DK154433B - Fremgangsmaade til fremstilling af lactulose ud fra lactose - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af lactulose ud fra lactose Download PDFInfo
- Publication number
- DK154433B DK154433B DK407579AA DK407579A DK154433B DK 154433 B DK154433 B DK 154433B DK 407579A A DK407579A A DK 407579AA DK 407579 A DK407579 A DK 407579A DK 154433 B DK154433 B DK 154433B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- lactose
- lactulose
- solution
- exchange resin
- active ion
- Prior art date
Links
- 239000008101 lactose Substances 0.000 title claims description 57
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 title claims description 56
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 title claims description 42
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 title claims description 42
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 27
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 27
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 15
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M disodium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][P+]([O-])=O IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 12
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N disodium;hydrogen phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])[O-] ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 2
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000005819 Potassium phosphonate Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal sulfites Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YXXXKCDYKKSZHL-UHFFFAOYSA-M dipotassium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [K+].[K+].[O-][P+]([O-])=O YXXXKCDYKKSZHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009991 pite Nutrition 0.000 description 1
- 244000293655 pite Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N trisodium;phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])[O-] NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C13—SUGAR INDUSTRY
- C13K—SACCHARIDES OBTAINED FROM NATURAL SOURCES OR BY HYDROLYSIS OF NATURALLY OCCURRING DISACCHARIDES, OLIGOSACCHARIDES OR POLYSACCHARIDES
- C13K13/00—Sugars not otherwise provided for in this class
- C13K13/005—Lactulose
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 154433B
i
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt industrielt anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af lactulose med høj renhedsgrad ud fra lactose.
Man har i nogle år kendt lactulose som en nyttig ekstra 5 bestanddel ved ernæring af børn og gamle mennesker, derigennem at det fremmer væksten af en flora indeholdende bifidum i tyndtarmen, hvilket forebygger og helbreder forskellige former for malfunktioner i tyndtarmen.
I de seneste år har lactulose yderligere fundet betydnings-10 fuld anvendelse inden for et mere snævert terapeutisk område som tilsætningsmiddel ved behandling af lever-cirrhose samt i almindelighed som et beskyttelsesmiddel for leveren.
Denne forbindelse er i særlig grad blevet accepteret af 15 lægevidenskaben, eftersom det er af naturlig oprindelse og derfor uden nogen som helst akut eller kronisk toxi-citet samt uden bivirkninger.
Anvendelse af lactulose i stor målestok er imidlertid hidtil blevet kraftigt begrænset derved, at det er umu-20 ligt at fremstille det økonomisk i industriel målestok i en renhedsgrad, som er forenelig med farmaceutisk anvendelse .
Man ved særligt fra USA patentskrift nr. 5 272 705, at lactulose kan fremstilles ud fra lactose ved epimerise-25 ring i nærvær af stærke baser såsom natriumhydroxid og kalciumhydroxid. Denne reaktion kræver en reaktionstid på nogle dage og giver et udbytte af omdannelsen på mellem 15 og 25%.
50 I et andet skrift (USA patentskrift nr. 5 546 206) omtales en fremgangsmåde til fremstilling af lactulose, hvorved man anvender store mængder alkaliske aluminater. Bort- 2
DK 154433 B
set; fra alumina-bets indvirkning på omkostningen har denne fremgangsmåde den ulempe, at den kræver en udgangsopløsning; af lactose, som er fortyndet (20 - 30%)f og at den således omfatter et stort reaktionsrumfang og en stor vand-5 mængde, der skal af dampes, når omsætningen er afsluttet, for at man kan genvinde lactulosen, og den er ligeledes i høj grad kompliceret, eftersom den kræver, at det anvendte aluminat skal fjernes. Lactulosen indvindes i form af et amorft pulver indeholdende en større mængde lactose, 10 galactose og andre urenheder, fra hvilke det kun kan adskilles på bekostning af et stort tab af det ønskede produkt.
I den seneste tid har man foreslået (østrigsk patentskrift nr. 288 595) at e; imerisere lactose til lactulose under 15 anvendelse af jordalkalimetalsulfitter. Skønt denne fremgangsmåde er en forbedring i forhold til de tidligere, giver den stadig en alt for lav omdannelse, og slutproduktet indeholder en stor mængde lactose og andre epimere (ea. 20%), hvilket gør den påfølgende oprensning og ud-20 krystallisering af lactulosen meget vanskelig.
Den foreliggende opfindelse frembyder en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af lactulose ud fra lactose, som fører til et krystallinsk produkt af farmaceutisk acceptabel renhedsgrad fri for lugt eller smag ved 25 hjælp af en industriel anvendelig fremgangsmåde, som er økonomisk ud fra alle synspunkter, dvs. med hensyn til omdannelse, udbytte, koncentrationen af de opløsninger, der behandles, og som fremstilles, samt reaktionstiden.
Den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge den foreliggende 30 opfindelse består principielt i omdannelse af lactose til lactulose ved opvarmning af en koncentreret vandig opløsning af lactosemonohydrat i nærvær af en lille mængde af et alkalisk phosphit. Den ikke-romdannede lactose bundfældes ved afkøling af den fremstillede vandige opløsning, og 35 den genanvendes i en ny proces, medens det klare filtrat 3
DK 154433 B
efter tur passerer igennem en kationaktiv ionbytterhår-pite og derpå gennem en anionaktiv ionbytterharpiks, med det formål fuldstændig at fjerne det indeholdte alkaliske phosphit, samt de organiske syrer, som er blevet dannet.
5 Eluatet inddampes og nedkøles for at fraseparere en yderligere procentandel af ikke-omsat lactose, der bundfældes og frafiltreres. Den således fremstillede klare opløsning indeholder ca. 50 vægt-% lactulose, der kan anvendes, som det foreligger, i form af en vandig opløsning, eller 10 som kan frasepareres fra denne opløsning ved chromatogra-fering gennem en silicagelsøjle og efterfølgende afdampning af opløsningsmidlet.
I det følgende skal anføres en detaljeret beskrivelse af de enkelte behandlingstrin ifølge den hidtil ukendte 15 fremgangsmåde: 1. En kogende vandig opløsning af lactosemonohydrat med en koncentration på 55% - 65% (vægt/vægt) fremstilles.
Til denne opløsning sættes et alkalisk phosphit, enten som det foreligger eller i vandig opløsning med en koncentration mellem 0,5 og 2 molær, på en 20 sådan måde, at man vedligeholder koncentrationen af lac tose ved ca. 57% vægt/vægt. Dette indebærer, at man tilsætter en mængde phosphit svarende til 2,1 - 8,6% af lactosens vægt. Opløsningen holdes derpå under tilbagesvaling (kogepunkt ca. 104° C) i fra 20 minutter 25 til 240 minutter. Reaktionstiden afhænger tildels af den anvendte mængde phosphit, men den er også i nogen grad afhængig af den omdannelsesgrad, som man ønsker at opnå. Man opnår den maksimale nyttige omdannelse af laetosen i løbet af 120 minutter, hvilket 30 svarer til 20%. Man opnår en større omdannelse af lactosen ved anvendelse af længere tid, men mængden af sure reaktionsprodukter forøges ligeledes ( kontrolleres ved måling af pH i opløsningen).
4
DK 154433 B
2. Den fra eplmeriserlngstrlnnet kommende opløsning nedkøles til stuetemperatur og får lov til at henstå i 12 timer. På denne måde udkrystalliserer 70 -80% af den oprindelige ikke-omsatte lactose, som 5 frafiltreres og føres tilbage til processen.
3. Det klare filtrat befries for alkalisk phosphit og for de dannede organiske syrer ved på hinanden følgende passage gennem en kationaktiv ionbytterharpiks og gennem en anionaktiv ionbytterharpiks. De kation-10 aktive ionbytterharpikser, som man i særlig grad har fundet egende til udførelse af fjernelse af opløst salt, er af den stærkt sure type indeholdende sul-fongrupper.
De anionaktive ionbytterharpikser, som man i særlig grad har fundet egende, er af den svagt basiske 15 type indeholdende en polystyren-polyamin reaktions dygtig gruppe.
For at kunne strømme igennem de omtalte harpikser må opløsningen af lactulose have en koncentration, der ikke overskrider 15% vægt/vægt sukkerarter, hvor-20 for den på passende måde må fortyndes med vand.
4. Eluatet opkoncentreres ved inddampning under atmosfæretryk til et rumfang på ca. 1/6 af det oprindelige rumfang.
Ved at køle det ned til en temperatur på ca, 4° C 25 og lade det henstå i 24 timer bundfældes yderligere ikke-omsat lactose, og dette frafiltreres og føres tilbage til processen.
Den filtrerede opløsning har et lactuloseindhold på ca. 50% vægt/vægt samt et indhold af forskellige 30 sukkerarter (galactose, lactose og andre), der ikke 5
DK 154433 B
overskrider 12%. Sådanne opløsninger er allerede i sig selv egnede til anvendelse af lactulosen såvel inden for næringsmiddel- som inden for lægemiddelområdet .
5 5. Den 50%'ige vægt/vægt lactuloseopløsning chroma- tograferes på en silicagelsøjle. En lille begyndelses-fraktion, som indeholder tagatosen og galactosen, bortkastes, og det efterfølgende eluat opsamles derpå, indtil lactosen viser sig.
10 Ændringen i sammensætningen i eluatet kan følges ved normale analytiske metoder (bestemmelse af rotationsevnen, tyndtlagschromatografi etc.).
I det opsamlede eluat har lactulosen en renhed større end 98%, og den kan fremstilles i krystallinsk 15 form ved simpelthen at afdampe opløsningsmidlet.
Udbyttet af lactulose beregnet på omsat lactose ligger stedse mellem 60 og 75%.
Det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede lactulose er fuldstændigt frit for farveind-20 hold.
Den mulighed, at man kunne udføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen ledsaget af de beskrevne forbedrede resultater, var slet ikke til at forudse, eftersom epimeriserings-forsøg på lactose gennemført med andre svage baser såsom 25 dinatriumphosphat, hypophosphitter, anilin, pyridin og benzylamin havde ført til resultater, som enten blot kunne sammenlignes eller var ringere end dem, der er blevet omtalt vedrørende epimeriseringen af lactose med stærke baser og med alkaliske sulfitter.
50 I det følgende er anført nogle praktiske udførelsesfor- 6
DK 154433 B
mer med det formål at belyse fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
EKSEMPEL 1 5 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kog ning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 0,5 molær di-kaliumphosphit, og kogningen opretholdes i 20 minutter.
Under afkøling udfældes 350 g lactose, og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes 10 med 500 ml vand og percoleres gennem Amberlite IR -120 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem Amberlite'^IRA-93 16-50 mesh anionaktiv ionbytterharpiks.
Eluatet opkoncentr jres ved inddampning, 50 g lactose udfældes under afkøling. Man opnår ved fil-15 trering 64 g af en opløsning indeholdende 32 g lactulose og 7,5 g andre sukkerarter.
EKSEMPEL 2 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kogning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 0,5 molær di-20 natriumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 20 minutter. Ved afkøling udfældes 360 g lactose, og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes med 500 ml vand og percoleres gennem Amberlite® IR-120 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå 25 gennem AmberlitJS) ira-93 16-50 mesh anionaktiv ionbytterharpiks. Eluatet opkoncentreres til 150 g ved inddampning.
Efter afkøling udfældes 55 g lactose. Ved filtrering opnås 75 g af en opløsning indeholdende 37 g lactulose og 30 9 g andre sukkerarter.
7
DK 154433 B
EKSEMPEL 3 500 g lactose opløses i 270 ml vand og "bringes til kogning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 0,5 molær dinatriumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 180 mi-5 nutter. Ved afkøling udskilles 332 g lactose, og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes med 500 ml vand og percoleres gennem Amberlite® IRA-120 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå * gennem Amber lit e® IRA-93 16-50 mesh anionaktiv ionbytter-10 harpiks. Eluatet opkoncentreres til 200 g ved inddamp-ning.
Ved afkøling udfældes 62 g lactose. Ved filtrering opnås 118 g af en opløsning indeholdende 61 g lactulose og 14,2 g andre sukkerarter.
15 EKSEMPEL 4 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kogning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 1 molær dinatriumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 180 minutter. Ved nedkøling udskilles 298 g lactose, og det frase-20 pareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes med 800 ml vand og percoleres gennem Amberlite® IR-120 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem IRA-93 16-50 mesh anionaktiv ionbytterharpiks. Eluatet opkoncentreres til 280 g ved inddampning.
25 Ved afkøling udfældes 85 g lactose. Ved filtrering opnås 173 g af en opløsning indeholdende 88 g lactulose og 19,6 g andre sukkerarter.
EKSEMPEL 5 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kog-30 ning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 2 molær di- 8
DK 154433 B
natriumphosph.it, og kogningen vedligeholdes i 180 minutter. Ved nedkøling udfældes 243 g lactose, og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes med 1200 ml vand og percoleres gennem Amberlite© 5 IR-120 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem Amberlite ® ira-93 16-50 mesh anionaktiv ionbytterharpiks. Eluatet opkoncentreres til 300 g ved inddamp-ning.
Ved nedkøling udskilles 98 g lactose. Man opnår 198 g af 10 en opløsning indeholdende 101 g lactulose og 22 g andre sukkerarter.
EKSEMPEL 6 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kogning. Til denne opløsning tilsættes 100 2 molær dina-15 triumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 120 minutter.
Ved nedkøling udskilles 250 g lactose,og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes med 1000 ml vand og percoleres gennem Amberlite® IR-120 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem 20 Amberlite © IRA-93 16-50 mesh anionaktiv ionbytterharpiks.
Eluatet opkoncentreres til 280 g ved inddampning.
Ved afkøling udfældes 92 g lactose. Der opnås 280 g af en opløsning indeholdende 93 g lactulose og 20 g andre sukkerarter.
25 EKSEMPEL 7 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kogning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 2 molær di-natriumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 60 minutter. Ved nedkøling udskilles 278 g lactose, og 30 dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløs- 9
DK 154433 B
ning fortyndes med 900 ml vand og percoleres gennem Amberlite ® lR-120 16-50 mesh kationaKtiv ionbytterhar-piks og derpå gennem AmberliteØ ira-93 136-50 mesh anion-4 aktivr ionbytterharpiks. Eluatet opkoncentreres til 5 260 g ved inddampning.
Ved afkøling udskilles 98 g lactose. Der opnås 156 g af en opløsning indeholdende 75 g lactulose og 17 g andre sukkerarter.
EKSEMPEL 8 10 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kog ning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 1 molær di-natriumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 180 minutter. Ved afkøling udskilles 290 g lactose, og dette frasepareres ved .filtrering. Den filtrerede opløsning fc ’- 15 tyndes med 800 ml vand og percoleres gennem svag Amberlite ® IRC-50 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem svag Amberlite® ira-93 16-50'mesh anionak-tiv ionbytterharpiks. Eluatet opkoncentreres til 280 g ved inddampning.
20 Ved afkøling udfældes 76 g lactose. Der opnås 180 g af en opløsning indeholdende 89 g lactulose og 28 g andre sukkerarter. Det dannede produkt har en sød saltagtig smag.
EKSEMPEL 9 25 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kog ning. Til denne opløsning tilsættes 100 ml 1 molær dina-triumphosphit, og kogningen vedligeholdes i 180 minutter. Ved afkøling udfældes 298 g lactose,, og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning for- 30 tyndes med 800 ml vand og percoleres gennem svag Amberlite ® IRC-50 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem stærk Amberlite® IRA-400 16—50 anionaktiv 10
DK 154433 B
ionbytterharpiks. Eluatet, som reagerer alkalisk, opkon-centreres til 280 g ved inddampning.
Ved køling udskilles 80 lactose. Der opnås 177 g af en · opløsning indeholdende 88 g lactulose og 26 g andre suk-5 kerarter. Det dannede produkt har en behagelig sød smag, men det er farvet brunt på grund af den karamellisering, som har fundet sted.
EKSEMPEL 10 500 g lactose opløses i 270 ml vand og bringes til kog-10 ning.Til denne opløsning tilsættes 100 ml 1 molær dina-triumphosphit, og kogningen opretholdes i 180 minutter.
Ved køling udfældes 298 g lactose, og dette frasepareres ved filtrering. Den filtrerede opløsning fortyndes med 800 ml vand og percoleres gennem stærk Amberlite ® IR-120 15 16-50 mesh kationaktiv ionbytterharpiks og derpå gennem stærk Amberlite ® ira-400 16-50 mesh anionaktiv ionbytterharpiks. Eluatet, som udviser alkalisk reaktion, opkon-centreres til 280 g ved inddampning. Ved afkøling udskilles 84 g lactose. Der opnås 174 g af en opløsning indehol-20 dende 87 g lactulose og 20 g andre sukkerarter. Det dannede produkt har en behagelig sød smag, men det har en gulbrun farve grundet den karamellisering, der har fundet sted.
EKSEMPEL 11 25 0,5 g af en 50%’ig lactuloseopløsning, der stammer fra eksempel 5> blandes med 1 g Merck silicagel type 60, 30 -70 mesh til søjlechromatografi, og blandingen henstår til tørhed.
Denne blanding anbringes i toppen af en chromatografi-30 søjle med 1 cm diameter, som er fyldt til en højde af 30 cm med silicagel af den ovenfor omtalte type, efter en im- 11
DK 154433 B
prægnering med en mobil fase bestående af n-propanol og vand i det indbyrdes forhold 85:15 rumfang/rumfang.
Søjlen elueres med den mobile fase, og der opsamles adskilte fraktioner, som analyseres polarimetrisk og 5 ved tyndtlagschromatografi.
Under standarddriftsbetingelser indeholder de første 30 -35 ml eluat tagatose, galactose og en lille mængde lactulose. Lactulosen er i hovedsagen indeholdt i de næste 40 ml eluat. Tyndtlagschromatografi viser, at denne 10 fraktion har en renhed på ikke mindre end 98%. Ved ind-dampning af opløsningen opnår man 0,200 g krystallinsk lactulose.
Procesbetingelserne og de resultater, der blev opnået i de foregående eksempler er vist i det følgende for bedre at 15 anskueliggøre forholdene.
DK 154433B
12
Betingelserne og resultaterne for eksempel 1-10, idet man går ud fra 500 g lactosemonohydrat plus 270 ml vand
Eksempel Alkalisk Reaktions- Lactose Vand sat Harpikser nr. opløsning, tid, minut- 1. udfæld- til fil- (kation/ tilsætning ter ning g tratet anion) på 100 ml ml af i 1 K2HP03 0,5 20 350 500 IR-120/ molær IRA-93 2 Na2HP030,5 20 360 500 " molær 3 Na2HP03 180 332 600 " 0,5 molær 4 Na2HP03 180 298 800 " 1 molær 5 Na2HP03 180 243 1200 " . 2 molær 6 Na2HP03 120 260 1000 " 2 molær 7 Na2HP03 60 278 900 " 2 molær 8 Na2HP03 180 298 800 IRC-50/ 1 molær IRA.-93 9 NaoHP0, 180 298 800 IRC-50/ 2 3 1 molær IRA.-400 10 Na2HP03 180 298 800 IR-120/ 1 molær IRA-400 13
DK 154433 B
Koncentra- Lactose Samlet lac- Genvin- Vægten af slutop- tets vægt 2. udfæld- tose 1.& 2. ding af løsningen g g ning g g lactose til tilbageførsel % 1. 150 50 400 80 64 2. 150 55 415 83 75 3. 200 62 394 78,8 118 4. 280 85 383 76,6 173 5. 300 98 341 68,2 198 6. 280 92 352 70,4 182 7. 260 98 376 75,2 156 8. 280 76 374 74,8 180 9. 280 80 378 75,6 177 10.280 84 382 76,4 174
DK 154433 B
3A
Sammensætning af slut- Anvendelig Vandfrit Kendetegn for den opløsning omdannelse lactulo- endelige 30% lac-
Lactulose andre af omsat seudbytte tuloseopløsning suk.art. lactose i kg/100 g g % kg behand let lacto-semonohy-drat 1. 32 7,5 32 6,4 x 2. 37 9 43,5 7,4 x 3. 61 14,2 57,5 12,2 x 4. 88 19,6 75,2 17,6 x 5. 101 22 63,5 20,2 x 6. 93 20 62,8 18,6 x 7. 75 17 60,5 15,0 x 8. 89 28 70,6 17,8 xx 9. 88 26 72,1 17,6 xx 10. 87 20 73,7 17,4 xxx x Produktet farveløst med sød behagelig smag xx Produktet brunt med sød saltagtig smag xxxProduktet brunt med sød behagelig smag
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af lactulose ud fra lactose kendetegnet ved, at en mættet vandig opløsning af lactosemonohydrat opvarmes under tilbagesva- 5 ling i nærvær af et alkalisk phosphit, hvorpå den i opløsningen tilstedeværende lactulose renses ved gennem-ledning af opløsningen gennem først en kat ionaktiv og derpå en anionaktiv ionbytterharpiks, idet uomsat lactose eventuelt frasepareres ved silicagel chromatrografering og 10 inddampning af eluatet.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anvendte alkaliske phosphit er dinatriumphos-phit.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den anvendte mængde alkalisk phosphit er 2,1 - 8,6% af lactosemonohydratet.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lactuloseopløsning renses ved passage gennem en kationaktiv ioribytterharpiks, som er en stærk sur har- 20 piks indeholdende sulfonsyregrupper.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lactuloseopløsningen renses ved passage gennem en anionaktiv ionbytterharpiks, som er en svagt basisk harpiks indeholdende polystyren-polyamingrupper.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af vandfri lactulose ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lactulo sen udvindes i fast form ved inddampning af en ved chromato-grafering oprenset opløsning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT28258/78A IT1099668B (it) | 1978-09-29 | 1978-09-29 | Processo per la produzione di lattulosio |
| IT2825878 | 1978-09-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK407579A DK407579A (da) | 1980-03-30 |
| DK154433B true DK154433B (da) | 1988-11-14 |
| DK154433C DK154433C (da) | 1989-04-10 |
Family
ID=11223243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK407579A DK154433C (da) | 1978-09-29 | 1979-09-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af lactulose ud fra lactose |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264763A (da) |
| BE (1) | BE882763Q (da) |
| CH (1) | CH641838A5 (da) |
| DE (1) | DE2937680C2 (da) |
| DK (1) | DK154433C (da) |
| ES (1) | ES484527A1 (da) |
| FR (1) | FR2437414A1 (da) |
| GB (1) | GB2031430B (da) |
| IE (1) | IE48484B1 (da) |
| IT (1) | IT1099668B (da) |
| LU (1) | LU81710A1 (da) |
| NL (1) | NL188161C (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206140B (it) * | 1984-03-22 | 1989-04-14 | Sirac Srl | Procedimento per la purificazione di lattulosio. |
| IT1223398B (it) * | 1987-12-01 | 1990-09-19 | Sirac Spa | Procedimento per la preparazione di lattulosio cristallino ad alta purezza |
| IT1235866B (it) * | 1987-12-01 | 1992-11-23 | Sirac Srl | Processo per la preparazione di lattolosio da lattosio mediante epimerizzazione con alluminato sodico |
| EP0375046B1 (en) * | 1988-12-21 | 1994-04-13 | Duphar International Research B.V | Method of manufacturing lactulose |
| CN102020680B (zh) * | 2011-01-07 | 2012-05-02 | 保龄宝生物股份有限公司 | 一种高纯度乳果糖的制备方法 |
| CN102503992A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-06-20 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 乳果糖浓溶液的制备方法 |
| CN104059110A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-24 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 乳果糖浓溶液的生产工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3546206A (en) * | 1967-09-20 | 1970-12-08 | Kraftco Corp | Method of making lactulose |
| US3505309A (en) * | 1967-09-25 | 1970-04-07 | Research Corp | Process for lactulose |
| AT288595B (de) * | 1969-02-07 | 1971-03-10 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Lactulose-Konzentrat |
| US3822249A (en) * | 1971-04-19 | 1974-07-02 | Kraftco Corp | Method for manufacture of ketose sugars |
| AT327224B (de) * | 1973-10-12 | 1976-01-26 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung kristallisierter lactulose |
-
1978
- 1978-09-29 IT IT28258/78A patent/IT1099668B/it active
-
1979
- 1979-09-18 US US06/076,585 patent/US4264763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-18 DE DE2937680A patent/DE2937680C2/de not_active Expired
- 1979-09-20 IE IE1784/79A patent/IE48484B1/en unknown
- 1979-09-20 GB GB7932588A patent/GB2031430B/en not_active Expired
- 1979-09-21 LU LU81710A patent/LU81710A1/fr unknown
- 1979-09-21 FR FR7923530A patent/FR2437414A1/fr active Granted
- 1979-09-27 ES ES484527A patent/ES484527A1/es not_active Expired
- 1979-09-28 NL NLAANVRAGE7907259,A patent/NL188161C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 DK DK407579A patent/DK154433C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 CH CH873379A patent/CH641838A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-11 BE BE0/200207A patent/BE882763Q/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE48484B1 (en) | 1985-02-06 |
| DE2937680A1 (de) | 1980-04-10 |
| IE791784L (en) | 1980-03-29 |
| DK407579A (da) | 1980-03-30 |
| FR2437414A1 (fr) | 1980-04-25 |
| US4264763A (en) | 1981-04-28 |
| NL7907259A (nl) | 1980-04-01 |
| FR2437414B1 (da) | 1983-03-04 |
| CH641838A5 (de) | 1984-03-15 |
| DE2937680C2 (de) | 1984-09-20 |
| IT1099668B (it) | 1985-09-28 |
| IT7828258A0 (it) | 1978-09-29 |
| BE882763Q (fr) | 1980-07-31 |
| ES484527A1 (es) | 1980-04-16 |
| NL188161C (nl) | 1992-04-16 |
| NL188161B (nl) | 1991-11-18 |
| LU81710A1 (fr) | 1980-01-24 |
| GB2031430B (en) | 1983-01-12 |
| GB2031430A (en) | 1980-04-23 |
| DK154433C (da) | 1989-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3140775B2 (ja) | ラムノリピドからラムノースを製造する方法 | |
| US4740605A (en) | Process for preparing pure 5-hydroxymethylfurfuraldehyde | |
| DK153352B (da) | Glucopyranosido-1,6-mannitol, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse deraf som erstatning for sukker | |
| KR970000526B1 (ko) | 고순도의 결정성 락툴로오스 및 이의 제조방법 | |
| DK154433B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af lactulose ud fra lactose | |
| US4536221A (en) | Process for preparing lactulose from lactose, in the form of a syrup or a crystalline product | |
| KR100699776B1 (ko) | Ｌ-아라비노즈로부터 고 순도의 ｌ-리보즈를 제조하는 방법 | |
| US4294766A (en) | Preparation of pure potassium ribonate and ribonolactone | |
| US3677818A (en) | Processes for preparing mannose and mannose derivatives | |
| KR100762289B1 (ko) | 말티톨의 결정화 방법 | |
| Martin et al. | Structure–sweetness relationships for fructose analogs. Part I. Synthesis and evaluation of sweetness of 5-deoxy-D-threo-hexulose | |
| US2730542A (en) | Process for preparing ethanol-2-aminophosphoric acid | |
| US3679659A (en) | Process for the preparation of sodium glucoheptonate | |
| JP3589357B2 (ja) | 市販のシロップからの結晶性ラクツロースの調製方法 | |
| JPS6215078B2 (da) | ||
| JPS5827263B2 (ja) | Ｎ−アシル−αおよびβ−アスパルチルグルタミン酸塩の製造方法 | |
| US4254261A (en) | Dehydroabietylammonium salts of 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid | |
| CA1137983A (en) | Process for producing lactulose | |
| CA1223580A (en) | Process for preparing lactulose from lactose, in the form of a syrup or a crystalline product | |
| EP0009290B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation | |
| US2533215A (en) | Process for the manufacture of arginine base | |
| DK174198B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk lactulose | |
| US2073207A (en) | Manufacture of ascorbic acid and its analogues | |
| US3478101A (en) | Method of resolving dl-ephedrine into its optically active components | |
| SU1468855A1 (ru) | Способ получени дигидрофосфата кали |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |