DK157350B - I mavesaft oploeselig eller kvaeldbar overtraeksmasse til laegemiddelformer og fremgangsmaade til overtraekning af laegemiddelformer - Google Patents

Description

DK 157350 B

Den foreliggende opfindelse angâr i mavesaft oploselige over-træksmasser for lagemiddelformer, der som bindemiddel indehol-der et emulsionspolymerisat af aminoalkylestere af acryl- el-ler methacrylsyre og eventuelt yderligere comonomere samt end-5 videre sadvanlige flydende eller faste tilsatninger til læge-im'ddelovertræk.

Bindemidler af denne art kendes fra tysk patentskrift nr. 2.135.073. De til fremstilling af emulsionspolymerisaterne be-10 nyttede aminoa1kylestere indeholder udelukkende 2 carbonatomer mellem aminonitrogenatomet og esteroxygenatomet. Som den ene-ste fra denne struktur afvigende comonomer nævnes 4-(dimethyl-amino)-butylester. Ved fremstilling af emulsionspolymerisater med disse monomère kan der optræde vanskeligheder, som hidre-15 rer fra den lette vandopleselighed af disse monomère, især det hyppigst benyttede dimethylaminoethylmethacrylat. En del af monomerene kan separat polymeriseres i vandfasen til dannelse af vandoploselige homopolymerisater, der selv derefter, nâr de i lobet af polymerisationen bindes til latexpartikler eller 20 indesluttes i disse, i væsentlig grad pâvirker oploseligheds-opforslen af de dermed fremstillede lagemiddelovertræk. Endvi-dere har disse monomère med korte eller uforgrenede alkylen-grupper i aminoalkylgruppen ti1boje!ighed til hydrolyse, der kan indtræde sâ lange, indtil monomeren er indbygget i emul-25 sionspolymerisatet. Ved hydrolysen dannes acryl-eller meth-acrylsyre, der ligeledes indpolymeriseres og forandrer oplose-1ighedsegenskaberne. Som felge af denne ulempe kunne emulsi-onspolymerisater, der er opbygget af sâdanne aminoalky1estere i en mangde pâ mere end 55 vagt%, slet ikke fremstilles, og 30 sâdanne emulsionspolymerisater, der indeholder mere end 30 vagt% af aminoalkylesteren, kunne kun fremstilles med vanske-1 ighed.

Ifolge Chemical Abstracts, bind 93, référât 27071, kan polyme-3^ risaterog blandingspolymerisater af p-dialkylaminobenzyl(meth)-acrylat fremstilles ved hjalp af emulsionspolymerisation. An-vendelsen af sâdanne emulsionspolymerisater i overtraksmasser 2

DK 157350 B

til lægemiddelformer kendes ikke fra dette 1itteratursted og ej heller fra det til grund herfor liggende tjekkoslovakiske patentskrift nr. 180.820. De nævnte 1itteratursteder giver heller ikke nogen oplysning om, hvorledes ulemperne og vanske-5 lighederne, der har vist sig ved fremsti11ingen af lægemiddel-overtræk ifolge tysk patentskrift nr. 2.135.073, kunne over-vi ndes.

Opfindelsen angâr som indledningsvis anfort en i mavesaft op-10 leselig eller kvældbar overtræksmasse til lægemiddelformer, hvilken overtræksmasse som bindemiddel indeholder et emulsi-onspolymerisat af aminoalkylestere af acryl- eller methacryl-syre og eventuelt yderligere comonomere, samt yderligere sæd-vanlige flydende eller faste tilsætninger til lægemiddelover-15 træk.

Overtræksmassen ifolge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 til 100 vægt% enheder afledt af monomère med formlen 20 R1 R3 I / ch2=c-co-o-r2-n \ R4 25 hvori R1· betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2 betyder en alkylen- eller aralky1engruppe med mindst 3 i lige kæde mellem ami nonitrogenatomet og esteroxygenatomet pla-cerede carbonatomer, hvoraf mindst êt er tertiært eller kvar-30 tært, og R3 og R4 betyder lavere alkylgrupper eller sammen med aminonitrogenatomet danner en heterocyklisk ring, deltager i emulsionspolymerisatêts opbygning.

Det har nu vist sig, at aminoestere med den nedenfor for-35 melmæssigt angivne struktur er mindre vandopl0selige end de ovenfor nævnte aminoestere, at de i monomer form er mindre tilb0jelige til hydrolyse end disse og væsentligt 3

DK 157350 B

lettere kan omdannes til emulsionspolymerisater. Dette viser sig f0rst og fremmest i, at man kan fremstille emulsionspolymerisater med mere end 55 vægt% enheder af denne ester og endog kan fremstille rene homopolymerisater deraf 5 ved hjælp af emulsionspolymerisation.

Opfindelsen angâr endvidere en fremgangsmàde til overtrækning af lægemiddelformer med en overtræksmasse, der som bindemiddel indeholder et emulsionspolymerisat af aminoalkylestere af 10 acryl- eller methacrylsyre og eventuelt yderligere comonomere, hvilken fremgangsmàde er ejendommelig ved, at der som bindemiddel anvendes et emulsionspolymerisat som karakteriseret i krav 1.

15 Som tertiære eller kvartære carbonatomer i den lige kæde af mindst 3 carbonatomer mellem aminonitrogenatomet og esteroxy-genatomet anses sâdanne carbonatomer, der er forbundet med et eller to yderligere carbonatomer. Gruppen R2 kan være en for-grenet alifatisk eller en aralifatisk gruppe, idet arylgruppen 20 kan være placeret sidestillet i forhold til en alkylengruppe eller selv udgore en bestanddel af carbonkæden mellem nitro-gen- og oxygenatomet. Foretrukne eksempler pà monomère med denne formel er 3-dia 1ky1 amino-2,2-dimethy1propy1acry1at og -methacrylat og 3-dimethylamino-benzylmethacrylat.

25

Aminoalkylesterne indgâr i emulsionspolymerisatets opbyg-ning i en mængde pâ mindst 5 vægt%, hvorved man i alminde-lighed endnu ikke opnâr i mavesaft opl0selige, men kun deri kvældbare overtræksmidler, sâfremt ikke væsentlige mængder 30 hydrofile comonomere deltager i opbygningen. Homopolymerisa-terne af aminoalkylesterne er delvis opl0selige allerede over mavesaftens pH-værdi. Den foretrukne mængdeandel af aminoesterne i emulsionspolymerisaternes opbygning ligger mellem 10 og 90 vægt%.

35

Som comonomere foruden aminoesterne kommer f0rst og fremmest vanduopl0selige monomère i betragtning og blandt disse fortrinsvis esterne af acryl- og methacrylsyre. Acryl= syreesterne indeholder fortrinsvis esteralkylgrupper med 4

DK 157350 B

1 til 8 carbonatomer, medens methacrylsyreesterne kan inde-holde alkylgrupper med 1 til 18 carbonatomer. Foruden eller i stedet for disse foretrukne monomère kan andre vanduop-l0selige umættede polymeriserbare forbindelser, sâsom 5 styren eller vinylestere af organiske carboxylsyrer samt malein-, fumar- eller itaconsyreestere vaere indeholdt i emulsionspolymerisaterne. Vandopl0selige comonomere, sâsom vinylpyrrolidon, hydroxyestere af umættede polymeriserbare carboxylsyrer eller acryl- eller methacrylamid eller N-alkyl= 10 substituerede derivater deraf andrager, sâfremt de deltager i emulsionspolymerisatet opbygning, i almindelighed mængder under 20 vægt%. Umættede carboxylsyrer, sâsom acryl-, methacryl-, malein- eller itaconsyre eller vandopl0selige salte deraf foreligger i reglen i en mængde pâ h0jst 3%.

15 Arten og mængden af monomerbestanddelene er principielt valgt sâledes, at emulsionspolymerisatet er opl0seligt eller i det mindste kvældbart i mavesaftens pH-omrâde, det vil sige mellem pH 2 og 4. Kvældbarheden mâ være tilstræk-kelig til at g0re et lægemiddelovertræk i det mindste dif-20 fusionsgennemtrængeligt for virksomme eller aktive stoffer.

Som bekendt afhænger hârdheden og elasticiteten af den af et emulsionspolymerisat fremstillede film af polymerisat-sammensætningen og kan pâ kendt mâde indstilles svarende til 25 de pâgældende anvendelsestekniske behov ved hjælp af pas- sende kombinationer af hârdhedsfrembringende monomère, sâsom methylmethacrylat, og bl0dhedsfrembringende monomère, hvortil eksempelvis butylacrylat samt de fleste af de if0lge opfindelsen benyttede aminoalkylestere h0rer.

30

Emulsionspolymerisatets molekylvægt ligger i almindelighed over 10000 og mâ i tilfælde af emulsionspolymerisatet for-arbejdes til pulverform eller som organisk opl0sning ikke ligge over 1 million. Emulsionspolymerisatet har i latex-35 form den sædvanlige partikelst0rrelse i omrâdet fra 0,03 til 3 μιη og kan i pulverform danne aggregater med væsent-

5 DK 157350 B

lig st0rre korndiameter. Det er imidlertid fordelagtigt, nâr sâdanne aggregater ikke er glasagtige, men bestâr af l0se aggregerede fine partikler og ved indr0ring i vand eller andre flydende medier yderligere nedbrydes i væsent-g lig finere partikler. Derved er pulveret hurtigt opl0seligt i organiske opl0sningsmidler.

Emulsionspolymerisaterne kan fremstilles i overensstemmelse med de i og for sig kendte metoder til vandig emulsions-polymérisation og indeholder de til disse fremgangsmâder typiske hjælpemidler i de sædvanlige mængder. De indeholder fortrinsvis anioniske eller ikke-ioniske emulgeringsmidler eller blandinger af disse emulgeringsmiddelarter, men emul-sionspolymerisater, der er blevet fremstillet emulgator-j g fri if01ge kendte fremgangsmâder, kan ligeledes benyttes.

Indholdet af emulgeringsmidler kan, regnet i forhold til den vandige fase, ligge i omrâdet fra 0,1 til 10 vægt%. Indholdet af anioniske emulgeringsmidler ligger fortrinsvis mellem 0,01 og 2 vægt%, og indholdet af ikke-ioniske emul-2q geringsmidler ligger mellem 0,1 og 5 vægt%. Sidstnævnte kan ogsâ være tilsat efter fremstillingen af emulsionspolymeri-satet. Dispersionens faststofindhold ligger fortrinsvis i omrâdet fra 20 til 50 vægt%. Særlig foretrukne er emul-sionspolymerisater, der er blevet fremstillet ved monomer-25 tilf0rsels- eller emulsionstilf0rselsmetoden. Den vandige polymerisatdispersions pH-værdi ligger i almindelighed mellem 7 og 12 og fortrinsvis mellem 8 og 10.

Den vandige dispersion af emulsionspolymerisatet kan som sâdan 30 indarbejdes som bindemiddel i en vandig overtræksmasse.

Man kan imidlertid ogsâ opnâ emulsionspolymerisatet i pulver-form ved i og for sig kendte metoder, eksempelvis ved ud-fældning, forst0vningst0rring ëller fryset0rring, og-anvende det som bindemiddel til overtræksmasser enten direkte eller 35 i form af en organisk opl0sning.

6

DK 157350 B

Selv om der gives tilfælde, hvor den vandige polymerdispersion som sâdan anvendes til fremstilling af et lægemiddelovertræk, indeholder de fleste af de i praksis benyttede overtræksmasser til lægemiddelformer et mere eller mindre stort antal flydende 5 eller faste tiIsætninger, der ogsà anvendes i overtræksmassen ifolge den foreliggende opfindelse. Til sàdanne tilsætninger horer især pigmenter, fyldstoffer, oploselige farvestoffer, blodgoringsmidler for bindemidlet, glans- og polermidler, smagstiIsætninger, lysbeskyttelsestiIsætninger, skumdæmpnings-10 midler og forlobsmidler (organiske oplosningsmidler eller blodgorere). Disse tilsætninger kan indarbejdes i den vandige dispersion eller i det pulverformede emulsionspolymerisat eller sættes til en deraf fremstillet oplosning i et organiske oplosningsmiddel.

15

Til overtrækningen af lægemiddelformer med emulsionspolymeri-saterne eller deraf fremstillede overtræksmasser kan der anvendes forskellige metoder. Sâledes kan den vandige dispersion af emulsionspolymerisatet eller en vandig overtræksmasse, der.

20 er fremstillet af dispersionen ved hjælp af passende tilsætninger, pâ i og for sig kendt mâde pâfores pâ lægemiddelformer ved hjælp af kedeldrageringsmetoden eller i et hvirvellagsap-paratur. Man gâr derved frem som beskrevet i tysk patentskrift nr. 2.135.073. Ringe mængder flygtige organiske væsker, sâsom 25 eksempelvis lavere alifatiske alkoholer, ketoner, estere, der overvejende virker som blodgoringsmidler og letter fildannel-sen, kan medanvendes.

André overtrækningsmetoder gâr ud fra det fra vandfasen isole-30 rede emulsionspolymerisat. Det kan anvendes alene i findelt form eller efter blanding med sædvanlige faste tilsætnings-stoffer til overtrækning af lægemiddelformer. Som lægemiddelformer anses eksempelvis ogsà krystaller af aktivt stof, der med det pu!verformede emulsionspolumerisat eller med en ved 35 blanding med faste tiIsætningsstoffer fremstillet pulverformet overtræksmasse presses til skelet- eller strukturtabletter. Ogsâ granuleringsmetoder er gennemfor 1ige med sâdanne pulver- 7

DK 157350 B

blandinger indeholdende aktivt stof. Man kan imidlertid ogsà pâfere det pulverformede overtræksmiddel pâ lægemiddelformer ved hvirvel1agsmetoder ved forhejet temperatur, hvorved par-tiklerne sammensintrer eller sammensmelter til dannelse af et 5 lukket lag.

En fordelagtig overtrækningsmetode er termogeleringen i-f0lge beskrivelsen til tysk offentligg0relsesskrift nr. 3.049.179.

Ved termogeleringsmetoden suspenderes det pulverformede 10 overtræksmiddel i en vandig opl0sning af et bl0dg0rings-middel, idet bl0dg0ringsmidlet er valgt sâledes, at emul-sionspolymerisatet ikke opl0ses deri ved stuetemperatur, men ved opvarmning danner en gelagtig fast masse efter fordampning af vandet. Suspensionen kan pâf0res pâ læge-25 middelformer i drageringskedlen eller i hvirvellagsappara- turet og i varmen geleres pâ sin overflade til dannelse af et fast overtrækslag. Ved en anden udf0relsesform for den-ne metode bliver lasgemiddelformerne befugtet med den vandige opl0sning af bl0dg0ringsmidlet, og det pulverformede over-20 træksmiddel pâstr0es. Ogsâ i dette tilfælde sker der termo-gelering pâ lægemiddelformoverfladen til dannelse af et lukket lag. Passende bl0dg0ringsmidler er eksempelvis tungt flygtige polyhydroxyforbindelser, sâsom polyethylenglycoler, sukkeralkoholer eller citronsyreestere. Mængden af bl0d-g0ringsmidlet vælges sâledes, at den netop er tilstrækkelig til forl0bet af opl0sningen eller geleringen af emulsions-polymerisatet, og at overtrækslaget efter afk0ling er fast og ikke klæbrigt.

30

En yderli'gere fortrukken anvendelsesform for overtræksmasserne bestâr i fremstilling af en organisk oplesning af det pulverformede emulsionspolymerisat, som pâ i og for sig kendt màde kan tilsættes yderligere tilsætninger. For at sikre en let opleselighed af emulsionspolymerlsatet i organiske oplesnings-35 midler foretrækkes det ifolge tysk patentskrift nr. 2.512.238 at anvende et ved forstovningsterring af den vandige dispersion af emulsionspolymerisatet opnàet overtræksmiddelpulver.

8

DK 157350 B

Til oplesning kan anvendes de ti1 dette forraâl sædvanlige or-ganiske oplosningsmidler, sâsom lavere alkoholer og ketonep eller blandinger deraf. Den organisk opleste overtræksmasse kan pâ i og for sig kendt màde ved aile brugbare fremgangsmâ-5 der anvendes til overtrækning af lægemiddelformer. Kedeldrage-ringsmetoden og hvirvellagsmetoden er de inest almindeligt be-nyttede blandt de i betragtning kommende fremgangsmâder.

For sâ vidt det ved de kendte overtrækningsmetoder er muligt 10 eller almindeligt at pâfore overtrækket lidt efter lidt ud fra flere lag, kan dette ogsâ ske med overtræksmasserne. Herved kan overtræksmasserne ifolge opfindelsen danne det samlede overtræk eller eventuelt et grundlag, mellemlag eller dæklag, idet yderligere lag med en anden oploselighedsopfersel kan an-15 vendes.

Sâdanne enkeltlag i flerlagsovertræk kan være opbygget af det rene emu1sionspolymerisat uden yderligere tilsætninger. Pâ dette sted er der ikke behov for nærmere at gâ ind pâ de tal-20 rige metoder, ved hjælp af hvilke der ved en tilstræbt række-folge af lag med forskellige oploselighedsegenskaber kan opnâs forudbestemt oplesningskarateristik og frigivelseskarakteri-stik for aktivt stof i mave-tarm-kanalen. Man kan ved frem-gangsmâden ifolge opfindelsen overtrække partikelformede læge-25 midler, hvorved der opnâs et pulver, i hvilket hvert pulver-korn har en overtræksfilm af den omhandlede overtræksmasse. Disse pulverkorn kan presses til en matrixtablet, der om onsk-et kan overtrækkes med en ydre omhylning af et andet materia-le. Det er imidlertid ogsâ muligt ferst at forsyne lægemiddel- 30 partiklerne med et overtræk af et materiale, der ikke er en overtræksmasse ifelge opfindelsen, og at presse de overtrukne lægemiddelpartikler til en tablet, som overtrækkes med over-træksmassen ifolge opfindelsen.

35 Flertallet af de mulige anvendelsesmetoder svarer til fler-tallet af arterne af til overtrækning bestemte lægemiddel-former. Man kan overtrække krystaller eller granulater af aktivt stof, piller, dragee- og tabletkerner eller fyldte

9 DK 157350 B

lægemiddelkapsler med overtræksmassen if0lge opfindelsen.

Som eneste overtræk eller som i mavesaft opl0seligt lag af et flerlagsovertræk kan det pâfflrte lag hâve en tykkelse mellem 5 og 20 μπι. Overtræksmasserne if0lge opfindelsen kan ogsâ benyttes som bindemiddel til 5 granulering og agglomering af lægemiddelstoffer.

Eksempel 1-17: Fremstilling af bindemidlet, EKSEMPEL 1 10 I en polymerisationsbeholder med r0reværk og varme- eller k01ekappe opl0ses 0,4 g natriumlaurylsulfat i 580 g vand og opvarmes til 80°C. Dertil sættes en opl0sning af 0,7 g natriumsalt af 4,4-azobis-(4-cyanovalerianesyre) i 25 g * 5 vand .

Til beholderen tildryppes derefter i l0bet af 4 timer en émulsion bestâende af: 20 180 g N,N-dimethylamino-2,2-dimethylpropylmethacrylat 210 g methylmethacrylat 210 g ethylacrylat 3 g natriumlaurylsulfat 2 g natriumsalt af 4,4-azobis-(cyanovalerianesyre) 25 800 g vand.

Temperaturen i reaktionsbeholderen holdes herunder ved 80°C. Efter afsluttet tilf0rsel holdes temperaturen ved 80°C i yderligere 2 timer. Efter k0ling til stuetemperatur opnâr 30 man en lawiskos, koagulatfri dispersion.

Faststofindhold: 30 vægt%- pH-værdi: 9,0 mindste filmdannelsestemperatur: 24°C 35 hvidhedspunkt: 18°C.

EKSEMPEL 2

Man gâr frem som i eksempel 1, men dispersionen bliver

10 DK 15 73 50 B

forarbejdet ved tildrypning af en opl0sning af 14 g af et additionsprodukt af isononylphenol og 100 mol ethylenoxid i 33 g vand.

Man opnâr en lawiskos dispersion med et faststofihdhold 5 pâ 30 vægt%, en pH-værdi pâ 8,9, en mindste filmdannelses- temperatur pâ 24°C og et hvidhedspunkt pâ 18°C.

EKSEMPEL 3 10 Man fremstiller dispersionen som beskrevet i eksempel 2, men benytter en opl0sning af 21 g af det samme tillejrings-produkt i 50 g vand.

Dette resulterer. i en lawiskos dispersion med et fast-15 stofindbold pâ 30 vægt%, en pH-værdi pâ 8,8, en mindste filmdannelsestemperatur pâ 24°C og et hvidhedspunkt pâ 18°C.

EKSEMPEL 4 20 I en polymerisationsbeholder med r0reværk og opvarmnings- eller k0lekappe opl0ses 0,4 g natriumlaurylsulfat i 580 g vand og opvarmes til 80°C. Derefter tilsættes en opl0sning af 0,7 g af natriumsaltet af 4,4-azobis-(4-cyanovalerianesyre) i 25 g vand.

25 I den samme beholder tildryppes i 10bet af 4 timer en émulsion bestâende af 120 g 3-dimethylamino-benzylmethacrylat 30 270 g ethylacrylat 210 g methylmethacrylat 3 g natriumlaurylsulfat 2 g natriumsalt af 4,4-azobis-(4-cyanovalerianesyre) 800 g helt afsaltet vand.

35

Temperaturen i reaktionsbeholderen holdes pâ 80°C. Efter afsluttet tilsætning holdes temperaturen ved 80°C i yder-ligere 2 timer. Efter afk01ing til stuetemperatur opnâr man en lawiskos, koagulatfri dispersion.

11 DK 157350B

Faststofindhold: 30 vægt% pH-værdi: 7,5 mindste filmdannelsestemperatur: 22°C ^ hvidhedspunkt: 17°C, EKSEMPEL 5

Ved den i eksempel 1 beskrevne arbejdsmâde benyttes: 10 Sammensætning i beholder: 4 g polyoxyethylen-sorbitanmonooleat 0,7 g natriumsalt af 4,4-azobis-(4-cyanovalerianesyre) 600 g helt afsaltet vand.

15 Emulsion: 300 g N,N-dimethylamino-2,2-dimethyl= propylmethacrylat 180 g ethylacrylat 120 g methylmethacrylat 12 g polyoxyethylen-sorbitanrronooleat 20 2g natriumsalt af 4,4-azobis- (4-cyanovalerianesyre) 800 g helt afsaltet vand.

Dette resulterer i en koagulatfri, lavviskos dispersion 25 med et faststofindhold pâ 29 vægt%, en mindste filmdan nelsestemperatur pâ 15°C og et hvidhedspunkt pâ 5°C.

EKSEMPEL 6 30 Man gâr frem som i eksempel 1 under anvendelse af den deri angivne beholdersammensætning. Den tilsatte émulsion be-stâr af: 180 g N,N-dimethylamino-2,2-dimethylpropylmethacrylat 35 6 g methacrylsyre (vægtangivelse som fri syre;, benyttet i form af natriumsaltet) 210 g ethylacrylat 204 g methylmethacrylat 3 g natriumlaurylsulfat

DK 157350 B

12

Dette resulterer i en koagulatfri, lavviskos dispersion med et faststofindhold pâ 30 vægt%, en pH-værdi pâ 9,1, en mindste filmdannelsestemperatur pâ 25°C og et hvidhedspunkt pâ 18°C.

5 EKSEMPEL 7

Man gâr frem som i eksempel 6 og fremstiller efter poly= merisationens afslutning dispersionen ved 30°C ved til-drypning af en opl0sning af 30 g af et tillejringsprodukt af 100 mol ethylenoxid til isononylphenol, opl0st i 70 g 10 vand.

Dispersionsegenskaber:

Faststofindhold: 3Q vægt% pH-værdi: 8,7 viskositet: 8 mPa.sec.

15 EKSEMPEL 8 100 vægtdele af dispersionen if01ge eksempel 3 og 100 vægt-dele af en 30% vandig dispersion af et blandingspolymerisat af ethylacrylat og methylmethacrylat blandes til dannelse af en 30% stabil dispersionsblanding med en pH-værdi pâ 20 8,5, en mindste filmdannelsestemperatur pâ 12°C og et hvidhedspunkt pâ 0°C.

EKSEMPEL 9

En dispersionsblanding fremstilles af 100 vægtdele af dispersionen if01ge eksempel 3 og 200 vægtdele af en 30% 25 vandig dispersion af et alkylacrylat-methylmethacrylat- blandingspolymerisat. 30% stabil dispersionsblanding med en pH-værdi pâ 8,3, en mindste filmdannelsestemperatur pâ 9°C og et hvidhedspunkt pâ 0°C.

13

DK 157350 B

EKSEMPEL 10 I en polymerisationsbeholder (ligesom i eksempel 1) placeras s 1.8 g natriumlaurylsulfat 1.8 g natriumsalt af 4,4-azobis-(4-cyanovalerianesyre) 5 1500 g vand

Dertil sættes i 10bet af 4 timer ved 80°C en émulsion be-stâende af : 1600 g N,N-dimethylamino-2,2-dimethylpropylmethacrylat 720 g methylmethacrylat 10 24 g 2-ethylhexylthioglÿColat 16 g natriumlaurylsulfat 5 g natriumsalt af 4,4-azobis-(4-cyanovalerianesyre) 2350 g vand.

Efter 2 timers efteropvarmning til 80°C k0les der til 15 stuetemperatur. Dette resulterer i en let filtrerbar ca.

40% dispersion med lav viskositet. Efter fjernelse af ringe mængder koagulat (ca. 10g) ved filtrering bliver dispersionen spr0jtet0rret. Man opnâr et pulver af hvide, ikke forglassede korn med en korndiameter pâ ca. 30 ym« 20 Rystevægt: 410 g/l$ restfugtighed 0,1%.

DK 157350 B

14 P P 0) <1) β Ot m O w Ή -H d>

M U O

P Λ

Φ ÏJ1 H U

ft O O

CQ i—1 p 2 9? Qj coin o un lt) uo r-~ ΰ S a g (N H oo h cm hoo U g Φ Φ Φ P tn ω

(D G M

ÎJi -H 0) H 'd H G (D î-n

β β ÎJ> JJ

d) H H

d Λ "© m-j E oi rf n oinuoun m σ> M g g cm H cm oo cm τμ φ o φ

H G G

HOP — •H S Φ & -PG ·£ f2*0 g §3 in in w oouno S Φ H f> g N fO H CM CM 00 il Φ G ra ^ P P P w, lu φ φ cri ty> a .B +j m G ro d Φ h -h Xj h t? ό ο 1 h o g · a g cd · G § s H H H Φ SC inmin ootno o Æ

Λ i—i Ew >î n N oo cm cm Hl -P

φ P rH H tp P

G Φ Φ Φ g ,3

P S -Q JJt S

Φ O td (d S S

H G -P -P S P N

η, o d y R

s1 a -rj ._i η ο ο ο ο ο ο o oo Qj-P

SS oocooo inLninun σ\ o H {d

0 _ H >i P

tu ή ·Ρ d1 ,g φ -y d p G 5 & Φ -H a 3 tu tu g . .a jü Φ S f5 tn d) «3 ra tn H cd H & g> l Φ HI G HI β H CM tfl S ΐ S S | ® 7 ïl

H CO | d H o r-H G

G Φ S -Ρφ HH munin H H G f^jd , G Φ G td ω « ’§ Π Ή Ή 3 1 S · il jj i à à i à à lulll °<d (d Λ Ή £ S @10 @100 00 %H £ <u & § ί ί | &1jb| sïSî g isisl

Φ P Φ P G r0 Çjd g H

Λ Ό &» «t H h ï S |â J>

i P G Φ cp Φ isSsSW

tdfficnGH & t^wiin

G td φ ïï s II II

^ 'd Ο Λ S II s! EH

Φ Φ h p td j2 h h cm ooLn^in cor» ^ S & fo > g tfl φ Eh 0 HH H HH HH g 0 S S Ü 15 DK 1573506

Eksempel 18-20: Fremstilling af lægemiddelovertræk.

EKSEMPEL 18 75 g af den vandige dispersion if0lge eksempel 4, som indeholder 22,5 g lakt0rstof, blandes sammen med farve-2 pigmenter, talkum, hvid pigment og "polyvoks" 6000 til dannelse af en 20,6% suspension og pâspr0jtes i en drager-ingskedel med en diameter pâ 35 cm pâ 3 kg tabletter.

Som spr0jteapparat benyttedes en lufttrykspr0jtepistol med en dysediameter pâ 1,0 mm. Spr0jtesuspensionen blev 10 ved hjælp af en slangepumpe (slangediameter: 3 mm) f0rt til spr0jtepistolen og udspr0jtet med et spr0jtetryk pâ 0,5 bar. Spr0jtehastigheden under den kontinuerlige spr0jte-proces androg 2,1 g spr0jtesuspension per min. pr. kg tabletter. Under spr0jtepâf0ringen blev varm luft med en 15 temperatur pâ 70°C (ca. 2 m^/min.) blæst ind mellem de roterende tabletter, sa at tablettemperaturen androg ca.

35°C.

Dette resulterede i filmtabletter med et ensartet, glat og glinsende overtræk, som i vand og kunstig mavesaft 20 BP blev nedbrudt eller opl0st i 10bet af maksimalt 5 mine

Brudstyrken blev for0get fra 8 kp til 10 kp. 0,7 mg lak- 2 t0rstof blev pâspr0jtet pr. cm tabletoverflade svarende til 0,75%, regnet i forhold til tabletmængden. I ait blev tabletmængden pâf0rt 2,75% t0rstof. Dette svarer ialt 25 til en filmtykkelse pâ ca. 20 μιη.

Dispersionerne if0lge eksemplerne 1 til 3 blev forar-bejdet pâ samme mâde og f0rte til lige sâ gode overtræk.

EKSEMPEL 19 75 g af dispersionen if01ge eksempel 6, der indeholder 30 22,5 g lakt0rstof, blev sammen med farvepigmenter, talkum,

DK 157350 B

16 hvid pigment og "polyvoks" 6000 forarbejdet til en drager-ingssuspension og under de samme betingelse som i eksempel 1 pâspr0jtet pâ 3 kg tabletter. Spr0jtehastigheden androg 2,3 g spr0jtesuspension pr. min. og kg tabletter.

5 Dette resulterer i glatte, ensartede og glinsende film- overtræk, der blev nedbrudt eller opl0stes i vand og kun-stig mavesaft i 10bet af 3 min. Tabletternes brudstyrke blev for0get fra 8 kp til 9 kp.

De samme mængder lakt0rstof og t0rstof ialt blev pâf0rt 10 som beskrevet i eksempel 1.

Dispersionerne if0lge eksemplerne 7 til 9 blev forarbejdet pâ samme mâde og f0rte til lige sâ gode overtræk.

EKSEMPEL 20 I en opl0sningsmiddelblanding af 522 g isopropanol og 15 348 g acetone opl0stes 130 g af det spr0jtet0rrede emul- sionspolymerisat if01ge eksempel 10 ved stuetemperatur i I0bet af 25 min. til dannelse af en klar, farvel0s op-I0sning. 265 g af denne opl0sning indeholdende 33 g lak-t0rstof blev sammen med talkum, Mg-stearat, hvid pigment, 20 farvepigment og "polyvoks" 6000 kontinuerligt spr0jtet pâ 3 kg tabletter i en drageringskedel med en diameter pâ 35 cm. Spr0jtesuspensionen havde et faststofindhold pâ 9,85%. Som spr0jteapparat benyttedes en trykluftpistol med en dysediameter pâ 1,0 mm. Spr0jtesuspensionen blev 25 ved hjælp af en slangepumpe (indre slangediameter: 3 mm) f0rt til spr0jtepistolen og derpâ med 0,5 bar trykluft spr0jtet pâ de i drageringskedlen roterende tabletter.

I 10bet af spr0jteprocessen blev varm luft med en temperatur pâ ca. 45°C (2 m^/min.) indblæst i tabletlaget, sâ at 30 tablettemperaturen androg ca. 33°C. Der blev arbejdet med en spr0jtehastighed pâ 7 g spr0jtesuspension pr. min. pr..

Claims (4)

1. I mavesaft oploselig eller kvældbar overtræksmasse til læ-gemiddelformer, hvilken overtræksmasse som bindemiddel inde- 20 holder et emulsionspolymerisat af aminoalkylestere af acryl- eller methacry1syre og eventuelt yderligere comonomere, samt yderligere sædvanlige flydende eller faste tilsætm'nger til lægemiddelovertræk, kendetegnet ved, at 5 til 1QG vægt% enheder afledt af monomère med formlen 25 R1 R3 I / ch2=c-co-o-r2-n

30 XR4 hvori Rl betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2 betyder en alkylen- eller aralkylengruppe med mindst 3 i lige kæde mellem aminonitrogenatomet og esteroxygenatomet pla-3 S cerede carbonatomer, hvoraf mindst ét er tertiært eller kvar-tært, og R3 og r4 betyder lavere alkylgrupper eller sammen med aminonitrogenatomet danner en heterocyklisk ring, deltager i emulsionspolymerisatets opbygni ng.

18 DK 157350 B

2. Overtræksmasse if01ge krav 1, kendetegnet ved, at den indeholder en vandig fase med en pH-værdi over 7, hvori emulsionspolymerisatet foreligger i dis- 5 pergeret form.

3. Overtræksmasse if0lge krav 1 eller 2, k e n d e- t e g n e t ved, at den som yderligere sædvanlige til-sætninger indeholder êt eller flere stoffer valgt blandt 10 pigmenter, fyldstoffer, opl0selige farvestoffer, bl0dg0r- ende midler, glans- og polermidler, smagstilsætninger, lys-beskyttende tilsætninger, skumdæmpende midler og forl0bs-midler.

4. Fremgangsmâde til overtrækning til lægemiddelformer med en overtræksmasse, der som bindemiddel indeholder et emulsionspolymerisat af aminoalkylestere af acryl- eller methacrylsyre og eventuelt yderligere comonomere, kendetegnet ved, at der som bindemiddel anvendes 20 et emulsionspolymerisat som karakteriseret i krav 1. 25 30 35