring i isbad. Efter 15 minutters forløb fjernes isbadet, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Bundfaldet filtreres, filtratet inddampes til tørhed, og remanensen chro-matograferes på en silicagelsøjle med chloroform, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 5,2 g.
25
DK 15 7 4 8 7 B
Eksempel 31 1-(3-Acetylthiobutanoyl)-L-prolin 5,2 g af den i eksempel 30 fremstillede 1-(3-acetylthiobutanoyl)--L-prolin-tert.-butylester opløses i en blanding af 60 ml trifluored-dikesyre og 30 ml anisol, og opløsningen holdes på stuetemperatur i en time. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og remanensen 1-(3-acetylthiobutanoyl) -L-prolin genudfældes fra ether/hexan flere gange, udbytte 4 g. En lille alikvot mængde af dette materiale opløses i ethyl-acetat og der tilsættes dicyclohexylamin, indtil.pH er 8-10 (på vådt pH-papir). Dicyclohexylaminsaltet udkrystalliserer straks, smeltepunkt 175-176°C.
Eksempel 32 1-(3-Mercaptobutanoyl)-L-prolin 0,86 g af det i eksempel 31 fremstillede 1-(3-acetylthiobutanoyl)--L-prolin opløses i 20 ml 5,5N methanolisk ammoniak, og reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen chromatograferes på en ionbyttersøjle ("Dowex 50") med vand. Fraktionerne, der indeholder den i overskriften nævnte forbindelse, slås sammen og lyofiliseres, udbytte 0,6 g. Dicyclohexylaminsaltet fremstilles ved den i eksempel 31 beskrevne fremgangsmåde, smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 33 1—[3—[[(Ethoxy)-carbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolin 1,2 g ethylchlorformiat sættes til en opløsning af 2,03 g 3-mer-captopropanoyl-L-prolin i 30 ml normal natriumbicarbonat, og blandingen omrøres kraftigt ved 5°C i en time og i to timer ved stuetemperatur. Efter at være blevet gjort sur med koncentreret saltsyre eks-traheres blandingen med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 34 1—[3—[[(Ethoxy)-thiocarbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolin 25 ml vandig 2N natriumhydroxid og 8,5 g 3-brompropionylchlorid sættes til en opløsning af 5,75 g L-prolin i 50 ml N natriumhydroxid og
DK 157487 B
26 omrøres i isbad. Efter fem minutters forløb fjernes isbadet, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur. Efter tre timers forløb tilsættes 9,6 g ethylxantogensyrekaliumsalt, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningen gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag inddampes til tørhed, og remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle med en blanding af benzen og eddikesyre (7:1) som opløsningsmiddel, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 94-95°C.
Eksempel .35 1-[3-[[(Benzylthio)-carbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolin En opløsning af 11 ml benzylthiocarbonylchlorid i 20 ml dioxan sættes i fem portioner til en opløsning af 1,6 g 1-(3-mercaptopropano-yl)-L-prolin i 24 ml normal natriumbicarbonat afkølet i isbad i løbet af 30 minutter. Isbadet fjernes, og omrøringen fortsættes i 2,5 timer ved stuetemperatur. Efter at blandingen er gjort sur med koncentreret saltsyre, ekstraheres den vandige fase med ethylacetat. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 36 1-[3-[[(Ethylthio)-thiocarbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolin 25 ml vandig 2N natriumhydroxid og 8,5 g 3-brompropionylchlorid sættes til en opløsning af 5,75 g L-prolin i 50 ml N natriumhydroxid, der er afkølet, og omrøres i isbad. Efter fem minutters forløb fjernes isbadet, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur. Efter tre timers forløb tilsættes 10,5 g ethyltrithiocarbonatkaliumsalt, og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter at være blevet gjort sur med koncentreret saltsyre ekstraheres blandingen med ethylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B · 27
Eksempel 37 1- [3-[[(Ethoxy)-carbonyl]-thio]-2-methylpropanoyl]-L-prolin
Ved at anvende 1- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-prolin i steder for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 38 1-[3-[[(Ethoxy)-carbonyl]-thio]-butanoyl]-L-prolin Ved at anvende 1- (3-mercaptobutanoyl) -L-prolin i stedet for 3-E!Æ- ~ captopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 39 1~[2-[[(Benzylthio)-carbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolin Ved at anvende 2-mercaptopropanoyl-L-prolin i stedet for 3-mer-captopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 35 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 4.0 1-[3-[[(Ethylthio)-thiocarbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolinmethyleste] En opløsning af 1-[3-[[(ethylthio)-thiocarbonyl]-thio]-propanoyl]--L-prolin i ethylacetat behandles med en etherisk opløsning af diazo-methan, indtil der kommer en vedvarende gul farve. Efter at have fjernet den gule farve med nogle få dråber eddikesyre, fjernes opløsningsmidlerne i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 41 1-[3-[[(Phenoxyj-carbonyl]-thio]-propanoyl]-L-prolin Ved at anvende phenylchlorformat i stedet for ethylchlorformat ved den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
28
Eksempel 42 1—[3—[[(Phenoxy)-carbonyl]-thlo]-butanoyl]-L-prolin Ved at anvende phenylchlorformat i stedet for ethylchlorformatet og 4-mercaptobutanoyl-L-prolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-pro-linet ved den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 43 1-[3-(Ethyldithio)-propanoyl]-L-prolin A) 10 g 3-mercaptopropanoyl-L-prolin sættes til en opløsning af 8,4 g ethylthiosulfinat i 100 ml methanol, og reaktionsblandingen omrøres kraftigt ved stuetemperatur i fire timer. Methanolen fjernes i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
B) En opløsning af 8,4 g ethylthiosulfinat i 50 ml ethanol sættes til en vandig opløsning af 10 g 3-mercaptopropanoyl-L-prolin der holdes på pH 6-7 ved forsigtig tilsætning af natriumhydroxid. Blandingen omrøres kraftigt ved stuetemperatur, indtil der er negativ thiolreak-tion. Blandingen fortyndes med vand, indstilles til pH 8 og ekstrahe-res med ethylacetat, den vandige fase gøres sur til pH 3 og ekstrahe-res igen med ethylacetat. Denne sidste ekstrakt vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 44 1-[3-[(4-Methylphenyl)-dithioj-propanoyl]-L-prolin En opløsning af 1,76 g 4-methylphenylsulfenylchlorid i 20 ml ether sættes til en opløsning af 2 g 3-mercaptopropanoyl-L-prolin i 20 ml 0,5N natriumhydroxid, der er afkølet i isbad. Blandingen omrøres kraftigt i en time, og den vandige fase skilles fra, gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
29
Eksempel 45 1-[3-(Phenyldithio)-propanoyl]-L-prolin Ved at anvende phenylthiosulfinat, fremstillet af phenyldisul-fid i overensstemmelse med U. Weber og P. Hartter, Z. Physiol. Chem., 351, 1384 (1970), i stedet for ethylthiosulfinatet ved den i eksempel 43 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 46 1-[3-[(2-Phenylethyl)-dithio]-propanoyl]-L-prolin Ved at anvende 2-phenylethylthiosulfinat, fremstillet af phene-thyldisulfid, i stedet for ethylthiosulfinatet ved den i eksempel 43 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 47 1-[2-(Ethyldithio)-propanoyl]-L-prolin Ved at anvende 2-mercaptopropanoyl-L-prolin i stedet for 3-mer-captopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 43 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 48 1~[3-[(4-Methylphenyl)-dithio]-butanoylj-L-prolin Ved at anvende 3-mercaptobutanoyl-L-prolin i stedet for 3-mercap-topropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 49 1-[3-(Ethyldithio)-2-methylpropanoyl]-L-prolinmethylester Ved at anvende 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde og derefter behandle produktet med etherisk diazomethan som beskrevet i eksempel 4Ό fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
30
Eksempel 50 1-[3-[(4-Methylphenyl)-dithio]-2-methylpropanoyl]-L-hydroxyprolin Ved at anvende 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-hydroxyprolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 51.
l^'-EDithiobis-tl-propanoyl) ]-bis-L-prolin 0,95 g 3-mercaptopropanoyl-L-prolin opløses i 20 ml vand, og pH indstilles til 6,5 med N natriumhydroxid. En ethanolisk opløsning af iod tilsættes dråbevis, idet pH holdes på 6,5 ved forsigtig tilsætning af N natriumhydroxid. Når der er opnået en konstant gul farve, standses tilsætningen af iod, og farven fjernes med en lille smule natrium-thiosulfat. Reaktionsblandingen gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse. Dicyclohexylammoniumsaltet fremstilles ved tilsætning af dicyclohexylamin til en opløsning af den frie syre i acetonitril, smeltepunkt 179-180°C.
Eksempel 52 l^'-tDithiobis-(2-D-methyl-3-propanoyl)3-bis-L-prolin Ved at anvende 3-mercapto-2-D-methylpropanoyl-L-prolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 52 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse, der har smeltepunkt 236-237°C.
Eksempel 53 1,1'-[Dithiobis-(2-propanoyl)-bis-L-prolin Ved at anvende 2-mercaptopropanoyl-L-prolin i stedet for 3-mer-captopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 51 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 54 1,1*-(Dithiobisacetyl)-bis-L-hydroxy-prolin Ved at anvende 1-(2-mercaptoacetyl)-L-hydroxyprolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 51 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
31
Eksempel 55 1,1'-[Dithiobis-(3-propanoyl)]-bis-4-metfayl-L-prolin Ved at anvende 1-(3-mercaptopropanoyl)-4-methyl-L-prolin i stedet for 3- mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 51 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 56 1/1'-[Dithiobis-(2-benzyl-3-propanoyl)]-hls-L-prolin Ved at anvende l-(3-merGapto-2-benzylpropanoyl)-L-prolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 51 beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 57 , 1,1*-[Dithiobis-(3-butanoyl)]-bis-L-prolin Ved at anvende 3-mercaptobutanoyl-L-prolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 51·' beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 58 1,11-[Dithiobis-(3-propanoyl)]-bis-L-prolinmethylester En opløsning af 1,1'-[dithiobis-(3-propanoyl)]-bis-L-prolin i methanol behandles med etherisk diazomethan, indtil der fås en konstant gul farve. Efter 15 minutters forløb tilsættes nogle få dråber eddikesyre, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 59 1,1V-[Dithio-(3-propanoyl)]-bis-L-prolinamld En opløsning af 1,1'-[dithiobis-(3-propanoyl)]-bis-L-prolinmethyl-ester i methanol mættes med ammoniak under afkøling i is-vandbad. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 16 timer i en trykflaske, og derefter fjernes opløsningsmidlerne i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
32
Eksempel 60 l/l'-tDithiobis-(2-phenyl-3-propanoyl)3-bis-L-prolin Ved at anvende 1-(3-mercapto-2-phenylpropanoyl)-L-prolin i stedet for 3-mercaptopropanoyl-L-prolinet ved den i eksempel 51 beif skrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 61 1-[3-[[3-(2-Carboxy-l-pyrrolidinyl)-3-oxopropyl]-dithio]-2-methylpro- propanoyl]-L-prolin
Ved at anvende 1,11-[(sulfinylthio)-bis-(2-methyl-3-propanoyl)]--bis-L-prolin i stedet for ethylthiosulfinatet ved fremgangsmåden i-følge eksempel 43 fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 62 a) 3-Acetylthio-2-phenylpropansyre
Ved at anvende 2-phenylacrylsyre i stedet for methacrylsyre ved den i eksempel 17 a) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-(3-Acetylthio-2-phenylpropanoyl)-L-prolin-tert.butylester
Ved at anvende 3-acetylthio-2-phenylpropansyre i stedet for 3-a-cetylthio-2-methylpropansyren ved den i eksempel 17 b) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 63 1-(3-Mercapto-2-phenylpropanoyl)-L-prolin Ved at anvende 1-(3-acetylthio-2-phenylpropanoyl)-L-prolin-tert.--butylester i stedet for 1-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl-L-prolin--tert.-butylesteren ved den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde og underkaste produktet ammonolyse som i eksempel 23 fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
33
Eksempel 64 a) 3-[(4-Methoxyphanyl)-methylthlo]-2-methylpropansyre 15,4 g p-methoxy-a-toluenthiol (0,1 mol) sættes til en opløsning af 8,6 g methacrylsyre (0,1 mol) i 50 ml 2N natriumhydroxid. Blandingen opvarmes på dampbad i tre timer, tilbagesvales derefter i to timer og afkøles. Blandingen ekstraheres med ether, derefter gøres det vandige lag surt med koncentreret HC1 og ekstraheres med di-chlormethan. De sure ekstrakter vaskes med saltopløsning, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Det herved fremkomne halv-faste stof tages op i 50 ml dichlormethan, fortyndes med 50 ml hexan og afkøles. Den i overskriften nævnte forbindelse opsamles som et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 74-82°C.
b) 1-[3-(4-Methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropanoyl-L-prolin- -tert.butylester 3,6 g 3-[(4-methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropansyre (0,015 mol), 2,6 g L-prolin-tert.-butylester (0,015 mol) og 3,1 g dicyclo-hexylcarbodiimid (0,015 mol) opløses i 50 ml dichlormethan og omrøres 30 minutter ved 0°C. Det kølende bad fjernes, og blandingen omrøres natten over (16 timer). Den herved fremkomne suspension filtreres, og filtratet vaskes med 5% kaliumbisulfat, mættet natriumbicarbonat og saltopløsning, tørres derefter (MgSO^) og inddampes i vakuum. Den herved fremkomne klare olie anbringes i en 250 ml silicagelsøjle og chromatograferes under anvendelse af 20% ethylacetat/hexan som elue-ringsmiddel. Hovedfraktionen (Rf = 0,70, silicagel, ethylacetat) inddampes til 5,5 g (93%) l-[3-(4-methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpro-panoyl-L-prolin-tert.-butylester som en klar olie. = 0,70 (silicagel, ethylacetat); R^ = 0,60 (silicagel, ether).
c) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 1,2 g af esteren fra afsnit a) (0,003 mol), 5 ml anisol og 0,5 ml trifluormethansulfonsyre opløses i 20 ml trifluoreddikesyre under nitrogen, og den fremkomne røde opløsning henstår en time ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes i vakuum til en rød remanens,
DK 157487 B
34 der tages op i ethylacetat og vaskes med vand, saltopløsning, tørres derefter (MgSO^) og inddampes. Remanensen tritureres gentagne gange med hexan, og det tiloversblevne hexan afdampes; olieremanensen vejer 0,4 g. En del (180 mg) af dette materiale underkastes præparativ tyndtlagschromatografi på 2 mm silicagelplader under anvendelse af benzen/eddikesyre 75:25 som elueringsmiddel. Det nitroprussidt positive .bånd (R^ = 0,40) udvindes, hvilket giver 135 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie. TLC under anvendelse af benzen/eddikesyre 75:25 (R^ = 0,40) og chloroform/methanol/eddike-syre 50:40:10 (R^ = 0,62) .
Eksempel 65 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin Under et tæppe af argon opslæmmes 10,0 g 1-[3-(acetylthio)-2-D--methylpropanoyl]-L-prolin i 150 ml vand ved 10°C. Til denne blanding sættes 5N natriumhydroxid, og opløsningens pH holdes på 13 i 1,5 timer. Når optagelsen af natriumhydroxid er ophørt, gøres opløsningen herefter sur til pH = 2,0 med koncentreret svovlsyre.
Den vandige opløsning ekstraheres derefter tre gange med methy-lenchlorid (3 x 150 ml), og de forenede methylenchloridfraktioner inddampes til en olie. Koncentratet tages op i ethylacetat, filtreres og filtratet fortyndes med 30 ml hexan. Der tilsættes efter en halv times forløb yderligere hexan, og derefter afkøles blandingen til 10° C i en time.
Krystallerne filtreres og vaskes med hexan (2 x 25 ml) og tørres, indtil vægten er konstant, hvilket giver 6,26 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 100-102°C.
Eksempel 66 a) 1-[3-Tosyloxy-2-methylpropanoyl]-L-prolin
Ved at anvende 3-tosyloxy-2-methylpropansyrechlorid i stedet for 3-acetylthio-2-methylpropansyrechloridet ved den i eksempel 20 B beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 157487 B
35 b). 1- [3-Acetylthio-2-methylpropanoyl3 -L-prolin 3,5 g 1-[3-tosyloxy-2-methylpropanoyl]-L-prolin sættes til en opløsning af 1,14 g thioleddikesyre og 3,5 ml triethylamin i 20 ml ethylacetat. Opløsningen holdes på 50°C i tre timer, afkøles, fortyndes med 100 ml ethylacetat og vaskes med fortyndet saltsyre. Det organiske lag tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i acetonitril og der tilsættes dicyclohexylamin. Det krystallinske bundfald rekrystalliseres ud fra isopropanol, hvilket giver 1-[3-acetylthio-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin-dicyclohexylamin-salt, smeltepunkt 187-188°C, [a]^ -67° (c 1,4, EtOH) . Dette salt omdannes til den frie syre, smeltepunkt 83-85°C (en isomorf form med smeltepunkt 104-105°C fås, hvis den krystalliserende opløsning podes med højtsmeltende materiale).
Eksempel 67 1-(3-Mercaptopropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester Til en omrørt opløsning af 1,71 g (10 mmol) prolin-tert.-butyle-ster og 1,35 g (10 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrat i 20 ml N,N-di-methylformamid ved 0-5°C sættes 2,06 g (10 mmol) N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid. Blandingen omrøres i 10 minutter, hvorefter der tilsættes 1,06 g (10 mmol) 3-mercaptopropansyre i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Blandingen omrøres herefter ved 0-5°C i en time og ved stuetemperatur natten over.
Det udfældede Ν,Ν'-dicyclohexylurinstof filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen tages op i ethylacetat, vaskes omhyggeligt med mættet vandig natriumbicarbonat, tørres og inddampes i vakuum til 2,5 g olie.
Olien tages op i ethylacetat/hexan (1:1) og anbringes i en si-licagelsøjle på 100 g. Eluering med ethylacetat/hexan (1:1) giver 1,40 g (54%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie, der krystalliserer ved henstand. Rekrystallisation ud fra ether/hex-an giver 0,9 g af et farveløst krystallinsk fast stof med smeltepunkt 55-60°C, der er identisk med forbindelsen i eksempel 12.
DK 157487 B
36
Eksempel 68 1-(3-Mercaptopropanoyl)-L-prolin En opløsning af 75 mg (0,27 mmol) 1-[3-[[(ethylamino)-carbonyl]--thio]-propanoyl]-L-prolin i 1 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 1 ml vand henstår ved stuetemperatur i 18 timer under argon. Opløsningen fortyndes med en lille smule vand og ekstraheres med ether.
Det vandige lag gøres surt med kold koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver en forbindelse, der er identisk med produktet i eksempel 13. TLC (silicagel, benzen/eddikesyre 7:3) 0,4.
Eksempel 69 a) Methacryloyl-Ii-prolin 23,0 g (0,2 mol) L-prolin opløses i 100 ml vand og omrøres i isbad. 19,6 ml (0,2 mol) methacryloylchlorid i 25 ml methylisobutylke-ton tilsættes dråbevis i løbet af tre timer. 2N natriumhydroxidopløsning tilsættes samtidig, idet reaktionsblandingen pH holdes på 7,0. Tilsætning af base fortsættes i fire timer efter åt tilsætningen af syrechlorid er tilendebragt. Reaktionsblandingen indstilles til pH 5 med koncentreret HC1 og ekstraheres med ethylacetat. Derefter gøres det vandige lag surt til pH 2,5 og ekstraheres omhyggeligt med ethylacetat. De sure ekstrakter vaskes med saltopløsning og tørres (MgSO^). Ethylacetatopløsningen behandles med 40 ml dicyclohexyl-amin og afkøles natten over. Det herved fremkomne hvide bundfald filtreres fra og tørres, hvilket giver 29 g (39%) hvidt fast stof, smeltepunkt 202-210°C. Det faste stof krystalliseres ud fra 1,5 liter acetonitril/isopropanol (3:1), hvilket giver 19,7 g methacryloyl-L--prolin-dicyclohexylaminsalt som fine hvide nåle, smeltepunkt 202-210°C.
Saltet opløses i vand/ethylacetat, og blandingen gøres sur med koncentreret HCl. Den herved fremkomne suspension filtreres for at fjerne et fint hvidt bundfald, som vaskes godt med ethylacetat. filtratet mættes med natriumchlorid og ekstraheres grundigt med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med saltopløsning, tørres (MgS04) og ind
DK 157487 B
37 dampes til en klar olie, der størkner. Krystallisation ud fra ethyl-acetat/hexan giver 7,5 g (83%) af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 89-93°C. Der fås en analytisk prøve ved rekrystallisation, smeltepunkt 95-98°C.
b) 1-(3-Acetylthio-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin 183 mg methacryloyl-L-prolin (0,001 mol) opløses i 0,5 ml thioed-dikesyre og henstår ved stuetemperatur’i 16 timer« Opløsningen inddampes i vakuum til en gul remanens. Præparativ tyndtlagschromatogra-fi (silicagel, dichlormethan/methanol/eddikesyre 90:5:5) tillader isolation af 240 mg af en klar olie som hovedfraktion. TLC (dichlor-methan/methanol/eddikesyre 90:5:5) viser, at dette materiale er l-(3-acetylthio-2-DL-methylpropanoyl)-L-prolin svarende til produktet i eksempel 20 B, = 0,35;(benzen/eddikesyre 75:25) = 38.
Olien opløses i 3 ml acetonitril, behandles med dicyclohexylamin, indtil opløsningen er basisk, og afkøles. Et hvidt krystallinsk fast stof, der vejer 106 mg, smeltepunkt 175*-181°C, opsamles. Krystallisation ud fra isopropanol giver 1- (3-acetylthio-2-D-*methylpropanoyl) -L--prolin-dicyclohexylaminsalt, smeltepunkt 187-188°C, der er identisk med produktet i eksempel 20 A.
Eksempel 70 1-[Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)3-bis-L-prolin Ved at anvende 3,3'-dithiobis-2-methylpropansyre i stedet for 3--acetylthio-2-methylpropansyre ved den i eksempel 20, b beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 71 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 10,0 g zinkstøv sættes til en opslæmning af 5,0 g af produktet ifølge eksempel 159 i 100 ml 1,0N svovlsyre, og blandingen omrøres ved 18°C i fire timer under et tæppe af nitrogen. Derefter filtreres opløsningen, zinken vaskes med 20 ml vand, og de forenede filtrater ekstraheres med methylenchlorid (3 x 75 ml). Methylenchloridet eks-traheres tilbage med 25 ml vand, og derefter inddampes den organiske opløsning til en olie. Denne olie tages op i 20 ml ethylacetat og
DK 157487 B
38 filtreres. 15 ml hexan sættes til filtratet, og blandingen omrøres i 15 minutter. Herefter tilsættes yderligere 30 ml hexan, og opløsningen afkøles til 5°C i en time. Derefter filtreres blandingen, og produktet vaskes med 2 x 10 ml hexan og tørres, hvilket giver 4,17 g hvide krystaller, der er den i overskriften nævnte forbindelse. TLC,
Rf = 0,60 (opløsningsmiddelsystem: benzen/eddikesyre 75:25).
Eksempel 72 a) 3-Benzylthio-2-methylpropansyre
Ved at anvende α-toluenthiol i stedet for p-methoxy-a-toluenthio-len ved den i eksempel 64 a) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-[3-(Benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin-tert.butylester
Ved at anvende 3-benzylthio-2-methylpropansyre i stedet for 3-[(4--methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropansyren ved den i eksempel 64 b) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
o) 1-[3-(Benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin 7,8 g 1-[3-(benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin-tert.-butylester opløses i en blanding af 55 ml anisol og 110 ml trifluoreddike-syre. Efter en times henstand ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i ether, vaskes flere gange med mættet natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, = 0,5 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1).R^ = 0,5 (Sili-cagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1).
d) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 0,1 g 1- [ 3-(benzylthio)-2-methylpropanoyl(-L-prolin suspenderes i 10 ml kogende flydende ammoniak, og der tilsættes små stykker natrium under omrøring, indtil farven er konstant blå. Farven fjernes med nogle få krystaller ammoniumsulfat, og ammoniakken får lov at
DK 157487 B
39 fordampe under en strøm af nitrogen. Remanensen opløses i en blanding af fortyndet saltsyre og ethylacetat. Det organiske lag tørres og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, Rf = 0,35 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1),
Rf = 0,5 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1) identisk med forbindelsen i eksempel 23.
Eksempel 73 a) 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropansyre
En opløsning af 1,2 g 3-mercapto-2-methylpropansyre og 2,9 g tri-tylchlorid i 50 ml methylenchlorid holdes ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen opvarmes i dampbad i 20 minutter og inddampes derefter til tørhed i vakuum, og remanensen opløses i mættet vandig natri-umbicarbonat, og opløsningen vaskes med ethylacetat. Den vandige fase gøres sur til pH 3 og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse. R^ = 0,8 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1).
b) 1-[3-(Triphenylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin- -tert.butylester
Ved at anvende 3-triphenylmethylthio-2-methylpropansyre i stedet for 3-[(4-methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropansyren i ved den i eksempel 64 b) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse.
c) 1-[3-(Triphenylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin 1,8 g 3-triphenylmethylthio-2-methylpropansyre og 0,8 g Ν,Ν'-car-bonyldiimidazol opløses i 10 ml tetrahydrofuran under omrøring ved stuetemperatur. Efter 20 minutters forløb sættes opløsningen til en blanding af 0,6 g L-prolin og 1 g N-methylmorpholin i 20 ml dimethyl-acetamid. Den herved fremkomne blanding omrøres natten over ved stuetemperatur, inddampes til tørhed, og remanensen opløses i en blanding af ethylacetat og 10% vandig kaliumbisulfat. Det organiske lag skilles fra og tørres og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse. R^ = 0,4 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1), Rf 1,0 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1).
DK 157487 B
40 d) 1-[3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 5 g l-[3-(triphenylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin-tert.-butylester opløses i en blanding af 55 ml anisol og 110 ml trifluor-eddikesyre. Efter en times henstand ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlerne i vakuum, og remanensen tilføres en søjle af silicagel og elueres med benzen/eddikesyre (75:25). Fraktionerne, der svarer til komponenten med Rf 0,40 (TLC silicagel med samme system), slåes sammen og inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse. Rf 0,62 (silicagel, chloroform/methanol/eddikesyre/ vand 50:40:10), der er identisk med den i eksempel 23 omhandlede forbindelse.
Eksempel .74 a) 3-(Tetrahydropyran-2-y1thio)-2-methylpropansyre
Til en opløsning af 2,4 g 3-mercapto-2-methylpropansyre og 1,9 g frisk destilleret 2,3-dihydro-4H-pyran i 60 ml benzen sættes 2,8 g bortrifluoridetherat. Efter to timers forløb tilsættes 4 g kaliumcar-bonat, blandingen omrøres og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-[3-(Tetrahydropyran-2-y1thio)-2-methylpropanoylI-L-prolin Ved at anvende 3-(tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropansyre i stedet for 3-triphenylmethylthio-2-methylpropansyren ved den i eksempel 73 c) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse. Rf: 0,8 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1). Rf 0,75 (silicagel , methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1).
c) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin
En opløsning af 1 g 1-[3-(tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpro-panoyl)-L-prolin i en blanding af 25 ml methanol og 25 ml koncentreret saltsyre henstår ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse. R^: 0,35 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1), R^ 0,5 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1) , der er identisk med forbindelsen i eksempel 23.
DK 157487 B
41
Eksempel 75 a) 3-Acetamidomethylthio-2-methylpropansyre 2.4 g 3-mercapto-2-methylpropansyre og 1,8 g N-hydroxymethylacet-amid opløses i trifluoreddikesyre, og opløsningen henstår ved stuetemperatur i en time. Trifluoreddikesyren fjernes i vakuum, og remanensen tørres i vakuum over kaliumhydroxid, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
b) 1-[3-(Acetamidomethylthio)-2-methylpropanoylJ-L-prolin
Ved at anvende 3-acetamidomethylthio-2-methylpropansyre i stedet for 3-(tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropansyren ved den i eksempel 74b) beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse. Rf 0,2 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1). 0,3 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1).
c) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 1.4 g 1-[3-(acetamidomethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin og 1,93 g kviksølvacetat opløses i en blanding af 25 ml eddikesyre og 25 ml vand. Efter en times omrøring på dampbad, bobles der hydrogensulfid igenne, indtil der ikke iagttages mere bundfald af kviksølvsulfid. Blandingen filtreres, bundfaldet vaskes med ethanol, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse. R^: 0,35 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1); Rf : 0,5 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1), der er identisk med forbindelsen ifølge eksempel '23..
Eksempel 76 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester Til den 5°C kolde opløsning af 1,2 g (10 mmol) 3-mercapto-2-me-thylpropansyre og 1,7 g (10 mmol) L-prolin-tert.-butylester i 25 ml dichlormethan sættes 2,26 g dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml dichlorme-than i portioner. Efter to timer ved stuetemperatur tilsættes 5 dråber eddikesyre, blandingen filtreres, og filtratet inddampes til en olieagtig remanens. Denne remanens tages op i 20 ml petroleumether/e-thylacetat (3:1) og anbringes i en 150 ml silicagelsøjle fremstillet i petroleumether. fraktionen elueret med petroleumether/ethylacetat
DK 157487 B
42 (1:1) indeholder den i overskriften nævnte forbindelse. Denne fraktion, der vejer 0,6 g, tørres over P2°5 1 vakuum i 12 timer. Rf 0,6 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1), Rf 0,8 (silicagel, methylethylke-ton/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1).
Eksempel 77 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin Ved at anvende 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.--butylester i stedet for 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin-tert.-butyl-esteren ved den i eksempel 13 C beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse. Rf 0,35 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1), Rf 0,8 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyridin/vand 14:1:2:1).
Eksempel 7 8 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin Ved at anvende 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.--butylester i stedet for 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolin-tert.-buty1-esteren ved den i eksempel 13 C* beskrevne fremgangsmåde fås den i overskriften nævnte forbindelse. R^ 0,35 (silicagel, benzen/eddikesyre 3:1), R^ 0,5 (silicagel, methylethylketon/eddikesyre/pyrdin/vand 14:1:2:1), der er identisk med den i eksempel 23 fremstillede forbindelse .
Den racemiske form af slutproduktet i alle de foregående eksempler fremstilles ved at anvende DL-formen af aminosyreudgangsmateria-let i stedet for L-formen.
På lignende måde fremstilles D-formen af slutprodukterne i alle de foregående eksempler ved at anvende D-formen af aminosyreudgangs-materialet i stedet for L-formen.

Claims (26)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et prolinderivat med formlen R3 . , I R4 R1 H2C-(CH)2 , II II R2-S-(CH)n-CH-CO-N—CH-COR (I) hvor R er hydroxy, amino eller ci-C7-alkoxy, R1 og R4 er hver hydrogen, -alkyl, phenyl eller benzyl, R2 er hydrogen,
0 M 5 i 5 11 r5-c-, r5-m-c-, R6-S- eller R7, R3 er hydrogen, hydroxy eller C]_-C4-alkyl, R5 er C1-C4-alkyl, phenyl eller phenyl-cl-C4-alkyl, R6 er C1-C7-alkyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med halogen, methyl eller methoxy, M er 0 eller S, n er 0 eller 1, R7 er R3 1 1 4 2(HC)-CH2 r1 r4 1111 R-OC-HC—N-CO-CH-(CH)n-S hvori R, R1, R3, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen III R3 H2C-(CH)2 I I HN—CH-COR (III) hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en syre med formlen IV R4 R1 > i i R2-S- (CH) n-CH-COOH (IV) hvori R1, R2, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, eller 5 DK 157487 B b) en forbindelse med formlen R3 H2C-(CH)2 HN—CH-COR hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en syre med formlen V R4 R1 I I X-(CH)n-CH-COOH (V) hvori r1, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, X er brom, chlor, iod eller tosyloxy, og at det herved fremkomne produkt herefter underkastes en substitutionsreaktion med anionen af en thiol eller thiosyre med formlen VII R2-SH (VII) c) en forbindelse med formlen R3 H2C-(CH)2 HN—CH-COR hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en syre med formlen VI R4 R1 I I CH=C-COOH (VI) hvori R1 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, og at det herved fremkomne produkt derefter underkastes en additionsreaktion med anionen af thiol eller thiosyre med formlen R2-SH, hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af forbindelsen med formlen I, hvor n er 1, eller d) en forbindelse med formlen III R3 H2C-(CH)2 (III) I I HN—CH-COR hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med en forbindelse med formlen i DK 157487 B R4 R1 I I ch2-ch I I s—c=o hvori R1 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af forbindelser med formlen I, hvor n er 1, og R2 er hydrogen, eller e) en forbindelse med formlen III R3 H2C~(CH)2 (III) I I HN—CH-COR hvori R og R3 har de ovenfor angivne betydninger., acyleres med en mercaptoalkansyre med formlen IX R4 R1 I I Y-S-(CH)n-CH-COOH (IX) hvori R1, R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, og Y er R2 eller en beskyttelsesgruppe R1 R4 CH30-(q)-CH.2-, C'' ' CH3CONHCH2 eller R-0-CH-(CH)n-S- der derefter fjernes ved gængse metoder, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, hvorpå man om ønsket am-monolyserer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R2 er R5CO-, hvori R5 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, og om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, med den halogenerede forbindelse M 5 1 r5-m-c-x hvori R5 og M har de ovenfor angivne betydninger, og X er halogen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er M 5 11 r5-m-c-. DK 157487 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet har formlen 2. n R -S- (CH) n-CH-CO-N_!_COR hvor R er hydroxy eller C^-Cy-alkoxy, R1 er hydrogen eller C^-C^--alkyl, R2 er hydrogen, C1-C7-alkylthio eller C2-Cg-alkanoyl, n er 0 eller 1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at n er 1.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen eller C2“C8-alkanoyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 er acetyl.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri er hydrogen eller (^-04-alkyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen eller methyl.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, og R1 er hydrogen eller methyl. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, r! er hydrogen eller methyl, R2 er hydrogen eller acetyl, og n er 0 eller 1. DK 157487 B
12. Fremgangsmåde ifølge rav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 og R2 hver er hydrogen, og n er 0.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 er hydrogen, R2 er acetyl, og n er 1.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 er methyl, R2 er acetyl, og n er 1.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 og R2 hver er hydrogen, og n er l.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 er methyl, R2 er hydrogen, og n er 1.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 er hydrogen, R2 er benoyl, og n er 1.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at produktet er i L-form.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at prolinet er i L-form.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er hydroxy, R1 er hydrogen, R2 er C^-Cy-alkylthio, og n er 1.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er ΓΊ f1 R-OC--N-OC-CH- (CHn) -S- 2 n hvert R er hydroxy, hvert R1 er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og hvert n er 0 eller 1. DK 157487 B
22. Fremgangsmåde ifølge krav 21, kendetegnet ved, at hver R er hydroxy, hvert R1 er hydrogen, og hvert n er 1.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er 1-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (cap-topril) med formlen ?h3 pi HS-CH2-CH-CO-N-l-COOH (a). (b)
24. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er 1,1'-[dithiobis-(2-D-methyl-3-propanoyl)]-bis-L-prolin.
25. Fremgangsmåde ifølge krav 15, kendetegnet ved, at prolinet er i L-form.
26. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at prolinet er i L-form.
DK059677A 1976-02-13 1977-02-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater. DK157487C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/657,792 US4046889A (en) 1976-02-13 1976-02-13 Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US65779276 1976-02-13
US69843276A 1976-06-21 1976-06-21
US69843276 1976-06-21
US75185176 1976-12-22
US05/751,851 US4105776A (en) 1976-06-21 1976-12-22 Proline derivatives and related compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK59677A DK59677A (da) 1977-08-14
DK157487B true DK157487B (da) 1990-01-15
DK157487C DK157487C (da) 1990-06-11

Family

ID=27417986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK059677A DK157487C (da) 1976-02-13 1977-02-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater.

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS604815B2 (da)
AR (4) AR222445A1 (da)
AT (1) AT365569B (da)
AU (1) AU509899B2 (da)
BG (3) BG37375A3 (da)
CA (1) CA1101864A (da)
CH (3) CH622503A5 (da)
DD (1) DD129442B3 (da)
DE (2) DE2759862C2 (da)
DK (1) DK157487C (da)
ES (5) ES455803A1 (da)
FI (1) FI66596C (da)
FR (1) FR2340932A1 (da)
GB (1) GB1576161A (da)
GR (1) GR69811B (da)
HK (1) HK20281A (da)
HU (1) HU181965B (da)
IE (1) IE44707B1 (da)
IL (1) IL51297A (da)
IT (1) IT1062293B (da)
KE (1) KE3136A (da)
MY (2) MY8200075A (da)
NL (1) NL168509C (da)
NO (1) NO146985C (da)
NZ (1) NZ183130A (da)
PH (1) PH12970A (da)
PL (1) PL118161B1 (da)
RO (1) RO69941A (da)
SE (2) SE423812B (da)
SU (1) SU747422A3 (da)
YU (1) YU40664B (da)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4053651A (en) 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
AU518147B2 (en) * 1976-12-03 1981-09-17 E.R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
FR2412537A1 (fr) * 1977-12-22 1979-07-20 Science Union & Cie Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique
CA1120400A (en) * 1977-12-27 1982-03-23 Zola P. Horovitz Method of treating hypertension and medicaments therefor
PH15381A (en) * 1978-02-21 1982-12-17 Squibb & Sons Inc Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
CA1109475A (en) * 1978-07-27 1981-09-22 Miguel A. Ondetti Thiopropanoylamino acid derivatives
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NZ190995A (en) * 1978-09-05 1982-03-09 American Cyanamid Co Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions
NL7809121A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Optisch aktieve derivaten van mercapto-isoboterzuur.
NL7809120A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
GR73585B (da) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
JPS5540622A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Santen Pharmaceut Co Ltd Hypotensive agent
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4347371A (en) * 1978-12-30 1982-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
US4410542A (en) 1978-12-30 1983-10-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4461896A (en) * 1979-02-07 1984-07-24 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
US4220791A (en) * 1979-03-08 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
JPS5629403U (da) * 1979-08-13 1981-03-20
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB2066240A (en) * 1979-12-10 1981-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of mercaptoacyl amino acids
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
SE431331B (sv) * 1980-03-21 1984-01-30 Squibb & Sons Inc Nya terapeutiskt aktiva svavelinnehallande n-acylerade derivat av 4-oxo-l-prolin
DE3011239A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-01 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte alkylthioacylaminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
SE8203245L (sv) * 1981-05-27 1982-11-28 Crc Ricerca Chim Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat
KR860001391B1 (ko) * 1984-07-23 1986-09-22 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
JPH06740B2 (ja) * 1984-08-16 1994-01-05 三菱レイヨン株式会社 光学活性カルボン酸アミドの製造法
HU196369B (en) * 1984-10-18 1988-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New process for producing n-acylized l-prolin derivatives
KR870001570B1 (ko) * 1984-12-19 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001569B1 (ko) * 1985-02-11 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
AT395012B (de) * 1986-06-27 1992-08-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen
JP2863534B2 (ja) * 1988-10-24 1999-03-03 マリオン ラボラトリーズ，インコーポレイティド 医薬組成物
US5026873A (en) * 1989-11-06 1991-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for direct isolation of captopril
DE4228455A1 (de) * 1992-08-26 1994-09-15 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen mit einem Gehalt an Thiolen und/oder Thiolderivaten
DE59306051D1 (de) * 1992-08-26 1997-05-07 Beiersdorf Ag Verwendung von radikalfängern als immunmodulierende agentien in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen
IT1266570B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
GB9704522D0 (en) * 1997-03-05 1997-04-23 Smithkline Beecham Plc Compounds
SI0915088T1 (en) * 1997-10-31 2002-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag D-proline derivatives
EP1421063A1 (en) * 2001-08-07 2004-05-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Disulfide and thiosulfonate ligands and libraries comprising these ligands
CN100361971C (zh) * 2005-09-19 2008-01-16 华中师范大学 催化活性可调的双官能团l-脯氨酸衍生物及制备
AU2009282747B2 (en) 2008-08-22 2015-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polymeric benzyl carbonate-derivatives
US8901153B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA946836A (en) * 1970-03-18 1974-05-07 Miguel A. Ondetti Enzyme inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AT365569B (de) 1982-01-25
CH624932A5 (da) 1981-08-31
SE423812B (sv) 1982-06-07
ATA98977A (de) 1981-06-15
HU181965B (en) 1983-11-28
NO770464L (no) 1977-08-16
DE2703828A1 (de) 1977-08-18
AU2134777A (en) 1978-07-20
SU747422A3 (ru) 1980-07-23
KE3136A (en) 1981-07-03
GR69811B (da) 1982-07-13
JPS604815B2 (ja) 1985-02-06
NL7701457A (nl) 1977-08-16
SE7701561L (sv) 1977-09-23
NO146985C (no) 1983-01-12
NZ183130A (en) 1979-08-31
IL51297A (en) 1980-03-31
BG37074A3 (bg) 1985-03-15
ES467053A1 (es) 1978-11-01
BG37075A3 (bg) 1985-03-15
MY8200075A (en) 1982-12-31
CH624931A5 (da) 1981-08-31
ES467052A1 (es) 1978-11-01
HK20281A (en) 1981-05-22
PL195965A1 (pl) 1978-02-27
DK157487C (da) 1990-06-11
DE2759862C2 (da) 1989-12-07
NL168509C (nl) 1982-04-16
YU40664B (en) 1986-04-30
DD129442B3 (de) 1990-01-10
AR222445A1 (es) 1981-05-29
FI66596C (fi) 1987-03-18
DD129442A5 (de) 1978-01-18
FI66596B (fi) 1984-07-31
AR214649A1 (es) 1979-07-13
IL51297A0 (en) 1977-03-31
FR2340932B1 (da) 1981-02-06
CH622503A5 (en) 1981-04-15
IE44707L (en) 1977-08-13
AR222783A1 (es) 1981-06-30
PH12970A (en) 1979-10-24
SE426697B (sv) 1983-02-07
DE2703828C2 (de) 1984-06-20
GB1576161A (en) 1980-10-01
FR2340932A1 (fr) 1977-09-09
DK59677A (da) 1977-08-14
SE8104660L (sv) 1981-08-03
NO146985B (no) 1982-10-04
AR226290A1 (es) 1982-06-30
ES467050A1 (es) 1978-11-01
IE44707B1 (en) 1982-03-10
IT1062293B (it) 1984-05-23
PL118161B1 (en) 1981-09-30
ES467051A1 (es) 1978-11-01
FI770437A7 (da) 1977-08-14
MY102705A (en) 1992-09-30
BG37375A3 (bg) 1985-05-15
RO69941A (ro) 1980-05-15
YU33177A (en) 1983-01-21
AU509899B2 (en) 1980-05-29
CA1101864A (en) 1981-05-26
JPS52116457A (en) 1977-09-29
ES455803A1 (es) 1978-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater.
US4105776A (en) Proline derivatives and related compounds
US4154840A (en) Antihypertensive pipecolic acid derivatives
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
CA1144930A (en) Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
CA1104059A (en) Carboxyalkanoyl derivatives of proline, pipecolic acid and azetidine-2-carboxylic acid
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
IE51409B1 (en) Amide derivatives
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
CA1124723A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino-prolines and pipecolic acids
EP0036713B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors
US4734420A (en) Anti-hypertensive agents
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
CA1103257A (en) Proline derivatives and related compounds
CA1103256A (en) Proline derivatives and related compounds
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
KR810000056B1 (ko) 프로린 유도체 및 관련 화합물의 제조방법
NL8104049A (nl) Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
SE426698B (sv) Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin