DK156005B

DK156005B - 1-(2-aryl-1,3-dioxan-2-ylmethyl)-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater, middel til bekaempelse af svampe indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til svampebekaempelse

Info

Publication number: DK156005B
Application number: DK312779AA
Authority: DK
Inventors: Jan Heeres; Leo Backx; Adolf Hubele
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1978-07-25
Filing date: 1979-07-24
Publication date: 1989-06-12
Also published as: US4939162A; BR7904721A; SU1396966A3; GB2027701B; IE48600B1; IE791407L; YU41873B; FR2434164B1; AU524832B2; AR221889A1; SE432688B; ZW13879A1; DK312779A; CA1164463A; DE2930196C2; YU178179A; DD145106A5; DK156005C; IT1162369B; HU185766B

Description

i

DK 156005 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1--(2-aryl-l,3-dioxan-2-ylmethyl)-lH-imidazol- og 1H-1,2,4--triazolderivater, et middel til bekæmpelse af svampe indeholdende sådanne derivater samt en fremgangsmåde til 05 svampebekæmpelse under anvendelse af sådanne derivater.

I USA patentskrift nr. 3.575.999 og nr. 4.079.062 beskrives et antal 1-(2-aryl-l,3-dioxan-2-ylmethyl)-1H--imidazoler og lH-l,2,4-triazoler, hvori 1,3-dioxandelen er usubstitueret, hvilke forbindelser udviser antifungal 10 og antibakteriel aktivitet. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger hovedsagelig fra de foregående ved tilstedeværelsen af 1 til 3 alkylsubstituenter på 1,3-dioxandelen og har vist sig at udvise forbedret phytofungicid aktivitet i forhold til disse.

15 De hidtil ukendte l-(2-aryl-l,3-dioxan-2-ylmethyl)- lH-imidazol- eller 1H-1,2,4—triazolderivater ifølge opfindelsen har formlen

fl-N

20 O

M *

25 Y

hvori 12 3 R , R og R uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og halogen under betingelse af, at en af substi-30 tuenterne R , R og R er halogen, Q betegner CH eller N, og X, Y og Z uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og C^-Cg alkyl under betingelse af, at mindst en af substituenterne X, Y og Z ikke er hydrogen, eller er 35 phytofarmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kobber-, zink-, jern- eller manganhalogenid- eller -nitratkomplek ser og/eller stereokemisk isomejre former deraf.

DK 156005 B

2

Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne, hvori X, Y og Z tilsammen omfatter .13 højst 10 carbonatomer, og sådanne hvori R og R er hy- 2 drogen, chlor eller brom, og R er chlor eller brom.

05 Særligt foretrukne forbindelser ifølge den forelig gende opfindelse er sådanne, hvori X, Y og Z tilsammen omfatter højst 5 carbonatomer, sådanne hvori R er chlor, 13 o .12 og R og R er hydrogen, og sådanne hvori R og R begge 3 er chlor, og R er hydrogen.

10 Yderligere foretrukne forbindelser ifølge den fore liggende opfindelse er sådanne, hvori ingen af substitu-. enterne X, Y og Z har mere end 3 carbonatomer.

De mest foretrukne forbindelser ifølge den forelig- 1 2 gende opfindelse er sådanne, hvori R og R er chlor, og 3 .2 13 15 R er hydrogen, respektive R er chlor, og R og R er hydrogen, ingen af substituenterne X, Y og Z har mere end 3 carbonatomer, og to af dem er knyttet til carbonatomet i 1,3-dioxankernens 5-stilling.

Som betegnelsen halogen anvendes i de foregående de-20 finitioner, er den generisk for fluor, chlor, brom og iod, og det er med betegnelsen "C^-Cg alkyl11 hensigten at medtage ligekædede og forgrenede carbonhydridradikaler med fra 1 til 8 carbonatomer, såsom f.eks. methyl, propyl, pentyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, hexyl, heptyl, 25 octyl og lignende.

Forbindelserne med formlen I kan i al almindelighed fremstilles ved, at man omsætter en azol med formlen II, hvori Q har den tidligere beskrevne betydning, og Me er hydrogen, en tetrasubstitueret ammoniumion, f.eks tetra-30 (C^-Cg-alkyl)ammonium, tri(C^-Cg-alkyl)ammonium og lignen de, eller fortrinsvis et metalatom, f.eks. kalium, natrium og lignende, med et halogenid med formlen III, hvori R^, 2 3 , .

R , R , X, Y og Z har den tidligere beskrevne betydning, og T er halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod.

35

DK 156005 B

3 R1 <rt + T-™z'>Jjy*z-> I P ?Ψ

»s L R

(11) X Y z (m)

Omsætningen af II med III gennemføres fortrinsvis i 10 et forholdsvis polært, reaktionsinert, organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, benzonitril og lignende. Et sådant opløsningsmiddel kan anvendes i kombination med andre reaktionsinerte opløsningsmidler, f.

15 eks. alifatiske eller aromatiske carbonhydrider, såsom f. eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen, hexan, petrole-umsether, chlorbenzen, nitrobenzen og lignende. Når T repræsenterer chlor eller brom, kan det være fordelagtigt at gennemføre omsætningen i nærværelse af et alkalimetal-20 iodid, såsom natrium- eller kaliumiodid, for at forøge reaktionshastigheden. Forhøjede temperaturer fra ca. 30 til ca. 220°C, fortrinsvis fra ca. 80 til ca. 170°C, er passende, og omsætningen gennemføres bekvemt under tilbagesvaling.

25 Når Me repræsenterer hydrogen, gennemføres omsætnin gen i nærværelse af en base. Passende anvendelige baser indbefatter alkalimetaloxider, -hydroxider, -carbonater og -hydrogencarbonater, såvel som tertiære aminer, såsom N,N--diethylethanamin, pyridin og lignende. I kraft af de ba-30 siske egenskaber af azolen II kan den, når den tilsættes i overskud, anvendes til at fremme omsætningen.

I disse og de efterfølgende præparationer kan omsætningsprodukterne isoleres fra mediet og om nødvendigt renses yderligere i overensstemmelse med metodikker, der er 35 almindeligt kendt inden for området, såsom f.eks. ekstraktion, sønderdeling, krystallisation, kromatografi og lignende .

DK 156005B

4

Passende saltdannende syrer er henholdsvis veltolererede af planter eller fysiologisk acceptable, såsom f.eks. uorganiske syrer, f.eks. salt-, brombrinte-, iodbrinte-, svovl-, phosphor-, phosphon-, salpeter- og lignende syrer, 05 organiske syrer, f.eks. trifluoreddike-, trichloreddike-, benzensulfon-, methansulfon-og lignende syrer.

Metalsaltkomplekserne af forbindelser med formlen I kan fås ved kompleksdannelsesomsætning af en azol med formlen I med et nitrat eller halogenid af kobber, zink, 10 jern eller mangan, som kan være til stede i en hvilken som helst af deres mulige valenser.

Støkiometrisk definerede metalsaltkomplekser kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen I opløses i et vandblandbart opløsningsmiddel (f.eks. varm ethanol, metha-15 nol, 1,4-dioxan eller Ν,Ν-dimethylformamid) og tilsættes en vandig opløsning af det ønskede metalsalt, såsom f.eks. Mn(N03)2.4H20, FeCl3.6H20 og lignende.

Det er hensigten med de forudgående eksempler at illustrere og ikke begrænse den foreliggende opfindelses 20 omfang.

Mellemprodukterne med formlen II, der i de forudgående omsætninger anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligt kendt inden for området.

Mellemprodukterne med formlen III kan fremstilles i 25 overensstemmelse med metodikker, der er kendt inden for området til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser, såsom f.eks. ved acetalisering af et passende ace-tophenonderivat med fomlen IV med en passende 1,3-diol med formlen V ved at følge acetaliseringsfremgangsmåder, 30 der er kendte inden for området.

r1 ho oh * T 1 (IV) (V)

DK 156005 B

5 I det foranstående reaktionsskema har R1, R2, R3, X, Y og Z den tidligere definerede betydning, og L repræsenterer hydrogen eller et radikal T. Når L repræsenterer hydrogen, omdannes denne L-gruppe til en halogengruppe ved 05 at følge i og for sig kendte halogeneringsfremgangsmåder før, under eller efter acetaliseringen. Acetaliseringsom-sætningen gennemføres let ved, at reaktanterne sammen omrøres og opvarmes i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, f.eks. benzen, methylbenzen og lignende, fortrins-10 vis i nærværelse af en katalytisk mængde af en passende syre, f.eks. 4-methylbenzensulfonsyre og lignende. Mest foretrukket gennemføres omsætningen under azeotrop afde-stillation af vand, som frigøres under reaktionsforløbet. Alternativt kan acetalerne med formlen III fås ud fra an-15 dre cykliske eller alifatiske acetaler ved, at disse omsættes med et overskud af den til det ønskede acetal svarende 1,3-diol V.

Af formlen I fremgår det, at forbindelserne ifølge opfindelsen har mindst ét asymmetrisk carbonatom, og at 20 flere forbindelser har et eller flere yderligere asymmetriske carbonatomer inden for 1,3-dioxankernen på grund af tilstedeværelsen af X-, Y- og Z-substituenterne, og de kan følgelig eksistere i forskellige stereokemisk isomere former. De stereokemisk isomere former af I og de phyto-25 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kobber-, zink-, jern- og manganhalogenid- og -nitratkomplekser deraf er ligeledes omfattet af opfindelsen.

De diastereomere racemater af I kan fås hver for sig ved hjælp af konventionelle metoder. Passende metoder, 30 som med fordel kan anvendes, indbefatter derfor f.eks. selektiv krystallisation og kromatografisk præparation, f.eks. søjlekromatografi.

Da den stereokemiske konfiguration allerede er fastsat i mellemproduktet III, er det også muligt at adskille 35 de diastereomere racemater på dette trin, hvorefter de tilsvarende former af I kan fås derfra på den tidligere angivne måde. Adskillelsen af de diastereomere racemater

DK 156005 B

6 af sådanne mellemprodukter kan gennemføres ved hjælp af konventionelle metoder som beskrevet ovenfor til adskillelse af de diastereomere racemater af forbindelserne I.

Forbindelserne med formlen I er specielt i besiddel-05 se af et meget fordelagtigt antimikrobielt spektrum, som gør dem egnede til beskyttelse af afgrøder uden at forårsage uønskede bireaktioner- Følgende er eksempler på afgrøder inden for opfindelsens rammer: Kornsorter, majs, ris, grøntsager, sukkerroer, sojabønner, jordnødder, frugt-10 træer, prydafgrøder, vinstokke, humle, cucurbitaceae (forskellige former for agurker, meloner), solanaceae, såsom kartofler, tobak og tomater, samt bananer, kakao og gummi.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes til at reducere eller ødelægge svampevækst på planter af disse el-15 ler beslægtede afgrøder eller på dele af sådanne planter (f.eks. frugter, blomster, blade, stængler, knolde, rødder), hvorved de nyudvoksede dele af sådanne planter også beskyttes mod svampeangreb. Forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive over for phytopatogene fungi tilhørende 20 følgende klasser: Ascomycetes (f.eks. Erysiphaceae, Fusa-rium, Venturia, Helminthosporium); Basediomycetes, såsom især rustsvampe (f.eks. Puccinia); Fungi imperfecti (f.eks. Moniliales etc., Cercospora og Botrytis) og Oomycetes tilhørende Phytomycetes-klassen, såsom f.eks. Phytophthora 25 og Plasmopara. De kan yderligere anvendes som frødressings til behandling af frø (f.eks. frugter, knolde, korn) og stiklinger for at beskytte dem mod svampeinfektion og mod svampe, der optræder i jorden.

Botrytis-arter (Botrytis cinerea, Botrytis allii) 30 forårsager omfattende økonomiske skader på grund af gråskimmel på vin, jordbær, æbler, løg og lignende frugter og grøntsager.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes alene eller i blanding med passende bærere og/eller additiver. Passen-35 de bærere og additiver kan være faste eller flydende og er almindeligt kendt inden for formuleringsområdet, såsom f.eks. naturlige og regenererede mineralske stoffer, op-

DK 156005 B

7 løsningsmidler, dispergeringsmidler, befugtningsmidler, adhæsiver, fortykningsmidler, bindemidler eller gødningsstoffer.

Koncentrationen af den aktive ingrediens i handels-05 præparater kan variere fra ca. 0,1 til ca. 90%.

Med henblik på påføring kan forbindelserne med formlen I formuleres i følgende præparatformer (hvorhos egnede koncentrationer af den aktive ingrediens er angivet i parentes): 10

Faste præparater

Puddere (op til 10%), granulater, overtrukne granulater, imprægnerede granulater og homogene granulater, pellets (fra 1 til 80%); 15

Flydende præparater: a) Vanddispergerbare koncentrater: befugtelige pulvere og pastaer (25-90% i handelsform, 0,01-15% i den brugsklare opløsning); emulsions- og opløsningskoncentrater (10-50%; 20 0,01-15% i brugsklar opløsning); b) Opløsninger (0,1-20%); aerosoler.

Om ønsket kan forbindelserne med formlen I kombineres med andre passende pesticider, såsom f.eks. fungicider, baktericider, insekticider, acaricider, herbicider, 25 plantvækstreguleringsmidler og lignende for at udvide deres aktivitetsspektrum.

Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere ved de efterfølgende eksempler. Alle temperaturer er angivet i grader Celcius.

30 A. Eksempler på kemiske præparater Eksempel 1

Til en omrørt natriummethoxidopløsning fremstillet ud fra 3,7 dele natrium i 40 dele methanol sættes 10,8 35 dele lH-imidazol og 270 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Metha-nolen sidestilleres til en indre temperatur på 150°C. Så tilsættes der 19 dele A+B-2-brommethyl)-2-(2,4-dichlorphe-

DK 156005 B

8 nyl)-5-ethyl-l,3-dioxan, og alt omrøres og tilbagesvales i 5 timer. Reaktionsblandingen køles og hældes i vand. Produktet ekstraheres tre gange med 1,1'-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres, filtreres 05 og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel; en første fraktion opsamles ved eluering med en blanding af trichlormethan og 2% methanol. Elueringsmid-let afdampes, og remanensen omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet frafiltre-10 res og krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-penta-non og 2,2’-oxybispropan, hvilket giver 5,8 dele (26,5%) A+B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-5-ethyl-l,3-dioxan-2-ylme-thyl]-lH-imidazol; smp. 145,1°C.

15 Eksempel 2 a) En blanding af l-(2,4-dichlorphenyl)ethanon, 35 dele 2-ethyl-l,3-hexadiol, 2 dele 4-methylbenzensulfonsyre og 400 dele methylbenzen tilbagesvales med en vandseparator. Efter køling vaskes reaktionsblandingen to gange med 200 20 ml vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes.

Til en mider tilbagesvaling værende opløsning af den resterende olie i methylbenzen sættes langsomt 33,6 dele brom i et sådant forhold, at reaktionsblandingen affarves spontant, og blandingen tilbagesvales derefter i 1 time. Den 25 kølede reaktionsblanding vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den tilbageværende olie omfattende 2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-5-ethyl-4-propyl-l,3--dioxan renses ved destillation; kgp. 150-153°C/0,03 Torr.

b) 23 dele 2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-5-ethyl-30 -4-propyl-l,3-dioxan, 5,6 dele imidazol og 100 dele dime- thylsulfoxid blandes med 9,3 dele kalium tert. butoxid, og alt omrøres i 16 timer ved 130°C. Den kølede blanding hældes i 500 dele vand og ekstraheres 3 gange med 300 dele 1,1’-oxybisethan. De kombinerede organiske lag vaskes med 35 300 dele vand, tørres og inddampes. Den tilbageværende olie renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. De rene

DK 156005 B

9 fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes, hvilket giver en diastereomer blanding af l-[2-(2,4-dichlorphenyl)- -5-ethyl-4-propyl-l,3-dioxan-2-ylmethyl]-lH-imidazol som . 23 en brun olie; : 1,5486.

05 Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles: 10 15 20 25 30 35

DK 156005 B

10 tH ^ u u

O O

, E-* h

CM

n O Tf Tf

n ™ in O O

0 S m » ~ -i 3 _ j o 05 ti iX* « ® 7 © ° rH ·Η Ή Π 0s Is- C ri4 ,—i f—1 ^ ? Il -4 0 O CM Ω i i φ o SB o in -tJ S o æ vo tj C a> —· —*

g \ -H

cr: Φ o ft ά M tn Cn 0 * * 10 ___ <u

CD CO

* 0 ffl g;

\ I S I I III

is i

cm W

Oi ____ JL co in K - -

Jr - in ID

_ L ' ., m a * \/Λ_^ ffi ffi S K N(j s 20 X_ X M E E E~ 53 ^ lÅ ^

/ * * n * lO «» lO

Nu »J* tn m in m ·> tn *

HrT4 ^ >1 Hl E ffi ffi COS

I \ hi U J CM CM CM CM S N

z—u * υυυυ υ υ υ

1_/ I I I I III

1 1 ·« m m in m m m m 25 ΰ ^ E E E iA E E Ξ

n3 f-Η t*H r-H f-4 pH i-H

ri υ υ υ υ υϋϋ 30 ~ . «““< «*< ,__ «“< rH i—I t—i ri u υ E υ uuu Q) ra

i—I

(D

d · O—· d 1—4 CM O C*" ØN r—4 r—4 35 "q c.......

*-* I—I f-H <-H 1—4 1—4

O

5. 1-___

DK 156005 B

11

nO

rl oo ih η ^ ω 0 in m H *

ac +JtD(ua)aj<ua)^r H

υ° M -rt -Η -Η -Η -Η ·η\ ^ II „ § 3 3 3 3337 > 3 Q 0" S1 S « ij 2 \ 4 « 5 3 a Zj j w o o 10 <u μ

nJ

h3 I I I I I I i 1 1 1 15 5 CÆ______

M X E

* a k k b b b b ^ hh10 in In ΐη n ^ ^ m S E j *Νί ffi K ffi X B X * 1

r-, rgnjn]mrOfO<M(J O

nVuuuuouu« ' ?0 - ^ i i i i i i i ^ ^ cyj minininminin«

J· (OfOfomfOfOcn <n S E

* SEEEEEEE « «μ UUUUOUUUU ϋ

I I i i i i i i I I

inininminmin-sp ’'P “* _ ^^^**

H

25 ''oiEEE^EEEEKE

<M P-lV* r-^ r-^ rH rH j-J

tf OEEEUUfnOU O

^0 ^ ^ ^ ,_4 t-H r—1

tf EEEUUEEU ϋ U

S

rH (vlfO’^UAvOr-OOO^'-* *Λ

O a—t —t a—4 t *—II—»«—(>—<nj M

Ό ........·· 35 li“*i-l!-l^ ·~> fl o fri ____

DK 156005 B

12 O r-1

0 f\J CM

, CO ώ H io m nc -P m - 3' - " E, » 1 jj O CN Q 1-1 H «LQ C “i 0) \ r-1

S > ø O

Cfl -ri .3 -H

r-1 jl H

__S Q o 10 ΓΌ

cn EC

c < ' ‘ ' 8 4-> co 15 ~ m as u U1) cn N _CM ϋ >T nJ° ^ ^ 2° .J* S ‘r- i Λ M *· ffi ffi %> ffim ϋ ϋ ϋ s

I I I

m in 25 Mcj as ffi K ffi nJ t-t i—i —i »i U O ϋ o ΟΛ f-H t—H r—I ‘J'j 3ϋ Pi U U ϋ u . c

CU

3 CO O' O t-H

% tn m ό i£.

rø ....

£3 i·^ rM (—j 35 1 o fa____

DK 156005 B

13

Eksempel 3

En blanding af 2 dele 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 1 del 4-methylbenzensulfonsyre og 90 dele methylbenzen destilleres azeotropt til tørhed i 1 time. Så tilsættes der 05 7,1 dele l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2,2-dimethoxyethyl]-lH- -1,2,4-triazol 4-methylbenzensulfonat, og omrøring under tilbagesvaling fortsættes i 6 timer. Reaktionsblandingen køles, vaskes successivt med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og med vand, tørres, filtreres og inddampes.

10 Remanensen omdannes til nitratsaltet i 2,2'-oxybispropan. Saltet filtreres fra og tørres, hvilket giver 4,8 dele (79%) 1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2--ylmethyl]-lH-l,2,4-triazol nitrat; smp. 130,6°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækviva-15 lente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles også: 20 25 30 35

DK 156005 B

14

CO

r- O K? o m

° > n vO

A ·.*.<. Φ Φ 05 £,0 33 3155-¾¾ β _ —* 3 ° „

Pi N P (U C

H > φ Φ S ·Ή

CT; r-4 O

10 “ ' ” PO , (*1 (O <0

4, o OOO

« 2 Z Z Z

j§ 1 S . r ffi X S . 1 \

•M

rH

cd 15 01 s

- JE

ffi - « m lo

oj hJri ΪΠ ro |E

A * * a Ϊ “*«

Jv. %, N a a a a ^ S

on > **« - .«..in« m " HT £m inminin. m .

- Jo. J N - K K ffi S ffi ρπ Mco / X mnnnS nSEh, \,(Μ oooouoouo

Y \ . I I I I I I I I I

A "T—^ in tn in in in m m tn m Τ^-ΐΓ' * o M ^ Η Η Η H i-H H ^ d oouououufl ΟΛ ··* f-ι ι-HI . . 1—I I—li—I >-4

JU pSOUffiOOOUSS

M

c 0) O —l <m ro ol- '“j <-i CM Ό [" O^f—il—ci—i·—i 35 $ .........

β CMcMrMrM(M(MCMCM<M

H Æ M

o fe _

DK 156005 E

15 (Μ <y> ^ O 5 ^ S g

0 «η m «o S

•ri a) Q) ^ <u a) Φ * > 7 in

-ri -H - -ri -ri[ -rj , -*< H ^ K

+J H I—1 ifl H r-( I—I II .

M O- O vO o O O cn _ |. I| 1-1

05 1 - J „ II

t > ”ca 8p 1 hi “ 3 H * __° ° £ 10

0) « ca O

<P l I ffi I I I I I « I 1 4J"

tH

Λ cn 15 — "--—-- ni in ^ i m m fr" r- r» jrj 53 5553®Kffiffi N n *4* up n Nfp m m nu o (j S ! , ϋ U 9 U Ό ϋ ' ' ' ϋ N i i ' i i i in un m i . in in Λ w in w « « » j* ....... m on . m ro m cn m cnffi {£ 5! f'i _p 20 * i K K K S K (M <n N Ϊ ffi υυυυϋϋυυυ u u

I I I I I I I I I I I

ιηιηιηιηιη^^^ιιη ^ #

rH

U

' rtff{ E^EEEKEEK » S

25_______—

(M t-H f-H ι-H H rH rH rH rH

ed føffiuufeouuuu o

^ i—( pH iH ^ rH rH »H rH

ffj ffiUUffiffiOOUU u o 30 * n d ^msot'coO'Ortin r~- .-< Φ M m

„ Φ CMCMCMCMCMCMCMCMCM cM CM

3b ti

G

•ri ϋ o &<

DK 156005 B

16 Γ' n U o οί 0 in m in m in •H -

rH H i—I

X ω S O 11 II 11 05 g λι ft “ o o o

$ £ N Q N Q NO

ι-H C C C ΓΗ 00 Φ \ \ \ κ ..

S O) <U’ <U· Ol 00 h S S2!2

o o o H H

10 o m n) <P mm 3 ' 1 1 1 S § nJ tu td

CO

15 af1 »T

ϋ s> «1 *0 m r1 n-P S C? T Λ N U +1 κι V i o) cu N I fO ifl ,j

* ό S . rg B

20 ^ m O J- - - μ" ηΓϊΤ K i m ® K ffi m S3

U ϋ U U 1/1 V

1 I I I “· ' *f Ifl Ifl If Ol ^

rH

m V

25 PiffiffiSKtum C4 pH p-H pH i—j tf ϋ ϋ ϋ o h ο

^ ι-H ι*-Η ι-Η —J

30 οίυυϋϋωο α> οι

rH

0 Ήμ οο σ' ο η m •Η β “ Ιί) ΙίΙ Ό ΙΟ « qc Λ «. κ 03 ^ Μ Ν Μ Ν (Μ Μ fø

DK 156005 B

17

Eksempel 4 a) En blanding af 56,7 dele l-(2,4-dichlorphenyl)ethanon, 32,4 dele 1,3-butandiol, 2 dele 4-methylbenzensulfonsyre og 400 dele methylbenzen omrøres og tilbagesvales i 5 ti- 05 mer under anvendelse af en vandseparator. Efter køling vaskes reaktionsblandingen med vand, tørres, filtreres og inddampes. Til den olieagtige remanens, som tages op i 525 dele trichlormethan under tilbagesvaling, sættes langsomt 49,6 dele brom. Efter afslutning af bromtilsætningen 10 omrøres og tilbagesvales blandingen i 1 time. Efter køling vaskes reaktionsblandingen to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den tilbageværende gule olie krystalliseres fra 500 dele kold petroleumether (kgp. 40-60°C), digereres ved lav temperatur, filtreres og vaskes med kold 15 petroleumether (kgp. 40-60°C), hvilket giver krystaller af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(brommethyl)-4-methyl-l,3-di-oxan diastereomer blanding; smp. 69-70,5°C.

b) En blanding af 10,8 dele kaliumcarbonat, 5,4 dele lH-l,2,4-triazol, 20,5 dele 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(brom- 20 methyl)-4-methyl-l,3-dioxan, 0,2 dele natriumiodid og 100 dele dimethylsulfoxid omrøres i 36 timer ved 100°C, køles og hældes i 600 dele vand. Reaktionsblandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat, og de kombinerede organiske lag vaskes med 200 dele vand, tørres, filtreres og inddam-25 pes. Den tilbageværende olie renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af ethylacetat som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmid- let afdampes, hvilket giver l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-me- 22 thyl-l,3-dioxan-2-ylmethyl]-lH-l,2,4-tnazol; n^ : 1,5505.

30 B. Formuleringseksempler:

Eksempel 5

Puddere: Følgende stoffer anvendes til fremstilling af a) et 5% og b) et 2% pudder: 35 a) 5 dele aktivt stof 95 dele talkum; DK 156005B j 18 b) 2 dele aktivt stof 1 del højdispers kiselsyre 97 dele talkum.

De aktive stoffer blandes med bærerne og formales og 05 kan i denne form oparbejdes til puddere til påføring.

Eksempel 6

Granulat: Følgende stoffer anvendes til fremstilling af et 5% granulat: 10 5 dele aktivt stof 0,25 dele epichlorhydrin 0,25 dele cetylpolyglycolether 3,25 dele polyethylenglycol 91 dele kaolin (partikelstørrelse 0,3-0,8 mm).

15 Det aktive stof blandes med epichlorhydrin, og blan dingen opløses i 6 dele 2-propanon. Så tilsættes polyethylenglycol og cetylpolyglycolether. Den opnåede opløsning sprøjtes på kaolin, og 2-propanonen afdampes i vakuum.

Et sådant mikrogranulat kan med fordel anvendes til 20 bekæmpelse af jordsvampe.

Eksempel 7

Befugtelige pulvere: Følgende komponenter anvendes til fremstilling af a) et 70%, b) et 40%, c) og d) et 25% og 25 e) et 10% befugteligt pulver: a) 70 dele aktivt stof 5 dele natriumdibutylnaphthylsulfonat 3 dele naphthalensulfonsyre/phenolsulfonsyre/ formaldehydkondens at (3:2:1) 30 10 dele kaolin 12 dele Champagnekridt.

b) 40 dele aktivt stof 5 dele natriumligninsulfonat 1 del natriumdibutylnaphthalensulfonsyre 35 54 dele kiselsyre.

DK 156005B

19 c) 25 dele aktivt stof 4,5 dele calciumligninsulfonat 1,9 dele Champagnekridt/hydroxyethylcelluloseblan-ding (1:1) 05 1,5 dele natriumdibutylnaphthalensulfonat 19.5 dele kiselsyre 19.5 dele Champagnekridt 28,1 dele kaolin.

d) 25 dele aktivt stof 10 2,5 dele isooctylphenoxy-polyethylen-ethanol 1,7 dele Champagnekridt/hydroxyethylcelluloseblan-ding (1:1) 8,3 dele natriumaluminiumsilicat 16.5 dele kiselgur 15 46 dele kaolin.

e) 10 dele aktivt stof 3 dele af en blanding af natriumsaltene af mættede fedtalkoholsulfater 5 dele naphthalensulfonsyre/formaldehydkondensat 20 82 dele kaolin.

De aktive stoffer blandes intimt med additiverne i passende blandeaggregater og formales i passende møller eller valseanlæg. Der opnås befugtelige pulvere med fortræffelig befugtelighed og suspensionsevne. Disse befugte-25 lige pulvere kan fortyndes med vand til frembringelse af suspensioner af den ønskede koncentration og kan især anvendes til bladpåføring.

Eksempel 8 30 Emulgerbare koncentrater: Følgende stoffer anvendes til fremstilling af et 25% emulgerbart koncentrat: 25 dele aktivt stof 2,5 dele epoxidiseret vegetabilsk olie 10 dele alkylarylsulfonat/fedtalkoholpolyglycolether-35 blanding 5 dele dimethylformamid 57.5 dele dimethylbenzen.

DK 156005 B j 20

Ved fortynding af et sådant koncentrat med vand er det muligt at fremstille emulsioner af den ønskede koncentration, som især er egnede til bladpåføring.

05 C. Biologiske eksempler Eksempel 9

Aktivitet over for Cercospora personata (=-Cercospora arachidicola) på iordnøddeplanter 3 uger gamle jordnøddeplanter sprøjtes med en sprøj-10 tevæske (indeholdende 0,02% aktivt stof) fremstillet ud fra et befugteligt pulver af det aktive stof. Efter ca.

12 timer inficeres de behandlede planter ved, at de pudres med en suspension af svampens conidia. De inficerede planter inkuberes så i ca. 24 timer ved 22°C ved høj rela-15 tiv fugtighed (større end 90%) og henstilles så i drivhuset. 12 dage efter infektionsdagen vurderes svampeinfektion på basis af antallet og udstrækningen af de forekommende pletter. I sammenligning med ubehandlede planter udviser de, der er behandlet med en forbindelse med form-20 len I, kun begrænset vækst af svampen eller slet ingen vækst.

Eksempel 10

Aktivitet over for Plasmopara viticola (Bert, og Curt.) 25 (Berl. et DeToni) på vinstokke Restbeskyttende virkning: 3 vinstokfrøplanter (art "Chasselas") med 10 blade sprøjtes med en sprøjtevæske (indeholdende 0,06% aktivt stof) fremstillet ud fra et befugteligt pulver af det ak-30 tive stof. Efter at sprøjtevæsken er tørret, inficeres planterne med en suspension af sporangia af svampen på bladenes underste overflade, og planterne anbringes derefter i et befugtningsrum i 8 dage. Efter dette tidsrum udviser de ubehandlede planter uden undtagelse svampevækst.

35 Graden af svampeinfektion vurderes på basis af antallet og udstrækningen af de forekommende pletter.

DK 156005 B

21

Forbindelserne nr. 1.9, 1.16, 1.19, 1.21, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16 og lignende forbindelser inhiberede fuldstændigt svampens vækst.

05 Eksempel 11

Aktivitet over for Erysiphe graminis på byg a) Re s tb e s kyttende vi rkning:

Ca. 8 cm høje bygplanter sprøjtes med en sprøjtevæske (indeholdende 0,02% aktivt stof) fremstillet ud fra et 10 befugteligt pulver af det aktive stof. Efter 3-4 timers forløb pudres de behandlede planter med conidia af svampen.

De inficerede bygplanter anbringes så i et drivhus ved ca. 22°C, og svampeangreb vurderes 10 dage efter infektionsdagen.

15 b) Systemisk virkning:

En sprøjtevæske (indeholdende 0,006% af det aktive stof; mængden proportional med jordvolumenet) fremstillet ud fra et befugteligt pulver af det aktive stof administre-20 res til ca. 8 cm høje bygplanter, idet der drages omsorg for, at de ydre dele af planterne ikke kommer i kontakt med sprøjtevæsken. Efter 48 timers forløb pudres de behandlede planter med conidia af svampen. De inficerede bygplanter henstilles i et drivhus ved 22°C, og svampeinfektionen 25 vurderes efter 10 dages forløb.

Forsøg a):

Forbindelserne med formlen I inhiberede fuldstændigt svampens vækst. Forbindelserne nr. 1.9, 1.10, 1.11, 1.16, 1.21, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.27, 2.31 og lig-30 nende forbindelser udviser en fuldstændig inhibering selv ved en koncentration på 0,0006%.

Forsøg b):

Forbindelserne nr. 1.16, 2.9, 2.11 og lignende forbindelser udviser fuldstændig inhibering af svampens 35 vækst.

Forbindelserne med formlen I, og især lH-l,2,4-tria-zolderivaterne, er specielt aktive med hensyn til beskyttelse mod meldug (Erysiphe spp.).

DK 156005B j i 22 i ]

Eksempel 12

Aktivitet mod Botrytis cinerea på hestebønner ca. 10 cm høje hestebønneplanter sprøjtes med en sprøjtevæske (indeholdende 0,02% aktivt stof) fremstillet 05 ud fra et befugteligt pulver af det aktive stof. Efter 48 timers forløb inficeres de behandlede planter med en suspension af conidia af svampen. Efter inkubation af de inficerede planter i 3 dage ved 95-100% relativ fugtighed og ved 21°C vurderes svampeinfektionen.

10 Et betydeligt antal af forbindelserne med formlen I, f.eks. forbindelserne nr. 1.9, 1.10, 1.11 og 1.21, inhibe-rer fuldstændigt svampens vækst ved en koncentration på 0,006% og endog derunder.

15 Eksempel 13

Aktivitet mod Hemileia vastatrix på kaffetræer Restbeskyttende virkning: ca. 15 cm høje kaffetræer sprøjtes med en sprøjtevæske (indeholdende 0,06% aktivt stof) fremstillet ud fra 20 et befugteligt pulver af det aktive stof. Efter 24 timers forløb inficeres de behandlede planter med en suspension af sporer af rustsvampen. De inficerede kaffeplanter henstilles i et fugtrum i 48 timer og derefter i et drivhus ved 22°C, indtil der viser sig rustpustler (ca. 4 uger).

25 Reduktionen i antal af rustpustler er et mål for aktiviteten af de undersøgte stoffer.

Forbindelserne med formlen I opviser fuldstændig beskyttende virkning ved den angivne koncentration. Forbindelserne nr. 2.9, 2.10, 2.11, 2.16 og lignende opviser 30 fuldstændig beskyttende aktivitet selv ved en koncentra tion på 0,002%.

Eksempel 14

Restbeskyttende virkning mod Venturia inaequalis på 35 æblekimplanter 10-20 cm høje æblekimplanter sprøjtes med en sprøjtevæske (indeholdende 0,06% aktivt stof) fremstillet ud fra

DK 156005 B

23 et befugteligt pulver af det aktive stof. Efter 24 timers forløb inficeres de behandlede planter med en suspension af conidia af svampen. Planterne inkuberes så ved 90-100% relativ fugtighed og derefter i 10 dage i et væksthus ved 05 20-24°C. Svampeinfektionen vurderes 15 dage efter infek tionsdagen.

lH-l,2,4-triazolderivaterne med formlen I opviser ved den angivne koncentration på 0,06% fuldstændig beskyttende virkning. Selv ved den meget lave koncentration på 10 0,006% opviser forbindelserne nr. 2.9, 2.10, 2.11, 2.16 og lignende forbindelser fuldstændig aktivitet.

Eksempel 15

Aktivitet mod Puccinia graminis på hvede 15 a) Restbeskyttende virkning:

Hvedeplanter sprøjtedes 6 dage efter såning med en sprøjtevæske (0,06% aktivt stof) fremstillet ud fra et befugteligt pulver af det aktive stof. Efter 24 timers forløb inficeredes de behandlede planter med en suspension 20 af Uredospores af svampen. Efter en inkubationsperiode på 48 timer ved 95-100% relativ fugtighed og ved ca. 20°C henstilledes planterne i et væksthus ved omkring 22°C. Udviklingen af rustpustler vurderedes 12 dage efter infektionen.

25 Forbindelserne med formlen I opviser fuldstændig in- hibering af svampens vækst. Selv ved en lav koncentration på 0,006% opviser forbindelserne nr. 2.10, 2.16, 2.27 og 2.31 fuldstændig inhibering.

30 b) Systemisk virkning 5 dage efter såning sprøjtedes hvedeplanter med en sprøjtevæske (indeholdende 0,006% aktivt stof; mængden af sprøjtevæske proportional med jordvolumenet) fremstillet ud fra et befugteligt pulver af det aktive stof. Efter 3 35 dage inficeres de behandlede planter med en suspension af Uredospores af svampen. Efter en inkubationsperiode på 48 timer ved 95-100% relativ fugtighed og ved 20°C henstilles

DK 156005B

24 de behandlede planter i et drivhus ved ca. 22°C. Rustpust-leme vurderes 12 dage efter infektionsdagen.

Visse forbindelser med formlen I, f.eks. forbindelserne nr. 2.9 og 2.10, inhiberer fuldstændigt svampens 05 vækst ved systemisk virkning, og forbindelse nr. 2.11 opviser fuldstændig aktivitet selv ved en koncentration på 0,002%.

Resultaterne af de biologiske eksempler 9-15 beviser den ekstraordinært kraftige virkning og det brede aktivi-10 tetsspektrum, som forbindelserne med formlen I, især 1H--1,2,4-triazolacetaterne, har over for biologisk forskellige phytopatogene svampe.

15 20 25 30 35

Claims

15 R , R og R uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og halogen under betingelse af, at mindst én af . 12 3 substituenterne R , R og R er halogen, Q betegner CH eller N, og X, Y og Z uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt 20 hydrogen og C-^-Cg alkyl under betingelse af, at mindst én af substituenterne X, Y og Z ikke er hydrogen, eller er phytofarmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kobber-, zink-, jern- eller manganhalogenid- eller -nitratkomplekser og/eller stereokemisk isomere former deraf.

2. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den er l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-diethyl-l,3—di-oxan-2-ylmethyl]-lH-l,2,4-triazol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, et kobber-, zink-, jemeller manganhalogenid- eller -nitratkompleks eller en ste-30 reokemisk isomer form deraf.

3. Kemisk forbindelse ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT den er l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-l,3-di-oxan-2-ylmethyl]-lH-l,2,4-triazol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, et kobber-, zink-, jem-35 eller manganhalogenid- eller -nitratkompleks eller en stereokemisk isomer form deraf. DK 156005 B . ] i 26 j i

4. Kemisk forbindelse ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT den er 1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-5-methyl-5-propy1-1,3-dioxan-2-ylmethyl]-lH-l,2,4-triazol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, et kobber-, zink-, jern- 05 eller manganhalogenid- eller -nitratkompleks eller en stereokemisk isomer form deraf.

5. Kemisk forbindelse ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT den er l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-l,3-dioxan--2-ylmethyl]-lH-l,2,4-triazol eller et farmaceutisk accep- 10 tabelt syreadditionssalt, et kobber-, zink-, jern- eller manganhalogenid- eller nitratkompleks eller en stereokemisk isomer form deraf.

6. Kemisk forbindelse ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT den er l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4,6-di-methyl-l,3—di- 15 oxan-2-ylmethyl]-lH-l,2,4-triazol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, et kobber-, zink-, jem-eller manganhalogenid- eller -nitratkompleks eller en stereokemisk isomer form deraf.

7. Middel til bekæmpelse af svampe, KENDETEGNET ved,

20 AT det omfatter et inert bæremateriale og som aktiv ingrediens en effektiv antifungal mængde af en forbindelse med formlen li jT r1 25 \ R

30 Y hvori 12 3 R , R og R uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og halogen under betingelse af, at mindst én af . 12 3 35 substituenterne R , R og R er halogen, Q betegner CH eller N, og DK 156005 B X, Y og Z uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen eller C^-Cg alkyl under betingelse af, at mindst én af substituenterne X, Y og Z ikke er hydrogen, eller phytofarmaceutiske acceptable syreadditionssalte, kobber-, 05 zink-, jern- eller manganhalogenid- eller -nitratkomplekser og/eller stereokemiske isomere former deraf.

8. Fremgangsmåde til svampebekæmpelse, KENDETEGNET ved, AT man bringer svampene i kontakt med en effektiv antifungal mængde af en forbindelse med formlen 10 li N R1 vA' R x If z hvori

1. O

20 Rx, Rz og RJ uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og halogen under betingelse af, at mindst én af 12 3 substituenterne R , R og R er halogen, Q betegner CH eller N, og X, Y og Z uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt 25 hydrogen og C^-Cg alkyl under betingelse af, at mindst én af substituenterne X, Y og Z ikke er hydrogen, eller phytofarmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kobber-, zink-, jern- eller manganhalogenid- eller -nitratkomplekser og/eller stereokemisk isomere former deraf. 30 35