DK156066B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser - Google Patents

Description

i

DK 156066 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater med den almene 5 formel f2 j? S ΐ3 ν\Λ ft fi /\ /\ Λ R-C-N—J-Phll I (X) ellår R-C-H—+-Phli 11 (X1) vy>o W\ hvori R betyder eventuelt med en lavalkanol forestret carboxy eller eventuelt med en lavalkanol forethret eller med en lavalkancarboxylsyre forestret hydroxymethyl, 10 ringen Ph eventuelt yderligere er substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy og/eller halogen, og R2 hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkanoyl, carboxy, lavalkoxycarbonyl eller en eventuelt med lavalkyl, lavalkoxy og/eller halogen substitueret phenyl-15 gruppe eller pyridylgruppe, eller R^ og R2 sammen betyder 3~ til 5-leddet lavalkylen, idet R2 yderligere kan betyde hydroxy, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl, eller salte deraf med baser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 20 man a) omsætter en forbindelse med den almene formel . f2 f f3 YY%/Ri ?3 /\ /Ri K-A—t-Phji I (ID eller H-A—j-Phii ή (ΪΙ·).

V V ^0 V V \ hvori Ph, R^, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf med en syre, med en eventuelt funk-25 tionelt omdannet oxalsyre eller glycolsyre med den almene 2

DK 156066 B

formel

R-COOH

hvori R har den ovenfor angivne betydning eller et salt 5 deraf med baser eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I', hvori R betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, i en forbindelse med formlen ?2 Ϊ e^*\ Λ. /*\ /\/Rl R' hPhll T (ΙΪΙ) pilpr R'—+-Phii Π (III·) V V S, v V \ 10 hvori Ph, R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, R' betyder en gruppe med formlen Χχ-NRø-, hvori Χχ betyder en gruppe, som ved solvolyse kan omdannes til en eventuelt med en lavalkanol forestret oxalogruppe, ved solvolyse omdanner X^ til en eventuelt med en lavalkanol forestret 15 oxalogruppe, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I', hvori R betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, i en forbindelse med formlen

ΐ2 I

/ ν\Λ /*\ /Ri R«—+- phii 1 (III) eller . r»—Phil li (III‘) VVS» V V \ 20 hvori Ph, R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, R' betyder en gruppe med formlen X2-NR3-, hvori X2 betyder en gruppe, som ved oxidation kan omdannes til en eventuelt med en lavalkanol forestret oxalogruppe, ved oxidation omdanner X2 til en eventuelt med en lavalkanol forestret 25 oxalogruppe eller 3

DK 156066 B

d) cycliserer en forbindelse med formlen ft Ϊ3 V°"Y7 R -C-N—h Phfl (V) v\ hvori Ph, R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, Y7 5 betyder hydrogen eller lavalkyl eller eventuelt forethret eller forestret hydroxy, og Y3 betyder eventuelt med en carboxylsyre forestret hydroxy, med en på funktionelt omdannet form foreliggende syre med formlen R1-CH2-COOH, hvori Ri har den ovenfor angivne betydning, eller 10 e) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I’, hvori Ri er hydrogen, og R2 er forskellig fra hydroxy, lavalkanoyl, carboxy eller lavalkoxycarbonyl, omsætter en forbindelse med formlen

9 ?3 ^*\ /H

R-C-N—+- Phfl (VII) •v ·

V \)H

15 hvori Ph, R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, med en ester af syren med formlen R2'-CO-CH2-COOH, hvori R2* har den ovenfor for R2 angivne betydning, bortset fra hydroxy, lavalkanoyl, carboxy og lavalkoxycarbonyl, under tilstedeværelse af et stærkt surt kondensationsmiddel, 20 eller f) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I', hvori R betyder lavalkoxycarbonyl, lavalkylforestrer en forbindelse med formlen I eller I', hvori Ph, R^, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder 25 carboxy, eller et salt deraf eller g) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I', hvori R betyder carboxy, eller et salt deraf, hydrolyserer en forbindelse med formlen I, hvori Ph, Rj, R2 og

DK 156066B

4 R3 har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder lavalkoxycarbonyl, eller h) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori 5 Ri betyder hydrogen, eller et salt deraf, fra en forbindelse med formlen ?2 r-Ι I3 tCyv81 RC"“ i~PhL' i d'·) ^ / v/ \ • 0 Ό hvori Ph, R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger og r{ betyder lavalkanoyl eller carboxy, spalter 10 lavalkanoyl r{ ved indvirkning af et basisk middel eller termisk decarboxylerer carboxy r£ og, om ønsket, omdanner en dannet saltdannende forbindelse med formlen I eller 1' til et salt med en base eller omdanner et dannet salt med en base til den fri forbin-15 delse med formlen I eller I'.

Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy- og butoxycarbonyl.

3- til 5-leddet lavalkylen kan være ligekædet eller forgrenet og er f.eks. propylen-1,3, butylen-1,4, 20 pentylen-1,5 eller 2- eller 3-methylbutylen-l,4.

I det oven- og nedenstående gælder følgende:

Lavalkyl indeholder især indtil 7, frem for alt indtil 4, C-atomer og kan være ligekædet eller forgrenet samt bundet i vilkårlig stilling, såsom methyl, ethyl, propyl eller 25 n-butyl eller endvidere isopropyl og sek- eller isobutyl.

Lavalkoxy samt sådant i lavalkoxycarbonyl har især indtil 7 frem for alt indtil 4, C-atomer og kan være ligekædet 5

DK 156066 B

eller forgrenet samt bundet i vilkårlig stilling, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy eller amyloxy.

5 Lavalkanoyl samt sådant i lavalkanoyloxy indeholder især indtil 7, frem for alt indtil 4, C-atomer og kan være ligekædet eller forgrenet, såsom acetyl, propionyl, butyryl eller isobutyryl.

Halogen er især halogen indtil atomnummér 35, såsom 10 fluor, chior eller brom.

Salte af forbindelser med den almene formel I og I', hvori R, Ri og/eller R2 betyder carboxyl, er farmaceutisk anvendelige salte med baser, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-15 eller calciumsalte, endvidere ammoniumsalte med ammoniak eller aminer, såsom lavalkyl- eller hydroxylavalkylaminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin eller di- eller tri-(2-hydroxyethyl)-amin.

De nye forbindelser udviser værdifulde farmakologiske 20 egenskaber. Især udviser de antiallergiske virkninger, som f.eks. kan påvises hos rotter ved doser på ca. 1 til ca.

100 mg/kg ved oral indgift i passiv kutan anafylaksi-test (PCA-reaktion), der gennemføres analogt med den af Goose og Blair, Immunology, bd. 16, side 749 (1969) beskrevne 25 metode, hvorved den passive kutane anafylaksi frembringes ifølge den af Ovary, Progr. Allergy, bd. 5, side 459 (1958) beskrevne fremgangsmåde. De bevirker endvidere en hæmning af den immunologisk inducerede histaminfrigørelse, f.eks. fra peritonealceller hos Nippostrongylus brasili-30 ensis-inficerede rotter in vitro (jfr. Dukor et al., Intern. Arch Allergy (1976) i tryk). Endvidere er de for-

DK 156066B

6 skellige bronchokonstriktionsmodeller højaktive, som det f.eks. kan påvises i et dosisområde fra ca. 1 til ca.

3 mg/kg i.v. ved hjælp af den af IgE-antistoffer udløste 5 bronchokonstriktion hos rotter og i et dosisområde fra ca.

1 mg/kg in vitro ved hjælp af den af IgG-antistoffer inducerede bronchokonstriktion hos marsvin. De omhandlede forbindelser er derfor anvendelige som hæmmere af allergiske reaktioner, f.eks. i behandlingen og profylaksen af 10 allergiske sygdomme, såsom astma, såvel extrinsic som intrinsic astma eller andre allergiske sygdomme, såsom høfeber, konjunktivitis, urticaria og eksemer.

Fra US-patentskrift nr. 3.917.719 kendes oxalylerede aminobenzopyranoner med oxaloaminogruppen i 2-stillingen i 15 ringsystemet. Disse forbindelser har antiallergiske egenskaber. Det fremgår af de i det følgende omtalte sammenligningsforsøg, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en overraskende god antiallergisk virkning i forhold til de fra US-patent-20 skrift n. 3.937.719 kendte 2-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzo-pyraner. Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har især følgende forbindelser udmærket virkning: 6-0xaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H- 1-benzopyran, 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzo-25 pyran, 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 7-methoxy-oxalylamino-4,6-dimethyl-cumarin, 7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, 7-oxaloamino-3,4-tetramethylen-cumarin og 7-hydroxyacetylamino-4-methyl-cumarin.

Opfindelsen angår først og fremmest dels fremstillingen af 30 forbindelser med den almene formel i (Ia), V V N, 7

DK 156066 B

hvori R0 betyder carboxyl eller lavalkoxycarbonyl med indtil 5 C-atomer, såsom methoxy- eller ethoxycarbonyl,

Ph' eventuelt er substitueret i en af de frie stillinger 5 med lavalkyl eller lavalkoxy med hver indtil 4 C-atomer, såsom methyl eller methoxy, hydroxyl eller halogen, såsom chlor, R][ er hydrogen, lavalkyl eller lavalkanoyl med hver indtil 4 C-atomer, såsom methyl eller acetyl, phenyl eller pyridyl og R2 har en af de for r{ angivne betydninger 10 eller betyder hydroxyl, dels fremstillingen af forbindelser med den almene formel

O

j (Ib) , ^ / V/ \ ' • 0 ^ hvori R0 og Ph' har de ovenfor angivne betydninger, og r{ og R2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, lavalkyl 15 med indtil 4 C-atomer, såsom methyl, eller phenyl, i fri form eller i saltform.

Opfindelsen angår ganske særligt fremstillingen af forbindelser med formlen ?« R6\e^*W%^/R3 i 5 de) „ / ^ / v/ '

R? · O O

20 hvori den ene af grupperne Rg og R7 er en gruppe med formlen Rq-CO-NH, hvori Rq er carboxyl eller i anden række lavalkoxycarbonyl med indtil 5 C-atomer, såsom methoxy-eller ethoxycarbonyl, og den anden er hydrogen, og R3 og R4 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller lavalkyl

DK 156066B

8 med indtil 4 C-atomer, såsom methyl, i fri form eller i saltform.

Fremgangsmåde a): 5 Salte af forbindelser med formlen II eller II1 er eksempelvis hydrohalogenider, såsom hydrochlorider, af disse og endvidere salte med oxalsyre eller en monoester eller et monoamid deraf.

Funktionelle derivater af oxalsyre er mono- eller 10 fortrinsvis difunktionelle derivater af oxalsyre, f.eks. sådanne med formlen R-Y, hvori Y er en eventuelt forestret, amideret eller f.eks. med et hydrogenhalogenid anhydridiseret carboxylgruppe eller en gruppe med formlen -C(=0)-N3 eller C(=0)-N2®A®, idet A® er anionen af en 15 mineralsyre, f.eks. chlorid-, bromid- eller tetrafluor-borationen. Som eksempler skal især nævnes symmetriske oxalsyrediestere, såsom dilavalkylestere og diamider med formlen R-R samt eventuelt forestrede eller amiderede halogenoxalsyrer med formlen R-CO-Hal, hvori Hal er chlor 20 eller brom.

Omsætningen kan ske på sædvanlig måde, især på den fra litteraturen for analoge omsætninger kendte måde, om nødvendigt under tilstedeværelse af et kondensationsmiddel, ved omsætning med et esterhalogenid eller amid-25 halogenid af oxalsyre, eksempelvis et basisk kondensationsmiddel, såsom en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. triethylamin eller pyridin, eller et alkalimetal-hydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller ved omsætning med oxalsyre, eksempelvis 30 en dehydratisering af det primært dannede ammoniumsalt bevirkende kondensationsmiddel, såsom et vandbindende middel, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid eller et isonitril, såsom tert-butylisonitril, eller en mineralsyre, f.eks.

9

DK 156066 B

saltsyre eller et syreanhydrid, f.eks. phosphorpentoxid og/eller i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis et inert polært opløsningsmiddel, såsom et Ν,Ν-dialkylamid, f.eks.

5 N,N-dimethylformamid eller -acetamid.

Der kan alt efter de anvendte mol- og koncentrationsforhold af de anvendte oxalsyrekomponenter og reaktionsbetingelserne opnås oxalsyremonoamider, oxalsyreester-amider og/eller symmetriske eller usymmetriske oxalsyre-10 diamider med den almene formel I. Når man eksempelvis til en opløsning af aminkomponenten med den almene formel II og en tertiær organisk nitrogenbase ved moderat reaktions-temperatur, f.eks. ved 0 til 80°C, fortrinsvis 15 til 50°C, sætter den ækvimolære mængde af et oxalsyreester-15 halogenid eller -amidhalogenid, eller når man til den ækvimolære mængde af en oxalsyrediester sætter aminkomponenten, opnår man fortrinsvis oxalsyreesteramider henholdsvis usymmetriske oxamider med den almene formel I. Omvendt får man ved anvendelse af et overskud af amin-20 komponenten under mere drastiske reaktionsbetingelser og/eller ved at lægge ud med aminkomponenten ved omsætningen med oxalsyrediestere fortrinsvis symmetriske oxamider med den almene formel I.

Fremgangsmåde b): 25 En til gruppen med formlen RCO-NR3- overførbar gruppe er eksempelvis en ved solvolyse, dvs. hydrolyse eller alkoholyse (omsætning med den til den ønskede forestrede carboxylgruppe R- svarende alkohol) til denne overførbar gruppe, med formlen X1-NR3-, hvori X^ betyder en fra en 30 eventuelt forestret oxalogruppe forskellig og til denne overførbar funktionelt omdannet oxalogruppe. Sådanne funktionelt omdannede oxalogrupper er fortrinsvis sådanne, der som funktionelt omdannet «-carbonylgruppe indeholder thioxomethylen, iminomethylen eller en forestret og/eller

DK 156066 B

10 forethret dihydroxymethylengruppering og/eller som funktionelt omdannet carboxylgruppe en fra en forestret eller amideret carboxylgruppe forskellig funktionelt omdannet 5 carboxylgruppe. Forestrede og/eller forethrede dihydroxy-methylengrupper er eksempelvis med et hydrogenhalogenid, såsom saltsyre, forestrede og/eller med en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol forethrede dihydroxymethylengrupper. Som eksempler skal frem for alt nævnes dihalogen-10 methylengrupperinger, såsom dichlormethylen, lavalkoxy-halogenmethylengrupperinger, såsom methoxy- eller ethoxy-chlormethylen eller dilavalkoxymethylengrupperinger, såsom dimethoxy- eller diethoxymethylen. Fra forestrede carboxylgrupper forskellige funktionelt omdannede carboxy-15 grupper er eksempelvis cyanogruppen, anhydridiserede eller amiderede carboxylgrupper, såsom halogen-, f.eks. chlorcarbonyl, iminoester-, såsom imid- henholdsvis amidhalogenidgrupperinger, f.eks. iminochlor- eller aminodichlormethyl, iminoethergrupperinger, såsom 20 lavalkyl- eller lavalkyleniminoethergrupperinger, f.eks. methoxy- eller ethoxyiminomethylen, 4,4- eller 5,5-di-methyloxazolinyl-(2) eller 4,6,6-trimethyl-dihydro-oxazinyl-(2), amidinogrupper, såsom amidino- eller lavalkyl-, f.eks. methylamidino, med et hydrogenhalogenid, 25 såsom saltsyre, forestrede og/eller med en lavalkanol forethrede orthosyregrupperinger, såsom trilavalkoxy-, lavalkoxyhalogen- eller trihalogenmethylgrupper, frem for alt trimethoxy- eller triethoxymethyl, ethoxydichlormethyl eller trichlormethyl, eller eventuelt forestrede thio-30 carboxylgrupper, såsom lavalkylthiocarbonylgrupper, f.eks. ethylthiocarbonyl. Sådanne grupper kan f.eks. overføres hydrolytisk til oxalogruppen. Grupper X^, der som funktionelt omdannet carboxylgruppe indeholder en iminoether-, orthoester- eller esterhalogenidgruppe 35 og/eller som funktionelt omdannet α-carbonylgruppe indeholder thioxo- eller iminomethylen eller en forestret eller forethret dihydroxymethylengruppe, kan endvidere hydrolyseres til forestrede oxalogrupper. Hydrolysen kan 11

DK 156066 B

gennemføres på sædvanlig måde, om nødvendigt under tilstedeværelse af et basisk eller fortrinsvis surt hydrolysemiddel, såsom et alkalimetalhydroxid, såsom 5 natrium- eller kaliumhydroxid, eller fortrinsvis en protonsyre, fortrinsvis en mineralsyre, f.eks. et hydrogenhalogenid, såsom saltsyre eller en organisk carboxyl- eller sulfonsyre, f.eks. eddikesyre eller p-toluensulfonsyre.

10 Således kan man eksempelvis overføre en vilkårlig, fra en forestret oxaloaminogruppe RCO- forskellig funktionelt omdannet oxalogruppe ved hydrolyse, eksempelvis under tilstedeværelse af et surt eller basisk middel, såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller et alkalimetal-15 hydroxid, f.eks. en natrium- eller kaliumhydroxid opløsning, ved hydrolysen af cyanocarbonyl- eller thio-oxalogrupper til oxalogrupper fortrinsvis surt og/eller under tilstedeværelse af et oxidationsmiddel, f.eks. hydrogenperoxid, til den frie oxalogruppe. Man arbejder om 20 nødvendigt i et polært opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, keton eller ether, f.eks. i ethanol, acetone eller dioxan og/eller under afkøling eller opvarmning, f.eks. ved ca. 0 til ca. 100°C.

Funktionelt omdannede oxalogrupper, der som funktionelt 25 omdannet carboxylgruppe indeholder en anhydridiseret carboxylgruppe, såsom halogencarbonyl, f.eks. chlor-carbonyl, cyanocarbonyl eller en lavalkyleniminoether-gruppering, f.eks. 4,4- eller 5,5-dimethyl-oxazolinyl-(2) eller 1,4,6-trimethyl-dihydro-oxazinyl-(2), kan endvidere 30 ved sædvanlig alkoholyse, dvs. omsætning med den tilsvarende alkohol, overføres til forestrede oxalogrupper. Ved alkoholysen af anhydridiserede carboxylgrupper arbejder man med fordel under tilstedeværelse af et basisk kondensationsmiddel, f.eks. pyridin eller triethylamin, medens 35 man fortrinsvis gennemfører alkoholysen af en lavalkylen-

DK 156066B

12 iminoethergruppering surt, f.eks. under tilstedeværelse af saltsyre, p-toluensulfonsyre eller eddikesyre.

Fremgangsmåde c): 5 Yderligere til grupper med formlen RCO-NR3- overførbare grupper R* er eksempelvis oxidativt til disse overførbare grupper, især sådanne med formlen X2-NR3, hvori X£ betyder en oxidativt til oxalogruppen med formlen R-C(=0)-, hvori R er carboxyl, overførbar eventuelt hydratiseret 10 glyoxyloylgruppe. Denne kan med fordel dannes in situ i løbet af oxidationsreaktionen, f.eks. af acylgruppen i en eventuelt α,β-umættet eller a,Ø-dihydroxyleret aliphatisk eller araliphatisk carboxylsyre, en eventuelt i hydroxyl-gruppen forestret glycoloylgruppe eller en glycylgruppe, 15 eller frigøres af et af sine funktionelle derivater, f.eks. en af sine acetaler eller iminer. Acylgrupper af eventuelt α,β-umættede eller a,β-dihydroxylerede carboxylsyrer er eksempelvis alkanoylgrupper, såsom lavalkanoyl, f.eks. acetyl, acylgrupper af a,β-umættede aliphatiske 20 mono- eller dicarboxylsyrer, f.eks. acryloyl, crotonyl eller acylgruppen af eventuelt funktionelt omdannet fumar-eller maleinsyre, acylgrupper af a,β-umættede aralipha-tiske carboxylsyrer, f.eks. eventuelt substitueret cinnamoyl, eller acylgrupper af aliphatiske α,β-dihydroxy-25 dicarboxylsyrer, såsom vinsyre eller monofunktionelle carboxylderivater, såsom estere eller amider af disse. Forestrede glycoloylgrupper er eksempelvis i hydroxyl-gruppen med en mineralsyre, såsom et hydrogenhalogenid, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromid, eller med en 30 carboxylsyre, f.eks. med eddikesyre eller eventuelt substitueret benzoesyre, forestrede glycoloylgrupper. Acetaliserede glyoxyloylgrupper er eksempelvis med lavalkanoler eller en lavalkandiol acetaliserede glyoxyloylgrupper, såsom dimethoxy-, diethoxy- eller 35 ethylendioxyacetyl. Iminer af glyoxyloylgrupper er eksem- 13

DK 156066 B

pelvis eventuelt substituerede N-benzyliminer eller N-(2-benzothiazolyl)-iminer af disse eller iminer med 3,4-di-tert-butyl-o-quinon. Yderligere oxidativt til 5 oxalogruppen overførbare grupper er f.eks. eventuelt substituerede, såsom 2-furoylgrupper, der i 5-stillingen har en acetaliseret formylgruppe, såsom diethoxymethyl.

Til forestrede oxaloaminogrupper med formlen R-C(=0)-, hvori R står for forestret carboxyl, oxiderbare grupper er 10 forethrede glycoloylgrupper, såsom lavalkoxyacetyl. Til eventuelt forestrede oxaloaminogrupper oxiderbare grupper er endvidere eventuelt funktionelt omdannede carboxy-methylaminogrupper henholdsvis carboxymethylenimino-grupper, f.eks. med formlen X2-CR2“NR3“, R-CH2-NR3-15 henholdsvis R-CH=N-.

Oxidationen kan ske på sædvanlig måde ved omsætning med et egnet oxidationsmiddel. Egnede oxidationsmidler er især oxiderende tungmetalforbindelser, såsom sølvforbindelser, f.eks. sølvnitrat eller sølvpicolinat, oxygensyrer af 20 tungmetaller, f.eks. af mangan-(IV), mangan-(VII), chrom-(VI) og jern-(VI) eller af halogener eller deres anhydrider eller salte, såsom chromsyre, chromdioxid, kaliumdichromat, kaliumpermanganat, mangandioxid, kalium-ferrat, natriumiodat, natriumperiodat eller blytetra-25 acetat. Omsætningen med disse oxidationsmidler sker på sædvanlig måde, eksempelvis i et inert opløsningsmiddel, såsom acetone, eddikesyre, pyridin eller vand, eller en fortrinsvis vandig inert opløsningsmiddelblanding, ved normaltemperatur eller om nødvendigt under afkøling eller 30 opvarmning, f.eks. ved ca. 0 til ca. 100°C. Oxidationen af eventuelt forethrede glycoloylgrupper til eventuelt forestrede oxalogrupper foretages f.eks. med fordel med kaliumpermanganat i vandigt pyridin eller acetone ved stuetemperatur. Acetaliserede glyoxyloylgrupper og imino-35 acetylgrupper oxideres fortrinsvis surt, f.eks. med kaliumdichromat i svovlsyre. Acylgrupper af α,/3-dihydroxy-

DK 156066B

14 lerede aliphatiske carboxylsyrer, såsom acylgruppen i vinsyre, oxideres med fordel med periodsyre, medens man til oxidationen af glycylgruppen fortrinsvis anvender 5 kaliumferrat i basisk miljø, f.eks. ved pH = 10-13, f.eks. 11,5, eller organiske sølvsalte, såsom sølv-picolinat. Grupper med formlen R-CH=N- oxideres fortrinsvis med en organisk peroxysyre, f.eks. med pereddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre, i et inert opløs-10 ningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller benzen.

Fremgangsmåde d):

Forethret hydroxyl er eksempelvis lavalkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy.

15 Forestret hydroxyl ér eksempelvis med en carboxylsyre eller reaktionsdygtigt forestret hydroxyl.

Med en carboxylsyre forestret hydroxyl er eksempelvis lavalkanoyloxy eller eventuelt substitueret benzoyloxy, f.eks. acetoxy eller benzoyloxy.

20 Reaktionsdygtigt forestret hydroxyl er eksempelvis med en mineralsyre, såsom et hydrogenhalogenid, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromid, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. methan-, benzen-, p-brombenzen- eller p-toluensulfonsyre, forestret hydroxyl.

25 Den intramolekylære cyclisering kan ske på sædvanlig måde, især på den fra litteraturen for analoge reaktioner kendte måde, om nødvendigt under tilstedeværelse af et kondensationsmiddel og/eller ved forhøjet temperatur, f.eks. ved reaktionsblandingens kogetemperatur.

30 Kondensationsmidler er eksempelvis de sædvanlige sure eller basiske kondensationsmidler. Sure kondensationsmid-

DK 156066B

15 ler er eksempelvis protonsyrer, såsom carboxylsyrer, f.eks. eddike- eller trifluoreddikesyre, organiske sulfon-syrer, f.eks. benzen-, p-toluen-, p-brombenzen- eller 5 methansulfonsyre eller frem for alt mineralsyrer og eventuelt deres sure salte, såsom saltsyre, hydrogen-bromid, hydrogeniodid, svovlsyre, kaliumhydrogensulfat, phosphorsyre eller polyphosphorsyre, eller syreanhydrid-er, f.eks. acetanhydrid, acetylchlorid, phosphorpentoxid 10 eller phosphoroxychlorid, eller Lewis-syrer, fortrinsvis halogenider, f.eks. fluorider, chlorider eller bromider af elementer fra 3., 4. eller 5'. hovedgruppe eller 2. undergruppe i det periodiske system, såsom bor, aluminium, antimon, zink, tin eller cadmium, f.eks. aluminiumtri-15 chlorid eller -bromid, bortrifluorid, zinkchlorid eller antimonpentachlorid. Basiske kondensationsmidler er eksempelvis svagt eller moderat basiske kondensationsmidler, såsom alkalimetal- eller ammoniumsalte af carboxylsyrer, f.eks. natriumacetat, eller tertiære 20 organiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin eller triethyl-amin, eller stærkt basiske kondensationsmidler, såsom alkalimetaller eller deres hydrider, amider, alkoholater eller carbonhydridforbindelser, f.eks. natrium, kalium, natriumhydrid, natriumamid, diisopropylaminlithium, 25 natriummethylat, natriumethylat eller tritylnatrium.

Inerte opløsningsmidler er eksempelvis polære inerte opløsningsmidler, såsom et overskud af de som kondensationsmidler nævnte syrer, syreanhydrider eller tertiære nitrogenbaser, alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, 30 glycol, glycol- eller diethylenglycolmonomethylether, ketoner, f.eks. acetone, N,N-dialkylcarboxylsyreamider, f.eks. dimethylformamid, sulfoxider, f.eks. dimethyl-sulfoxid, eller carboxylsyrer, såsom lavalkansyrer eller deres anhydrider, f.eks. eddikesyre, acetanhydrid eller 35 acetylchlorid.

Phenolkomponenten med formlen V kondenseres med en på

DK 156066B

16 funktionelt omdannet form, såsom på anhydridform, f.eks. som symmetrisk anhydrid, eller som ester af en syre med formlen R1CH2-COOH (syrekomponent) til en forbindelse med 5 den almene formel I, hvori R2 er forskellig fra lavalkanoyl, carboxy eller lavalkoxycarbonyl. Derved dannes intermediært en forbindelse med den almene formel IV, f.eks. en sådan, hvori er en eventuelt i esterform foreliggende gruppe med formlen -CR2-CR1-COOH og Y2 en 10 gruppe Yg eller Υχ en gruppe -COY5 med formlen -COY7 og Y2 en gruppe -OOCYg med formlen -OOCCH2R1 med de ovenstående betydninger af R2 og Y7, som cycliserer under reaktionsbetingelserne. Den ovenstående kondensation kan ske på sædvanlig måde. Med udgangspunkt i et anhydrid af en syre 15 R1CH2COOH, hvori R^ er forskellig fra lavalkanoyl, carboxy eller lavalkoxycarbonyl, fortrinsvis i et symmetrisk anhydrid deraf, gennemfører man fortrinsvis kondensationen under tilstedeværelse af et alkalimetal-, f.eks. natrium-, eller ammoniumsalt af en carboxylsyre, f.eks. natrium-20 acetat eller natriumsaltet af en af de til det anvendte anhydrid svarende syrer, med fordel i en carboxylsyre, f.eks. en til det anvendte salt eller anhydrid svarende syre, eller et syreanhydrid, f.eks. i et overskud af det anvendte anhydrid, som opløsningsmiddel. Med udgangspunkt 25 i en ester af en syre R1CH2COOH arbejder man fortrinsvis under tilstedeværelse af et alkalimetal eller alkali-metalalkoholat, f.eks. natrium eller natriummethanolat, om nødvendigt i et overskud af den anvendte ester eller i den tilsvarende alkohol. En syrekomponent, hvori betyder 30 eventuelt forestret carboxyl, anvender man f.eks. i form af en diester, såsom en dilavalkyl-, f.eks. diethylester, og man gennemfører kondensationen om nødvendigt under tilstedeværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom en samtidig som opløsningsmiddel tjenende, fortrinsvis 35 sekundær eller tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. piperidin, pyridin eller quinolin.

17

DK 156066 B

Fremgangsmåde e);

Cycliseringen kan eksempelvis gennemføres under tilstedeværelse af et stærkt surt kondensationsmiddel, såsom en 5 mineralsyre, f.eks. svovlsyre, saltsyre eller hydrogen-bromid, phosphor- eller polyphosphorsyre, eller et aprotisk surt kondensationsmiddel, såsom et uorganisk syreanhydrid, f.eks. phosphorpentoxid eller phosphoroxy-chlorid eller en Lewis-syre, f.eks. aluminiumtrichlorid.

10 Der dannes intermediært mindst én forbindelse med den almene formel 9 h /\ Λ R-C-N-i- Phfl (IV) •v · ^ / \y f.eks. en sådan, hvori betyder en gruppe med formlen -C0CHRi-C(0)R2- eller en i esterform foreliggende gruppe 15 med formlen -CR2(0H)-CHR1-C00H henholdsvis -CR2=CR1-C00H og Y2 hydroxyl og/eller en sådan, hvori Y^ er en i esterform foreliggende gruppe med formlen -OCR2=CRi~COOH og Y2 hydrogen, som cycliserer under reaktionsbetingelserne. Derved bestemmes mængdeforholdet af de opnåede 20 isomerer af naturen og stillingen af yderligere substi-tuenter i Ph og af reaktionsbetingelserne. Meta-stilling af gruppen RCON-R3- og yderligere "elektrondonerende" substituenter, f.eks. lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, i meta-stilling og mildt reaktionsmiljø, f.eks. svovlsyre/ 25 eddikesyre begunstiger dannelsen af de isomerer med formlen I. Hvis disse forudsætninger mangler og/eller ved anvendelse af stærkt sure kondensationsmidler, såsom Lewis-syrer, f.eks. aluminiumtrichlorid eller uorganiske syreanhydrider, såsom phosphoroxychlorid, phosphorpenta-30 chlorid eller phosphorpentoxid, begunstiger derimod dannelsen af de isomerer med formlen I'.

18

DK 156066 B

Udgangsstofferne er kendte eller kan, såfremt de er nye, fremstilles ved i og for sig kendte metoder.

Således kan man f.eks. fremstille udgangsstofferne med den 5 almene formel II eller II’, idet man i en forbindelse med formlen Ϊ2 f

S*\y\ /Ri A

R“—4-PhH ! (Ila) eller . .R"—+- Phfl li (Ha') vv\ vv\ hvori R" betyder nitro eller en fra gruppen med formlen RCONR3- forskellig acyleret aminogruppe, overfører nitro-10 gruppen R" ved sædvanlig reduktion, f.eks. katalytisk eller med et metal og en syre, f.eks. med jern og saltsyre, eller natriumhyposulfit i vandig ammoniak, til en primær aminogruppe, eller en acyleret aminogruppe R" ved sædvanlig hydrolyse, fortrinsvis under tilstedeværelse af 15 en syre, såsom en mineralsyre, f.eks. salt- eller svovlsyre, eller en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxidopløsning, til en aminogruppe -NHR3. Først dannet primært amino kan let, f.eks. med et lavalkyl-halogenid, alkyleres til -NHR3.

20 Udgangsstoffer med den almene formel II eller II' kan endvidere fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med den almene formel

/VH

R'"-+Phll (Hb)

Χ·κ XOH

19

DK 156066 B

med en ester af en syre med formlen R2COCHR1COOH eller en forbindelse med formlen R'" -4- Phfi (Ile)

V\H

5 med et anhydrid, f.eks. med en carboxylsyre eller saltsyre af en syre med formlen R2COOH, hvorved R"' betyder hydrogen eller en gruppe -NHR3 eller R", erstatter hydrogen R"' ved sædvanlig nitrering med nitro, reducerer nitro til amino og om nødvendigt hydrolyserer acylamino 10 til amino og/eller alkylerer amino til -NHR3. Derved arbejder man på sædvanlig måde med udgangspunkt i forbindelser Ilb, f.eks. under tilstedeværelse af et stærkt surt kondensationsmiddel, såsom en mineralsyre, f.eks. svovlsyre, saltsyre eller hydrogenbromid, phosphor- eller 15 polyphosphorsyre eller et aprotisk surt kondensationsmiddel, såsom et syreanhydrid, f.eks. phosphorpentoxid eller phosphoroxychlorid, eller en Lewis-syre, f.eks. aluminiumtrichlorid, eller med udgangspunkt i forbindelser med formlen Ile under tilstedeværelse af et basisk 20 kondensationsmiddel, f.eks. et alkalimetalcarboxylat, såsom natriumacetat i et anhydridoverskud eller af kalium-carbonat i acetone. På analog måde kan også de ovenfor som udgangsstoffer nævnte forbindelser med formlen Ila eller Ha' fremstilles.

25 De som udgangsstoffer nævnte forbindelser med formlen III eller III' kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder, fortrinsvis ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II eller II' eller et syreadditionssalt deraf med en tilsvarende syre, f.eks. med formlen ΧχΟΗ (Illa) 30 eller X2OH (Hib) eller et funktionelt derivat deraf, og

DK 156066B

20 om ønsket overfører en således opnået forbindelse til en anden forbindelse med formlen III.

Funktionelle derivater af syrer med formlen Illa eller 5 Illb er frem for alt syrederivater, som indeholder en forestret, amideret eller anhydridiseret carboxylgruppe, såsom lavalkoxycarbonyl, eventuelt substitueret carbamyl, f.eks. carbamyl eller imidazolyl-l-carbonyl, eller halogencarbonyl, f.eks. chlor- eller bromcarbonyl, eller 10 en gruppe med formlen -CON3 eller C0N2®Hal®. Som eksempler på syrer med formlen Illa eller Illb og deres funktionelle derivater skal især nævnes: Som funktionelle derivater af syrer med formlen Illa oxalylhalogenider, såsom oxalylchlorid eller oxalylbromid, trilavalkoxy- og 15 dihalogenlavalkoxyeddikesyrelavalkylestere, såsom oxal- 9 syretetraethylester eller dichloroxalsyrediethylester, oxalsyreiminodialkylester, såsom oxalsyremono- eller -diiminodiethylester, oxalsyreamidiner, såsom N-lavalkyl-oxalsyreesteramidiner, oxalsyredithiolavalkyl-, såsom 20 -dimethylester, cyanoformylchlorid eller cyanogen og som syrer med formlen Illb og deres funktionelle derivater glycolsyre og dens lavalkylestere henholdsvis det tilsvarende lactid, mono- eller dilavalkoxyeddikesyrelavalkyl-, såsom -ethylestere, f.eks. ethoxy- eller diethoxyeddike-25 syreethylester, halogenacetanhydrider, såsom chloracet-anhydrid eller chloracetylchlorid og vinsyre, henholdsvis 2,3-diacetoxyravsyreanhydrid, endvidere cinnamoylchlorid, acetylchlorid og glycin.

Omsætningen af forbindelser med formlen II med syrer med 30 formlen Illa eller Illb og deres derivater kan ske på sædvanlig måde, eksempelvis under tilstedeværelse af et vandbindende middel, såsom et syreanhydrid, f.eks. phosphorpentoxid eller dicyclohexylcarbodiimid eller et, f.eks. surt eller basisk kondensationsmiddel, såsom en 35 mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller et alkalimetalhydroxid 21

DK 156066 B

eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller en organisk nitrogenbase, f.eks. triethylamin eller pyridin. Ved omsætning med et syreanhydrid, såsom et syre-5 chlorid, anvender man fortrinsvis en organisk nitrogenbase som kondensationsmiddel. Omsætningen med carboxylsyrer gennemfører man fortrinsvis under tilstedeværelse af et vandbindende middel. Om nødvendigt arbejder man til enhver tid i et inert opløsningsmiddel, ved normal 10 temperatur eller under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 100°C, i en lukket beholder og/eller under inertgas, f.eks. nitrogen.

Analogt kan man fremstille forbindelser med formlen III, hvori R* betyder en gruppe R-CH=N- ved kondensation med 15 den eventuelt forestrede eller amiderede glyoxylsyre.

Forbindelser med formlen III eller III’, hvori R’ betyder en gruppe -NHR3-X2, og X2 betyder glyoxyloyl, kan endvidere fremstilles ved, at man opvarmer en tilsvarende halogen-, såsom bromacetylforbindelse med hexamethylen-20 tetramin, fortrinsvis i en vandig alkohol eller oxiderer med sølvtetrafluorborat i dimethylsulfoxid. Analogt kan man også oxidere en chloracetylforbindelse med kalium-dichromat i hexamethylphosphorsyretriamid under tilstedeværelse af cyclohexyl-18-crown-6-ether. Forbindelser med 25 formlen III eller III', hvori R' betyder en gruppe X2-NHR3- og X2 en iminoacetylgruppe, f.eks. eventuelt substitueret benzyliminoacetyl, kan fremstilles ud fra de tilsvarende glycylforbindelser, idet man omsætter disse med den tilsvarende carbonylforbindelse, f.eks. med 30 benzaldehyd og omlejrer det således opnåede mellemprodukt, f.eks. en benzylidenglycylforbindelse, fortrinsvis under reaktionsbetingelserne.

Funktionelt omdannede oxalogrupper, der som funktionelt omdannet carboxylgruppe indeholder en iminoethergruppe-

DK 156066B

22 ring, kan fremstilles ud fra den tilsvarende cyano-carbonylforbindeIse ved omsætning med den tilsvarende alkohol, f.eks. amino1avalkano1.

5 De omhandlede forbindelser med formlen III, hvori R' betyder en gruppe med formlen R0-NHR3~ og R0 en eventuelt forethret eller med en carboxylsyre forestret glycoloyl-gruppe, kan endvidere fremstilles ved, at man i en forbindelse med formlen III, hvori R' betyder en til 10 gruppen RqNHRø- overførbar gruppe, overfører gruppen R* til den ønskede gruppe R0-NHR3~ og om ønsket overfører en således opnået forbindelse til en anden forbindelse med formlen III eller III', hvori R* betyder en gruppe R0NHR3-.

15 Til en gruppe R0-NHR3~ overførbare grupper er eksempelvis sådanne med formlen X1-NHR3-, hvori betyder en fra en eventuelt med en carboxylsyre forestret glycoloylgruppe forskellig forestret glycoloylgruppe, eksempelvis en med en mineralsyre, f.eks. med et hydrogenhalogenid forestret 20 glycoloylgruppe, såsom chloracetyl eller bromacetyl. Sådanne grupper kan hydrolytisk, f.eks. under tilstedeværelse af et basisk hydrolysemiddel, såsom en natriumhydroxidopløsning overføres til en glycoloylgruppe eller ved omsætning med et salt, såsom et alkalimetalsalt, 25 f.eks. natriumsalt, af en tilsvarende alkohol henholdsvis en tilsvarende carboxylsyre, overføres til forethrede henholdsvis med en carboxylsyre forestrede glycoloyl-grupper.

Yderligere til grupper med formlen R0-NHR3~ overførbare 30 grupper R1 er sådanne med formlen X2-NHR3-, hvori X2 betyder en reduktivt til glycoloylgruppen overførbar gruppe, såsom den eventuelt hydratiserede glyoxyloyl-gruppe. Denne kan også dannes under reduktionsbetingelserne, f.eks. af den eventuelt i saltform, såsom i natri- 23

DK 156066 B

umsaltform, eller i en anhydrid- eller esterform, f.eks. som halogen-, f.eks. chlor- eller bromoxalyl eller blandet anhydrid med diphenylphosphorsyre eller i lavalkyl-, 5 f.eks. methyl- eller isopropylesterform, foreliggende oxalogruppe. Reduktionen af sådanne grupper sker på sædvanlig måde. Med udgangspunkt i halogenoxalyl anvender man fortrinsvis, f.eks. med palladium på en bærer, såsom bariumsulfat, om nødvendigt under tilstedeværelse af en 10 svovlholdig co-katalysator, såsom thiourinstof, katalytisk aktiveret hydrogen. Anhydrider med diphenylphosphorsyre reduceres med fordel med et overskud af natriumboranat. I saltform foreliggende oxalogrupper reduceres med fordel med en boran, såsom diboran eller et boran-etherkompleks, 15 f.eks. med boran i tetrahydrofuran, medens man med fordel reducerer i en esterform foreliggende oxalogrupper med natriumanilinborhydrid, opnået ved omsætning af natrium-borhydrid og acetanilid i pyridin.

De omhandlede forbindelser med formlen III eller III', 20 hvori R' betyder en gruppe Rq-NHRø- kan endvidere fremstilles i streng analogi med den ovenfor beskrevne, til forbindelser med formlen I eller 1' førende cycliserings-fremgangsmåder. Udgangsstofferne dertil kan ligeledes fremstilles i analogi med de nedenfor beskrevne dannelses-25 måder for de til fremstilling af forbindelser med formlen I eller 1' anvendte udgangsstoffer.

En således opnået omhandlet forbindelse med formlen III eller III' kan man omdanne til en anden omhandlet forbindelse med formlen III eller III'.

30 Således kan man f.eks. overføre de gensidige omdannelser af eventuelt forestrede eller forethrede hydroxylgrupper R2 og adskillelsen af isomerer, hvad angår orienteringen af X på de omhandlede forbindelser.

24

DK 156066 B

Endvidere kan man forestre glycoloylgrupper R0 ved omsætning med et forestrende middel, såsom et tilsvarende carboxy1syreanhydrid, f.eks. et lavalkansyreanhydrid eller 5 -chlorid, med fordel under tilstedeværelse af en base, såsom triethylamin eller pyridin. Glycoloylgrupper R0 kan endvidere forethres, f.eks. ved overføring til et alkalimetal-, såsom natriumsalt, og omsætning med et reaktivt derivat af den pågældende alkohol, såsom et lavalkyl-10 halogenid, f.eks. -bromid, eller dilavalkylsulfat. Endvidere kan man hydrolysere med en carboxylsyre forestrede glycoloylgrupper R0 til glycoloyl, f.eks. under tilstedeværelse af et hydrolysemiddel, såsom en base, såsom en natriumhydroxidopløsning.

15 En opnået forbindelse med den almene formel I eller 1’ kan på i og for sig kendt måde omdannes til en anden forbindelse med den almene formel I eller I'.

Fremgangsmåde f):

Man kan f.eks. forestre en fri carboxylgruppe R på sædvan-20 lig måde, f.eks. ved behandling med en eventuelt med eventuelt substitueret aryl eller‘heteroaryl substitueret diazolavalkan eller trilavalkyloxonium-, trilavalkyl-carboxonium- eller dilavalkylcarboniumsalt, såsom hexa-chloroantimonat eller frem for alt ved omsætning med den 25 tilsvarende alkohol eller hexafluorphosphat, eller et reaktionsdygtigt derivat, såsom en carboxylsyre-, phosphorsyrling-, svovlsyrling- eller kulsyreester, f.eks. en lavalkancarboxylsyreester, trilavalkylphosphit, dilavalkylsulfit eller pyrocarbonat, eller en mineralsyre-30 eller sulfonsyreester, f.eks. saltsyre-, hydrogenbromid-, svovlsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller methansulfonsyreesteren af den tilsvarende alkohol eller en deraf afledt olefin, til en forestret carboxylgruppe R.

DK 156066B

25

Omsætningen med selve den tilsvarende alkohol kan med fordel ske under tilstedeværelse af en sur katalysator, såsom en protonsyre, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromid 5 eller svovl-, phosphor-, bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortri-fluoridetherat, i et inert opløsningsmiddel, især et overskud af den anvendte alkohol og om nødvendigt under tilstedeværelse af et vandbindende middel og/eller under 10 destillativ, f.eks. azeotrop, fjernelse af reaktionsvandet og/eller ved forhøjet temperatur.

Omsætningen med et reaktionsdygtigt derivat af den tilsvarende alkohol kan gennemføres på sædvanlig måde, ud fra en carboxylsyre-, phosphorsyrling-, svovlsyrling- eller 15 kulsyreester, eksempelvis under tilstedeværelse af en sur katalysator, såsom en af de ovennævnte, i et inert opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. i benzen eller toluen, eller et overskud af det anvendte alkoholderivat eller den tilsvarende alkohol, om nødven-20 digt under f.eks. azeotrop afdestillation af reaktionsvandet. Med udgangspunkt i en mineralsyre- eller sulfon-syreester anvender man med fordel syren, der skal forestres i form af et salt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, og arbejder om nødvendigt under tilstedeværelse af 25 et basisk kondensationsmiddel, såsom en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kalium- eller calciumhydroxid eller -carbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. triethylamin eller pyridin, og/eller i et inert opløsningsmiddel, såsom en af de ovennævnte tertiære nitrogen-30 baser eller et polært opløsningsmiddel, f.eks. i dimethyl-formamid og/eller ved forhøjet temperatur.

Omsætningen med en olefin kan eksempelvis ske under tilstedeværelse af en sur katalysator, f.eks. en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. p-toluen-35 sulfonsyre eller frem for alt en basisk katalysator,

DK 156066B

26 f.eks. natrium eller kaliumhydroxid, med fordel i et inert opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran.

5 De ovenfor beskrevne omdannelser af frie til forestrede carboxylgrupper R kan dog også gennemføres ved, at man først overfører en forbindelse med formlen I eller 11, hvori R er carboxyl, på sædvanlig måde til et reaktions-dygtigt derivat, eksempelvis ved hjælp af et halogenid af 10 phosphor eller svovl, f.eks. ved hjælp af phosphortri-chlorid eller -bromid, phosphorpentachlorid eller thionyl-chlorid, til et syrehalogenid eller ved omsætning med en tilsvarende alkohol eller amin til en reaktiv ester, dvs. en ester med elektrontiltrækkende struktur, såsom esteren 15 med phenol, thiophenol, p-nitrophenol eller cyanmethyl-alkohol, eller et reaktivt amid, f.eks. det af imidazol eller 3,5-dimethylpyrazol afledte amid, og derefter omsætter det opnåede reaktionsdygtige derivat på sædvanlig måde med en tilsvarende alkohol til den ønskede gruppe R.

20 Fremgangsmåde g):

En forestret carboxylgruppe R kan på sædvanlig måde, f.eks. ved hydrolyse under tilstedeværelse af en katalysator, eksempelvis et basisk eller surt middel, såsom en stærk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, 25 eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, overføres til en fri carboxylgruppe R.

En forestret carboxylgruppe R kan endvidere på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med et metalsalt, såsom natrium- eller kaliumsaltet af en tilsvarende alkohol 30 eller med selve denne under tilstedeværelse af en katalysator, eksempelvis en stærk base, f.eks. natriumeller kaliumhydroxid, eller en stærk syre, såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphor- 27

DK 156066 B

syre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluen-sulfonsyre eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-etherat, omestres til en anden forestret carboxylgruppe R.

5 Fremgangsmåde h): I en opnået forbindelse kan man erstatte acyl r{ med hydrogen. Således kan man decarboxylere en carboxylgruppe r{ på sædvanlig måde, f.eks. termisk, eller fraspalte acylgruppen R^ i en carboxylsyre på sædvanlig måde, såsom 10 ved indvirkning af basiske midler, såsom alkalier, f.eks. fortyndet natriumhydroxidopløsning eller frem for alt natriumcarbonatopløsning, fortrinsvis ca. 5%’s natrium-carbonatopløsning.

De nye forbindelser kan alt efter valg af udgangsstoffer 15 og arbejdsmåder foreligge i form af en af de mulige isomerer eller som blanding af disse, f.eks. som isomerer, endvidere alt efter antallet af asymmetriske carbonatomer som rene optiske isomerer, såsom antipoder eller som isomerblandinger, såsom racemater, diastereoisomer-20 blandinger eller racematblandinger.

Opnåede isomerblandinger, diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grund af de fysisk-kemiske forskelle mellem bestanddelene på kendt måde adskilles i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater, eksem-25 pelvis ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.

Opnåede racemater kan endvidere ved kendte metoder opdeles i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikro-30 organismer eller ved omsætning af et surt slutprodukt med en med den racemiske syre saltdannende optisk aktiv base

DK 156066B

28 og adskillelse af de på denne måde opnåede salte, f.eks. på grundlag af deres forskellige opløseligheder, i de diastereomerer, hvorfra antipoderne ved indvirkning af 5 egnede midler kan frigøres. Med fordel isolerer man den mest virksomme af de to antipoder.

Opnåede frie forbindelser med formlen I, f.eks. sådanne, hvori R, Ri og/eller R2 står for carboxyl, kan på i og for sig kendt måde overføres til salte, bl.a. ved behandling 10 med en base eller med et egnet salt af en carboxylsyre, sædvanligvis under tilstedeværelse af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel.

Opnåede salte kan på i og for sig kendt måde omdannes til de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt 15 reagens, såsom en mineralsyre.

Forbindelserne inklusive deres salte kan også opnås i form af deres hydrater eller indeslutte det til krystallisation anvendte opløsningsmiddel.

Som følge af den snævre forbindelse mellem de nye forbin-20 delser i fri form og i form af deres salte, skal der i det foregående og det efterfølgende ved de frie forbindelser eller deres salte med hensyn til betydning og formål eventuelt også forstås de tilsvarende salte henholdsvis frie forbindelser.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også de udførelsesformer, hvor man anvender et udgangsstof i form af et salt og/eller racemat henholdsvis antipoder eller især danner det under reaktionsbetingelserne.

De farmaceutiske præparater er præparater, som er bestemt 30 til topisk og lokal samt enteral, såsom oral eller rektal, samt parenteral indgift og til inhalation hos varmblodede dyr, og som indeholder det farmakologisk virksomme stof 29

DK 156066 B

alene eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bære-materiale. Doseringen af det virksomme stof afhænger af det varmblodede dyrs art, alder og individuelle tilstand 5 samt af applikationsmåden.

De farmaceutiske præparater indeholder f.eks. fra ca. 10 til ca. 95%, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 90%, af det virksomme stof. Omhandlede farmaceutiske præparater er f.eks. sådanne i aerosol- eller sprayform eller i dosis-10 enhedsformer, såsom dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier og endvidere ampuller.

Forbindelserne med formlen 1 eller 1' og deres salte anvendes som farmakologisk aktive forbindelser, især som antiallergika, fortrinsvis i form af farmaceutiske 15 præparater. Den daglige dosis, som indgives et varmblodet dyr eller menneske på ca. 70 kg, udgør fra ca. 200 mg til ca. 1200 mg.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignes i det følgende med hensyn til 20 antiallergiske egenskaber med en fra US-patentskrift nr. 3.937.719 kendt forbindelse. Der anvendes følgende forsøgsforbindelser: 6- 0xaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran (I), 7- oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran (II) og 25 2-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran (III) (kendt).

Endvidere bestemmes den antiallergiske virkning for nedenstående forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 30

DK 156066 B

7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran (IV), 7-methoxyoxalylaraino-4,6-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran ' (V)/ 5 7-oxaloamino-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran (VI), 7-oxaloamino-3,4-tetramethylen-2-oxo-2H-l-benzopyran (VII) og 7-hydroxyacetylamino-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran (VIII).

10 1. Metode

Nippostrongylus brasiliensis antiserum Goose og Blair, Immunology 16, 749, 1969

Homocytotrope antistoffer mod Nippostrongylus bras. induceres i rotter ved tredobbelt infestation med levende 15 parasitlarver. Efter en første subkutan injektion af 5000 larver pr. rotte foretages efter 4 og 6 ugers forløb reinfestationer med 2000 larver pr. dyr pr. gang. I serummet fra disse rotter kan der i de følgende måneder påvises anafylaktiske antistoffer i høje koncentrationer 20 med de for immunglobulinerne i klasse E karakteristiske egenskaber, såsom langvarig fiksering på mastceller samt varmelabilitet.

Passiv kutan anafylaksi (PCA)

Ovary, Progr. Allergy 5, 459, 1958 25 Til frembringelse af en hudreaktion injiceres rotter intrakutant to steder på den depilerede flanke med 0,1 ml fortyndet antiserum. Efter en latenstid på 48 timer indgives dyrene det tilsvarende antigen (en vandig ormeekstrakt henholdsvis ovalbumin) intravenøst sammen med 30 25 mg/kg Evansblåt. 20 minutter senere aflives dyrene.

31

DK 156066 B

ryghuden tilbagepræpareres og størrelsen af det blåt farvede område omkring injektionsstederne bestemmes. Ved forsøget vælges serumfortynding og antigenkoncentration 5 således, at der hos dyrene i kontrolgruppen opnås en diameter for disse PCA-arealer på ca. 15-17 mm, således at reaktionsarealet udgør ca. 150-200 mm2, ved applikation af en forsøgsforbindelse inden antigenindgiften undersøges det, om præparatet har reduceret eller helt ophævet 10 PCA-reaktionen.

Forsøgsforbindelserne indgives i 2-3 dosisenheder p.o. til grupper på 6 rotter, som ikke har fået føde i 16 timer.

Der foretages bedømmelse af den procentvise reduktion af PCA-reaktionen som følge af peroral applikation af 15 100 mg/kg 60 minutter inden antigenindgivelsen.

Resultaterne er anført i nedenstående tabel 1.

Tabel 1

Procentvis reduktion

Forbindelse (60 minutter inden antigenindgift) 20 nr._efter 100 mg/kg p.o._ I 45 II 34 III - * IV 75 25 V 46 VI 62 VII 71 VIII 47 * ingen reproducerbar virkning ved 100 mg/kg p.o.

30 Det fremgår entydigt af resultaterne i tabel 1, at forbin-

DK 156066B

32 delserne I og II har en overraskende bedre virkning end den kendte forbindelse 2-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran (III), samt at forbindelserne IV-VIII har antiallergiske 5 virkninger, der er sammenlignelige med virkningerne af forbindelserne I og II.

De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 10 35 g 7-amino-4-methyl-cumarin og 24,5 g triethylamin kommes i 400 ml dimethylformamid. Dertil drypper man i løbet af 15 minutter en opløsning af 29,5 g oxalsyre-monomethylesterchlorid i 100 ml dimethylformamid.

Reaktionstemperaturen holdes ved udvendig afkøling under 15 35°C. Den gule tyktflydende suspension omrøres i 16 timer ved stuetemperatur og hældes derefter på 2 liter isvand. Suspensionen frafiltreres under sugning, og bundfaldet omkrystalliseres fra acetone. Man opnår således 7-methoxy-oxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 248-251°C.

20 Eksempel 2 13,2 g 7-amino-4,6-dimethyl-cumarin og 7 g triethylamin kommes i 250 ml dimethyl formamid og opvarmes til 45°C. Næsten det hele går i opløsning. Nu tildrypper man 9,5 g oxalsyremonomethylesterchlorid i 100 ml dimethylformamid.

25 Den indre temperatur holdes ved udvendig afkøling under 45°C. I begyndelsen af tildrypningen går alt i opløsning, derefter udfældes et mindre bundfald. Den opnåede suspension omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Dimethyl-formamidet afdampes i vakuum, og remanensen fortyndes med 30 vand og udrystes med chloroform. Chloroformfasen skilles fra, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Man opnår således det rå 33

DK 156066 B

4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin, som efter omkrystallisation fra chloroform smelter ved 222-225°C.

Eksempel 3 5 3 g 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin suspenderes i 50 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og omrøres i 2 1/2 time ved 30-35°C. Man opnår en klar opløsning, som gøres sur med fortyndet saltsyre. Det dannede bundfald filtreres fra under sugning og omkrystalliseres fra acetone. Man 10 opnår således 2,6 g 4-methyl-7-oxaloamino-cumarin med smp. 236-238°C (dekomp.). Natriumsaltet smelter ved over 300°C.

Eksempel 4 På analog måde som i eksemplerne 1 til 3 beskrevet kan man endvidere fremstille følgende forbindelser: 15 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, smp. 250-252°C, 6- methoxyoxalylamino-cumarin, smp. 239-241°C, 3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin, smp. 258-260°C, 2.3- dimethyl-6-methoxyoxalylamino-chromon, smp. 242-244°C, 7- methoxyoxalylamino-3-methyl-flavon, smp. 239°C.

20 Eksempel 5 På analog måde som i eksemplerne 1 til 3 beskrevet kan man endvidere fremstille:

Ud fra 8,7 g 7-amino-4-methyl-cumarin-7-ethoxyoxalylamino- 4-methyl-cumarin med smp. 218-220°C og 25 ud fra 5,5 g 3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin 3.4- dimethyl-7-oxaloamino-cumarin med smp. 233eC.

34

DK 156066 B

Eksempel 6 10,5 g 7-amino-4-methyl-cumarin opløses i 6 g triethylamin og 70 ml dimethyl formamid, og der tilsættes under 5 udvendig afkøling og omrøring dråbevis 3,8 g oxalyl-chlorid. Man omrører i endnu 16 timer ved stuetemperatur, hælder blandingen på isvand, gør den sur med 2 N saltsyre til pH-værdi 5 til 6 og frafiltrerer under sugning. Det krystallinske materiale opslæmmes i ethanol, digereres 10 varmt og frafiltreres under sugning. Man opnår således 4-methyl-7-(4-methylcumaryl-7)-aminooxalylamino-cumarin.

Dette produkt digereres endnu en gang med dimethylformamid og frafiltreres på ny under sugning. Det smelter ved over 300°C.

15 Eksempel 7 På analog måde som i eksemplerne 1 og 2 beskrevet kan man ud fra 6 g 7-amino-3-phenyl-cumarin fremstille 7-methoxy-oxalylamino-3-phenyl-cumarin med smp. 250-252°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 20 Man opløser under opvarmning 40 g 2-methoxy-4-acetylamino-benzaldehyd og 223,2 g benzyl cyanid i 525 ml ethanol. Ved 30-35°C tildryppes derpå en blanding af 19,7 ml 50%’s kaliumhydroxidopløsning og 105 ml ethanol. Efter 30 minutters omrøring ved 40-45°C lader man blandingen stå i 25 16 timer. Reaktionsopløsningen fortyndes derpå med vand, ethanolet afdampes i vakuum og den vandige fase udtrækkes grundigt med ether. Den tørrede etheropløsning inddampes i vakuum til tørhed og den tilbageblivende olie destilleres ved 0,1 mm Hg. o:-Phenyl-2-methoxy-4-acetylamino-kanelsyre-30 nitril destillerer over ved 62°C. 63 g or-phenyl-2-methoxy- 4-acetylamino-kanelsyrenitril opløses i 500 ml varmt toluen. Ved afkøling til 50°C udfældes atter noget nitril.

35

DK 156066 B

I 6 portioner tilsættes derpå 150 g aluminiumchlorid, hvorved den indre temperatur stiger til 68°C. Den mørkegrønne blanding holdes i 6 timer ved 80°C. Derefter hæl-5 des den på en blanding af 800 g is og 100 ml koncentreret saltsyre, toluenet afdampes i vakuum, det udfældede produkt frafiltreres under sugning, overhældes med 700 ml 85%'s eddikesyre og 120 ml koncentreret saltsyre og opvarmes i 16 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling 10 frafiltreres det udskilte krystallinske 7-amino-3-phenyl-cumarin under sugning, og det omkrystallisers fra ethanol/ ethylacetat. Det smelter ved 205-208°C.

Eksempel 8 På analog måde som i eksemplerne 1 og 2 beskrevet kan der 15 ud fra 25,2 g 7-ethylamino-4-methyl-cumarin fremstilles N-ethyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 136-138°C.

Det som udgangsmateriale anvendte 7-ethylamino-4-methyl-cumarin fås af 50 g 3-ethylaminophenol ved 12 timers 20 opvarmning med 55,5 g aceteddikeester og 39,7 g zink-chlorid i 190 ml ethanol til tilbagesvaling. Til oparbejdning hældes reaktionsblandingen i 3000 ml vand, der omrøres i 2 timer og 7-ethylamino-4-methyl-cumarin frafiltreres under sugning. Efter omkrystallisation fra 25 ethanol smelter det ved 154-155°C.

Eksempel 9

Ud fra 14 g N-ethyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin opnår man analogt med eksempel 3 N-ethyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin med smp. 142°C.

30 Eksempel 10 På analog måde som i eksemplerne 1 og 2 beskrevet opnår 36

DK 156066 B

man ud fra 10,6 g 7-methylamino-4-methyl-cumarin N-methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin med smp.

'164-165°C.

5 Udgangsmaterialet fremstilles af 67,4 g 3-methylamino-phenol på analog måde som i eksempel 7 for 7-ethylamino- 4-methyl-cumarin beskrevet. 7-Methylamino-4-methyl-cumarin smelter ved 193-194°C.

Eksempel 11 10 På analog måde som i eksempel 3 beskrevet opnår man ud fra 13,5 g N-methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin N-methyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin med smp. 162-164°C.

Eksempel 12 På analog måde som i eksemplerne 1 og 2 beskrevet kan man 15 ud fra 9,7 g 8-amino-7-methoxy-4-methyl-cumarin fremstille 8-methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin med smp. 228-229°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Under udvendig afkøling (indre temperatur under 5°C) 20 dryppes der til en opløsning af 45,5 g Ø-methylumbelli-feron i 100 ml koncentreret svovlsyre langsomt en blanding af 16,3 ml 65%'s salpetersyre og 17 ml koncentreret svovlsyre. Efter endt tildrypning fjernes isbadet, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur. Så snart den 25 indre temperatur har nået 20°C, hælder man blandingen på 1200 ml isvand og frafiltrerer under sugning det udskilte produkt. Man opnår en blanding af 6-nitro- og 8-nitro-/3-methylumbelliferon med smp. 223-229°C. Denne blanding opvarmes i acetone med 123,9 g methyliodid under tilstede-30 værelse af 139,6 g kaliumcarbonat i 19 timer til tilbage- 37

DK 156066 B

svaling. Acetonet afdampes i vakuum og til inddampnings-remanensen sættes 400 ml vand. Det uopløste materiale frafiltreres under sugning. Man opnår således 8-nitro-5 7-methoxy-4-methyl-cumarin med smp. 233°C. Af filtratet kan man ved tilsætning af koncentreret syre til sur reaktion udvinde det enhedsbestemte 6-nitro-/3-methyl -umbelliferon med smp. 243°C.

Af 8-nitro-7-methoxy-4-methyl-cumarin fås ved reduktion af 10 nitrogruppen med natriumhyposulfit 8-amino-7-methoxy-4-methyl-cumarin med smp. 152-155°C.

Eksempel 13 På analog måde som i eksemplerne 1 til 3 beskrevet kan man endvidere fremstille følgende forbindelser: 15 Ud fra 8-methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin 8-oxaloamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, smp. 221-222°C, ud fra 6-amino-/?-methylumbelliferon (opnået ved reduktion af nitrogruppen) 6-methoxyoxaly1amino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, smp. >270°C, og 20 ud fra 6-methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin 6- oxaloamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, smp. >270°C.

Eksempel 14 På analog måde som i eksemplerne 1 til 3 beskrevet kan man endvidere fremstille

25 4,6-dimethyl-7-oxaloamino-cumarin, smp. 250-251°C

(dekomp.), 7- methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylen-cumarin, smp.

231-232‘C og 38

DK 156066 B

7-oxaloamino-3,4-tetramethylen-cumarin-monohydrat, smp.

235°C (dekomp.).

Eksempel 15 5 På analog måde som i eksemplerne 1 til 3 beskrevet kan man ud fra 12 g 2,3-dimethyl-6-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran opnå 2,3-dimethyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzo-pyran med smp. 242-244°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 10 Til 100 g 2-methylaceteddikesyreethylester og 100 g phenol 1 300 ml toluen sættes under omrøring 150 g phosphor-pentoxid. Efter kort opvarmning til 40eC indtræder en eksoterm reaktion, og den indre temperatur stiger til 40°C. Man opvarmer derpå i to timer til en indre tempera- 15 tur på ca. 1Q0°C, afkøler noget (ca. 80°C) og opvarmer efter tilsætning af yderligere 100 g phenol og 100 g phosphorpentoxid endnu en gang i to timer til 100°C. Reaktionsblandingen fortyndes med 300 ml toluen og hældes endnu varm på 1500 ml isvand. Man gør blandingen alkalisk 20 med koncentreret natriumhydroxidopløsning og mætter med natriumchlorid. Derefter omrører man energisk i 45 minutter, skiller den organiske fase fra, vasker med 400 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og derefter med 600 ml mættet natriumchloridopløsnig, tørrer og inddamper til tørhed.

25 Den tilbageblivende olie destilleres fraktioneret i vakuum, idet fraktionen, som destillerer over ved 170°C/13 mm Hg samles og krystalliseres fra 2-propanol/ petroleumsether. Det opnåede 2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran med smp. 91-93°C nitreres i 70 ml koncen-30 treret svovlsyre ved under 5°C med 6,9 ml rygende salpetersyre og det således opnåede 6-nitro-2,3-dimethyl- 4-oxo-4H-l-benzopyran reduceres i dimethylformamid under tilstedeværelse af Raney-nikkel med hydrogen. Det således

DK 156066B

39 opnåede 6-amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran smelter ved 202-204°C.

Eksempel 16 5 7,4 g 2,3-dimethyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzo- pyran opvarmes i 5 minutter til 70°C med 26,9 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i 100 ml vand. Der dannes en opløsning. Efter 90 minutters omrøring ved stuetemperatur frafiltreres under sugning det udskilte krystallinske 10 natriumsalt af 2,3-dimethyl-6-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzo-pyran med smp. over 265°C.

Eksempel 17 På analog måde som i eksempel 1 og 2 beskrevet kan man ud fra 17,2 g 7-amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran 15 fremstille 7-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran med smp. 228-229°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 30 g 2-hydroxy-4-acetylamino-propiophenon opvarmes med 14,3 g vandfrit natriumacetat, i 25,5 ml acetanhydrid i 20 6 timer til tilbagesvaling, den varme suspension hældes på isvand, omrøres i 30 minutter og frafiltreres under sugning. 7-Acetylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran smelter ved 259-261°C. Hydrolysen til 7-amino-2,3-di-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran (smp. 224-226°C) fremkaldes 25 af 90 minutters kogning under tilbagesvaling i koncentreret saltsyre.

Eksempel 18 På analog måde som i eksempel 3 beskrevet kan man ud fra 9 g 7-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzo- 40

DK 156066 B

pyran opnå 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran med smp. 234-240°C.

Eksempel 19 5 På analog måde som i eksempel 1 og 2 beskrevet kan man ud fra 11 g 7-amino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran opnå 7-methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran med smp. 239°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 10 35 g 2-hydroxy-4-acetylaminopropiophenon, 23,8 g benzoyl- chlorid og 169,1 g kaliumcarbonat opvarmes i 3800 ml acetone i 8 timer til tilbagesvaling. Acetonet afdampes i vakuum, og til remanensen sættes 1200 ml vand. Man rører godt igennem, frafiltrerer under sugning det uopløste, 15 vasker med 5%'s natriumhydroxidopløsning og med vand og tørrer i vakuum. Det opnåede materiale opvarmes derpå med 420 ml mættet methanolisk saltsyre i 1 time til tilbagesvaling. Methanolet afdestilleres i vakuum, og til remanensen sættes koncentreret ammoniakopløsning. Det 20 udskilte produkt frafiltreres under sugning og digereres med toluen, og det uopløste tilbageblivende 7-amino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran med smp. 204-206°C frafiltreres under sugning.

På analog måde som i eksempel 3 beskrevet kan man ud fra 25 7,5 g 7-methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H- 1-benzopyran opnå 7-oxaloamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran med smp. 243°C.

Eksempel 20 1 g 7-hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin opløses i 60 ml 30 acetone og omrøres med 1 g kaliumpermanganat i 50 ml vand 41

DK 156066 B

ved stuetemperatur i 40 timer. 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarinet ekstraheres med en 2 N natriumhydroxidopløsning og udfældes ved tilsætning af syre til sur reaktion. Det 5 smelter ved 236-238°C under dekomposition.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 8.7 g 7-amino-4-methyl-cumarin omrøres under nitrogen i en rundbundet kolbe sammen med 7,6 g glycolsyre ved en oliebadtemperatur på 150-160°C. Efter ca. 30 minutter 10 bliver reaktionsmassen krystallinsk. Den fortyndes med vand, frafiltreres under sugning og omkrystalliseres fra 200 ml dimethylformamid og 100 ml ethanol. Der foreligger 7-hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin med smp. 253-254°C.

På analog måde får man ud fra 7-amino-4-methyl-cumarin og 15 methoxyeddikesyre over 7-methoxyacetylamino-4-methyl-cumarin, smp. 168-171°C, 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 248-251°C.

Eksempel 21 1 g 4-methyl-7-trichloracetamido-cumarin koges i 100 ml 20 ethanol og 10 ml 25%'s natriumhydroxidopløsning i 5 timer under tilbagesvaling. Ethanolet afdampes i vakuum, den vandige remanens gøres sur med 2 N saltsyre og det udfældede 4-methyl-7-oxaloaminocumarin med smp. 236-238°C (dekomp.) frafiltreres under sugning.

25 Udgangsmaterialet kan på analog måde som i eksempel 1 beskrevet fremstilles ved omsætning af 7-amino“4-methyl-cumarin og trichloracetylchlorid.

Eksempel 22 5.8 g m-methoxyoxalylaminophenol suspenderes i 50 ml af en 42

DK 156066 B

33%’s opløsning af hydrogenbromid i eddikesyre. Dertil drypper man i løbet af 5 minutter 4,6 g aceteddikesyre-ethylester. Efter at den svagt eksoterme reaktion er 5 klinget ud, omrører man i 5 1/2 time ved stuetemperatur og 1 1/2 time ved 30-40®C. Reaktionsblandingen hældes på isvand, og der frafiltreres under sugning og vaskes efter med koldt vand. Man opnår 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 248-251°C.

10 Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 5,45 g m-aminophenol opløses ved 55°C i 40 ml ethylacetat.

Ved 40°C tildryppes hurtigt 8 g oxalsyremonomethylester-chlorid, hvorved den indre temperatur stiger til 60°C. Man koger i 5 minutter under tilbagesvaling og omrører i 3 ti- 15 mer ved stuetemperatur, frafiltrerer under sugning og suspenderer i 2 N saltsyre. Efter 45 minutters omrøring ved stuetemperatur frafiltreres på ny under sugning og tørres i vakuum. Man opnår m-methoxyoxalylaminophenol med smp. 228-230°C.

20 Eksempel 23

Til 6,7 g 5-methoxyoxalylaminosalicylaldehyd (tilgængeligt af 5-nitrosalicylaldehyd ved reduktion af nitrogruppen og kondensation med oxalsyremonomethylesterchlorid) i 65 ml absolut ethanol sættes 4,6 g 2-pyridyleddikesyremethyl- 25 ester og 1,4 g piperidin, og der opvarmes i 3 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles til 5°C og filtreres under sugning. Der foreligger 6-methoxyoxalyl-amino-3-(2-pyridyl)-cumarin med smp. 240-242°C (dekomp.).

Eksempel 24 30 1,4 g natrium kommes i 60 ml tetrahydrofuran. Derefter tilsætter man langsomt 9 g aceteddikesyremethylester. Den 43

DK 156066 B

indre temperatur stiger derved til 52°C. Man omrører i 2 timer ved 40°C, indtil natriumet er fuldstændigt opløst. Til den mørkerøde, uklare opløsning drypper man i 5 løbet af 15 minutter 6 g 2-acetoxy-4-methoxyoxalylamino-benzoylchlorid i 50 ml tetrahydrofuran. Man opvarmer i 18 timer til tilbagesvaling. Suspensionen afkøles og filtreres under sugning, og det frafiltrerede materiale opløses i isvand. Opløsningen gøres svagt sur, og det 10 dannede bundfald frafiltreres under sugning. Det gule produkt digereres med methanol, frafiltreres under sugning og tørres. Der foreligger 3-acetyl-4-hydroxy-7-methoxy-oxalylamino-cumarin med smp. 205-206°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 15 41,4 g 4-aminosalicylsyre opløses i 420 ml acetone. Under isafkøling tildryppes 18,3 g oxalsyremonomethylester-chlorid i 120 ml acetone. Den mælkeagtige suspension opvarmes i 1 time til tilbagesvaling, afkøles og hældes på 300 ml isvand. Suspensionen frafiltreres under sugning og 20 tørres. 31,2 g af denne 4-methoxyoxalylaminosalicylsyre (smp. 229-231°C) opvarmes i 4 timer med 600 ml benzen og 300 ml acetanhydrid til tilbagesvaling. Opløsningen inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen omkrystalii-seres fra dichlormethan/ether og fra methanol. Den således 25 opnåede 2-acetoxy-4-methoxyoxalylamino-benzoesyre overføres i dioxan med phosphorpentachlorid til syre-chloridet.

Eksempel 25 4,25 g 2-hydroxy-4-methoxyoxalylamino-propiophenon 30 (tilgængeligt af 2-hydroxy-4-acetylamino-propiophenon ved hydrolyse med hydrogenchlorid i eddikesyre og kondensation med oxalsyremonomethylesterchlorid) opvarmes med 2,4 g benzoylchlorid og 17 g kaliumcarbonat i 380 ml acetone i ! 44

DK 156066 B

8 timer til tilbagesvaling. Acetonet afdampes i vakuum, og til remanensen sættes isvand. Det uopløste materiale ' frafiltreres under sugning, vaskes med isafkølet, fortyn-5 det natriumhydroxidopløsning og med vand og tørres i vakuum. Der foreligger 7-methoxyoxalylamino-2-phenyl- 3- methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran med smp. 239eC.

Eksempel 26 1,5 g natrium opløses i 50 ml methanol. Methanolet fjernes 10 i vakuum. Det tilbageblivende natriummethylat suspenderes i 15 ml dimethylformamid og sættes til en opløsning af 13,24 g 2-methoxy-4-methoxyoxalylamino-propiophenon (tilgængeligt af 2-hydroxy-4-methoxyoxalylaminopropio-phenon og methyliodid) i 130 ml dimethylformamid. Man 15 omrører i 15 minutter ved stuetemperatur, tilsætter dråbevis 3,7 g ethylacetat i 10 ml dimethyl formamid ved 5°C og omrører i endnu 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes på is, gøres svagt sur og filtreres under sugning. Produktet optages i hydrogeniodidopløsning, 20 opvarmes i 2 timer svagt til tilbagesvaling, hældes i lidt isvand, gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og omrøres i endnu 3 timer ved stuetemperatur.

Det udskilte natriumsalt af 2,3-dimethyl-7-oxaloamino- 4- oxo-4H-l-benzopyran frafiltreres under sugning og tørres 25 i vakuum. Det smelter ved over 290°C.

Eksempel 27 På analog måde som i eksemplerne 1 til 25 beskrevet kan man endvidere fremstille: 6-0xaloamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, smp. 240°C (dekomp.), 30 8-methoxyoxalylamino-cumarin, smp. 222-223°C, 6- hydroxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin, smp. 221-222°C, 7- methoxy-4-methyl-8-oxaloamino-cumarin, smp. 214°C, 45

DK 156066 B

7-methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, smp.

216°C, 4-methyl-6-oxaloamino-cumarin, smp. 249°C, 5 4-methyl-7-methoxy-8-oxaloamino-cumarin/ smp. 221-222°C, 7-hydroxy-4-methyl-8-methoxyoxalylamino-cumarin, smp.

216°C.

Eksempel 28 12,3 g 4-methyl-7-oxaloamino-cumarin suspenderes i 500 ml 10 methanol. Der tilsættes 7,5 g triethanolamin, og blandingen koges til dannelse af en klar opløsning. Denne inddampes i vakuum. Det udfældede triethanolammoniumsalt af 4-methyl-7-oxaloamino-cumarin smelter ved 141-142,5°C.

Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstil-15 les diethanolammoniumsaltet med smp. 197-199°C og mono-ethanolammoniumsaltet med smp. 206-208°C.

Eksempel 29 3 g 7-methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin opløses ved opvarmning i 30 ml dimethylformamid, og der tilsættes 20 10,2 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Den dannede suspen sion fortyndes med 50 ml vand, og blandingen omrøres natten over. Det dannede natriumsalt af 7-oxaloamino- 3-phenyl-cumarin frasuges, eftervaskes og tørres. Forbindelsen smelter ved en temperatur over 270°C.

25 Eksempel 30 15,2 g glycolsyre og 23,7 g 7-amino-3-phenyl-cumarin blandes og opvarmes til 180°C i en nitrogenstrøm. Derefter foretages let evakuering. Reaktionsblandingen afkøles, og der tilsættes noget alkohol. Ved afkøling og gnidning 30 initieres krystallisationen. De dannede krystaller omkrystalliseres fra methanol/chloroform (1:1). 7-Hydroxy- 46

DK 156066 B

acetamido-3-phenyl-cumarin smelter ved 232-234°C.

Eksempel 31 1,5 g 4-hydroxy-7-amino-cumarin-3-carboxylsyreethylester 5 opløses ved 70°C i 60 ml pyridin, og opløsningen afkøles ved 30°C. Derefter tilsættes dråbevis 0,61 ml oxalsyre-monomethylesterchlorid. Den mørkegule opløsning henstår natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes i vakuum ved 40°C. Den dannede suspension hældes på 150 ml 10 is og vand, omrøres i 30 minutter, sugefiltreres, og bundfaldet eftervaskes med vand. De rå krystaller omkrystalliseres fra chloroform-ethanol. Den dannede 3-ethoxy-carbonyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin smelter ved 248°C.

15 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 3 g 4-hydroxy-7-nitro-cumarin-3-carboxylsyreethylester sættes til en iskold opløsning af 2,15 ml tintetrachlorid i 9,6 ml koncentreret saltsyre. Derpå tilsættes dråbevis ved 0-5°C en opløsning af 8,56 g tinchlorid-hydrat 20 (SnCl2*H20) i 4,8 ml koncentreret saltsyre. Reaktions blandingen opvarmes til stuetemperatur og omrøres i 4 timer. Suspensionen sugefiltreres, og bundfaldet eftervaskes med ether. Remanensen sættes til 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 30 ml ethylester, 25 hvorefter der omrystes, filtreres og opvarmes i dimethyl-formamid. Produktet videreforarbejdes direkte.

3,8 g natrium sættes til 40 ml ethanol og 200 ml toluen og opløses under opvarmning til 80°C. Til alkoholatopløs-ningen sættes derpå 24,7 ml diethylmalonat og derefter 30 uden afkøling 13 g 2-acetoxy-4-nitrobenzoylchlorid opløst i 80 ml toluen. Blandingen koges i 5 timer, afkøles og fortyndes med 1 liter vand. Blandingen omrystes, den organiske fase isoleres, og den vandige fase syrnes med

DK 156066B

47 koncentreret saltsyre. Det udfældede produkt omkrystalliseres fra iseddike, smp. 202-204°C.

27,9 g 2-acetoxy-4-nitrobenzoesyre (fremstillet ud fra 5 4-nitro-salioylsyre og eddikesyreanhydrid i toluen, smp. 151-163°C) og 37 ml thionylchlorid koges i 15 timer, hvorefter blandingen inddampes i vakuum, og remanensen destilleres: Kp. 128°C/3 mm Hg. Det gule destillat krystalliserer ved 57-60°C.

10 Eksempel 32 1.5 g 3-acetyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin opløses i 20 ml methanol, hvorpå der under omrøring ved stuetemperatur tilsættes en vandig natriumcarbonatopløs-ning. Opløsningen inddampes i vakuum, remanensen optages i 15 ether, hvorpå der filtreres. Etheropløsningen tørres med natriumsulfat og inddampes. På denne måde får man 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 248-251°C.

Eksempel 33 1.5 g 2-hydroxy-4-amino-acetophenon opløses i 25 ml 20 dimethylformamid, og der tilsættes 0,8 g triethylamin.

Derpå tilsættes dråbevis under ydre afkøling 1,4 g oxalsyremethylesterchlorid under omrøring. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, remanensen fortyndes med vand, og der 25 ekstraheres flere gange med chloroform. Efter tørring med vandfrit natriumsulfat og filtrering fjernes opløsningsmidlet i vakuum. På denne måde får man 2-hydroxy- 4-methoxyoxalylamino-acetophenon, som videreforarbejdes uden isolering.

30 2,4 g 2-hydroxy-4-methoxyoxalylamino-acetophenon opløses i 40 ml absolut ethanol, og der tilsættes 1,6 g acetyl-eddikesyreethylester i 20 ml ethanol. Til opløsningen sæt- 48

DK 156066 B

tes 0,9 g piperidin. Derefter omrøres blandingen natten over ved 0°C, hvorpå den hældes i isvand, hvorefter det faste stof frasuges og vaskes med vand. Remanensen 5 omkrystalliseres fra chloroform, og man får 3-acetyl- 7-methoxyoxalylamino-cumarin.

Eksempel 34 3.1 g 3-carboxy-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin udrøres med 0,5 g kobberpulver og opvarmes til 220°C, 10 hvorved der afgives carbondioxid. Efter endt gasudvikling afkøles blandingen, som derefter optages i chloroform, og bundfaldet frafiltreres. På denne måde får man 7-methoxy-oxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 248-250°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 15 Til 1,7 g N-(2-hydroxyphenyl)-ethylcarbamat og 2 g 2- acetylmalonsyrediethylester sættes 8 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen i isvand, hvorpå blandingen filtreres, og bundfaldet vaskes med vand 20 og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde får man 3- ethoxycarbonyl-7-methoxycarbonylamino-4-methyl-cumarin.

3.1 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opvarmes med 20 ml 0,1 N natriumhydroxidopløsning under tilbagesvaling, og reaktionsproduktet syrnes med 2 N saltsyre. 2,2 g af 25 det således fremstillede 7-amino-3-carboxy-4-methyl-cumarin opløses i 30 ml dimethylformamid, og der tilsættes 1,6 g triethylamin. Derefter tilsættes dråbevis under afkøling og omrøring 1,4 g oxalsyremethylesterchlorid. Reaktionsblandingen efterrøres natten over, opløsnings-30 midlet fjernes i vakuum, og remanensen fortyndes med vand og udrystes med chloroform. Den organiske fase isoleres, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i 49

DK 156066 B

vakuum. På denne måde får man 3-carboxy-7-methoxy-oxaly1amino-4-methyl-cumarin.

Eksempel 35 5 0,5 g 4-methyl-7-chloracetylamino-cumarin, som er frem stillet ved omsætning af 4-methyl-7-chloracetylamino-cumarin, opvarmes med tilbagesvaling natten over med 0,55 g calciumacetat i 20 ml ethanol. Blandingen henstår til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den hældes i 200 g 10 isvand, der syrnes med 2 N saltsyre til pH-værdien 6, og bundfaldet frasuges. Det dannede rå 4-methyl-7-acetoxy-acetylamino-cumarin omkrystalliseres fra en blanding af dimethylformamid og ethanol. Forbindelsen smelter ved 264-266°C.

15 Eksempel 36 0,3 g 4-methyl-7-acetoxyacetylamino-cumarin suspenderes i 10 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, og der omrøres i 3 timer ved 40°C. Blandingen henstår til afkøling til 20°C, hvorpå den syrnes med 2 N saltsyre, og det dannede 20 4-methyl-7-hydroxyacetylamino-cumarin frasuges, smp. 252-254°C.

Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles endvidere 7-hydroxyacetylamino-3-phenyl-cumarin-hemihydrat med smp. 232-234°C.

25 Eksempel 37 2,9 g N-ethyl-7-chloroxalylamino-4-methyl-cumarin omrøres i en opløsning af 2,3 g natrium i 30 ml methanol i 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen inddampes under formindsket tryk til tørhed, hvorpå inddampningsremanensen 30 udrøres med isvand, blandingen sugefiltreres, og bundfal-

DK 156066B

50 det omkrystalliseres fra methanol. Man får N-ethyl- 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin med smp. 136-138°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5 Til 44,5 g oxalylchlorid i 400 ml toluen sættes forsigtigt en opløsning af 20,3 g 7-ethylamino-4-methyl-cumarin i 1000 ml toluen. Blandingen omrøres i 16 timer under forsigtig opvarmning, hvorpå den inddampes under formindsket tryk, sugefiltreres, og bundfaldet omkrystalliseres 10 fra toluen. N-Ethyl-7-chloroxalylamino-4-methyl-cumarin smelter ved 117-120°C.

Eksempel 38 2,5 g 7-chloracetylamino-4-methyl-cumarin suspenderes i en opløsning af 0,25 g natrium i 50 ml methanol, og blandin-15 gen opvarmes i 24 timer til tilbagesvaling. Derefter inddampes blandingen under formindsket tryk til tørhed, remanensen udrøres med isvand, bundfaldet frasuges og omkrystalliseres fra acetone. 7-Methoxyacetylamino- 4-methyl-cumarin smelter ved 169-171°C.

20 Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: 1 g 7-amino-4-methyl-cumarin og 5,0 g triethylamin blandes med 100 ml dimethylformamid. Derpå tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter en opløsning af 5,6 g chloracetyl-25 chlorid i 25 ml dimethylformamid. Reaktionstemperaturen holdes under 35°C ved ydre afkøling. Den gule, tykke suspension omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorpå den hældes i 2 liter isvand. Suspensionen frasuges, og bundfaldet omkrystalliseres fra acetone.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxalo- amino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater med den 5 almene formel f2 fi ?3 Ϊ h §/·\ΑΑ R-C-N—+- Phil I (I) eller R-C-N Ϊ- Phfl II (!') ^ V Vv\ hvori R betyder eventuelt med en lavalkanol forestret carboxy eller eventuelt med en lavalkanol forethret eller med en lavalkancarboxylsyre forestret hydroxymethyl, 10 ringen Ph eventuelt yderligere er substitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy og/eller halogen, R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkanoyl, carboxy, lavalkoxycarbonyl eller en eventuelt med lavalkyl, lavalkoxy og/eller halogen substitueret phenyl-15 gruppe eller pyridylgruppe, eller R^ og R2 sammen betyder 3- til 5-leddet lavalkylen, idet R2 yderligere kan betyde hydroxy, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl, eller salte deraf med baser, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel f2 „ . 1 , 20 f3 /Rl f3 / 1

20 H-N—H- Phfi ΐ (II) eller B-N—h Phil II (H') V V\> v v \ hvori Ph, R]_, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf med en syre, med en eventuelt funktionelt omdannet oxalsyre eller glycolsyre med den almene formel DK 156066 B R-COOH hvori R har den ovenfor angivne betydning eller et salt deraf med baser eller 5 b) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I’, hvori R betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, i en forbindelse med formlen Ϊ2 . I R ^*\ /% /Ri N'./ ·*· R'—t- Phii T (HI) eller .R'—+-Phll n (III’). V'v\> v v \ hvori Ph, og R2 har de ovenfor angivne betydninger, R' 10 betyder en gruppe med formlen X^-NRø-, hvori Χχ betyder en gruppe, som ved solvolyse kan omdannes til en eventuelt med en lavalkanol forestret oxalogruppe, ved solvolyse omdanner Χχ til en eventuelt med en lavalkanol forestret oxalogruppe eller 15 c) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I', hvori R betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, i en forbindelse med formlen Ϊ2 „ I /‘ν'ΧΛ ,ΛΑΛ R t~ Phi! j (HI) celler R’—t-Ph» li (IH1) Vvs Vv\ hvori Ph, Rx og R2 har de ovenfor angivne betydninger, R' 20 betyder en gruppe med formlen X2-NR3-, hvori X2 betyder en gruppe, som ved oxidation kan omdannes til en eventuelt med en lavalkanol forestret oxalogruppe, ved oxidation omdanner X2 til en eventuelt med en lavalkanol forestret oxalogruppe eller DK 156066 B d) cycliserer en forbindelse med formlen S ί3 R -C-N—f- Phil (V) hvori Ph, R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, Y7 5 betyder hydrogen eller lavalkyl eller eventuelt forethret eller forestret hydroxy, og Yg betyder eventuelt med en carboxylsyre forestret hydroxy, med en på funktionelt omdannet form foreliggende syre med formlen Ri-Cfitø-COOH, hvori har den ovenfor angivne betydning, eller 10 e) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I', hvori Ri er hydrogen, og R2 er forskellig fra hydroxy, lavalkanoyl, carboxy eller lavalkoxycarbonyl, omsætter en forbindelse med formlen f Ϊ3 ./V“ R-C-N—t- Phil (VII) V\h 15 hvori Ph, R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, med en ester af syren med formlen R2f-CO-CH2-COOH, hvori R2’ har den ovenfor for R2 angivne betydning, bortset fra hydroxy, lavalkanoyl, carboxy og lavalkoxycarbonyl, under tilstedeværelse af et stærkt surt kondensationsmiddel, 20 eller f) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I1, hvori R betyder lavalkoxycarbonyl, lavalkylforestrer en forbindelse med formlen I eller I', hvori Ph, Rj_, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder 25 carboxy, eller et salt deraf eller g) til fremstilling af forbindelser med formlen I eller DK 156066 B 11, hvori R betyder carboxy, eller et salt deraf, hydrolyserer en forbindelse med formlen I, hvori Ph, Rj_, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder 5 lavalkoxycarbonyl, eller h) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Ri betyder hydrogen, eller et salt deraf, fra en forbindelse med formlen ?2 . p 113 Z'··''* vEi R-C-N h Phil I (I") . ·. § ·. V v N> 10 hvori Ph, R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger og Ri betyder lavalkanoyl eller carboxy, spalter lavalkanoyl r£ ved indvirkning af et basisk middel eller termisk decarboxylerer carboxy R^ og, om ønsket, omdanner en dannet saltdannende forbindelse 15 med formlen I eller 1' til et salt med en base eller omdanner et dannet salt med en base til den fri forbindelse med formlen I eller I*.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, udførelsesform a), kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med 20 formlen II eller II* eller et salt deraf med en base med en eventuelt med en hydrogenhalogenidsyre anhydridiseret syre med formlen R-COOH eller et salt deraf med en base i nærværelse af et, især basisk, kondensationsmiddel.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, udførelsesform b), 25 kendetegnet ved, at Χχ betyder trihalogenmethylcarbonyl, og at solvolysen er en hydrolyse, som gennemføres i nærværelse af et basisk hydrolysemiddel. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, udførelsesform c), kendetegnet ved, at X2 betyder glycoloyl eller med en DK 156066B lavalkanol forethret glycoloyl, og at man ved hjælp af et oxidationsmiddel, især en oxiderende tungmetalforbindelse, oxiderer glycoloyl X2 til oxalo R-CO- eller med en 5 lavalkanol forethret glycoloyl X2 til lavalkoxyoxalyl R-CO-.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, udførelsesform d), kendetegnet ved, at man til fremstilling af forbindelser med formlen I cycliserer en forbindelse med formlen V, 10 hvori Yy betyder hydrogen eller lavalkyl eller med en hydrogenhalogenidsyre forestret hydroxy, og Yg betyder eventuelt med en carboxylsyre forestret hydroxy, med en ester af en syre med formlen R1-CH2-COOH, om nødvendigt i nærværelse af et, især basisk, kondensationsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-5, kende tegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen t« R6\ ^*\ '/% /R3 • · · I II I (Ic) R/ v V N> hvori en af grupperne Rg og R7 betyder en gruppe med formlen Rq-CO-NH, hvori R' betyder carboxy eller i anden 20 række lavalkoxycarbonyl med højst 5 carbonatomer, såsom methoxy- eller ethoxycarbonyl, og den anden betyder hydrogen, og R3 og R4 hver for sig betyder hydrogen eller lavalkyl med højst 4 carbonatomer, såsom methyl, eller et salt deraf med en base.

7. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-5, kende tegnet ved, at man fremstiller 4-methyl-7-oxaloamino-cumarin eller et salt deraf. DK 156066 B

8. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-5, kende tegnet ved, at man fremstiller 7-methoxyoxalylamino- 4-methyl-cumarin.

9. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-5, kende tegnet ved, at man fremstiller 7-hydroxyacetamido- 4-methyl-cumarin.