[go: up one dir, main page]

DK143405B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-aminomethylphenylacetamido) penicillansyre eller estere eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-aminomethylphenylacetamido) penicillansyre eller estere eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK143405B
DK143405B DK507275AA DK507275A DK143405B DK 143405 B DK143405 B DK 143405B DK 507275A A DK507275A A DK 507275AA DK 507275 A DK507275 A DK 507275A DK 143405 B DK143405 B DK 143405B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
salts
aminomethylphenylacetamido
esters
penicillanic acid
Prior art date
Application number
DK507275AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143405C (da
DK507275A (da
Inventor
J W Mcfarland
C Thomson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK507275A publication Critical patent/DK507275A/da
Publication of DK143405B publication Critical patent/DK143405B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143405C publication Critical patent/DK143405C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK (w ) * \£3/
if (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143405 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OQ VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5072/75 (51) IntCI* C 07 D 499/46 (22) Indleveringsdag 11 · ηον· 1975 (24) Løbedag 1 1 · η°ν· 1975 (41) Aim. tilgængelig 13· ms-j 1976 (44) Fremlagt 17· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. " (86) International indleveringsdag “ (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 12. nov. 1974, 52J024, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder James William McFarland, US: Colin Thomson, GB.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af 6-(2-aminomethylphenylacet= amido)penicillansyre eller estere eller salte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre eller estere deraf med den i kravets indledning angivne formel.eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser har en høj antibakteriel aktivitet, især over for sådanne Gram-negative mikroorganismer som Escherichia calx og Klebsiella.
Forbindelserne tilhørende penicillin-familien har den almene formel: 143405 2 -i Ko2s hvor acyldelen på 6-aminopenicillansyren er afledt fra en carboxylsyre eller et funktionelt derivat deraf, såsom et acylhalo-genid eller -anhydrid, og de adskiller sig fra hverandre ved arten af den variable R.
En given penicillins pharmacodynamiske egenskaber og antibiotiske profil bestemmes i stor udstrækning af arten af R-gruppen.
De mest udbredt anvendte penicilliner er de, hvori R-gruppen er benzyl, phenoxymethyl eller a-phenoxyethyl. Selv om disse velkendte analoge er stærkt antagonistiske over for Gram-positive mikroorganismer, har de begrænset Gram-negativ aktivitet.
Som følge heraf er forbindelser, som vil bekæmpe en udvikling af Gram-negative infektioner, f.eks. E. coll, Pseudomonas eller Klebsiella, af værdi for lægevidenskaben.
Nylige anstrengelser for at forbedre aktivitetsprofilen inden for penicillin-familien har resulteret i syntesen af flere nye midler. 6-(p-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre er angivet i britisk patentskrift nr. 1 057 029, medens 6-(o-, m- og p-aminomethylphenoxyacetamido)penicillansyrer er beskrevet af Schorr et al., Arch. Pharmaz. 304, 325 (1971). Aminomethyl-substituerede 7-(phenyl-, phenylthio- og phenoxyacetamido)ce-phalosporansyre-derivater er beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 3 766 175, 3 766 176, 3 813 376, 3 813 390 og 3 813 391.
3 143405
Det har nu vist sig, at 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillan-syre og visse estere deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf er enestående aktive over for et bredt spektrum af mikroorganismer, især Gram-negative mikroorganismer.
Disse forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen , som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan belyses ved det følgende reaktionsskema: CVL·--CH^COoNa NH2 /Sv ^CH3 J + >-r TV C1C02C2H5 ^ch2-nh-c=ch-co2ch3 i ^ch3 -i-Ξα i A—N—^
ch3 ^ ^co2R
U v—CH9CONH ,ch3 V V, c., | 2 0=J_N_I 3 *
NH,. NC02E
^•C=CH-C02CH3 ch3 m ^ m // ''Λ——CH,CONH _,S. ,CHa
XzJ \—S V
I CE3 0^--\co2r hvori R har den i kravet angivne betydning.
I praksis omdannes det passende natrium-(1-methoxycarbony1-1-propen--2-ylaminomethyl-substituerede)phenylacetat in situ til et blandet anhydrid ved omsætning af det nævnte phenylacetat med en ækvimolær mængde ethylchlorformiat og en tertiær amin, såsom triethylamin eller n-methylmorpholin, i et aprotisk reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom ethylacetat eller tetrahydrofuran. For at holde dekompo-neringen af det blandede anhydrid på et minimum, foretrækkes det at dets fremstilling udføres ved en temperatur på omkring -15° C.
4
143AOS
Når dannelsen af anhydridet er fuldført, hvilket kræver 30 - 45 minutter, tilsættes en ækvimolær mængde 6-aminopenicillansyre i en opløsning af vand/tetrahydrofuran, og pH-værdien indstilles til 7 ved tilsætning af IN vandig natriumhydroxidopløsning. Når der anvendes de derivater af 6-aminopenicillansyre, hvori R er l-(alkanoyloxy)alkyl eller phthalidvl, foretrækkes dat. at derivatet tilsættes det blandede anhydrid uden hjælp af vand og uden indstilling af pH-værdien med vandig base.
Efter 30-60 minutter ved stuetemperatur er reaktionen af det blandede anhydrid med 6-aminopenicillansyre eller derivatet deraf fuldført, og det organiske opløsningsmiddel fjernes i vakuum, l-methoxycarbonyl-l-propen-2-yldelen på aminomethyl-substituenten fjernes hensigtsmæssigt ved sur hydrolyse, hvilket består i omrøring af en vandig suspension af mellemproduktet, hvortil der er sat tilstrækkeligt 3N saltsyre til at give en pH-værdi på 1,5. Hydrolysen opnås bedst ved isbadtemperatur i løbet af 30-40 minutter.
Isolering af de produkter, hvori R er hydrogen, opnås bedst ved tilsætning af tilstrækkeligt vandig natriumhydroxidopløsning til at nå slutproduktets isoelektriske punkt eller tilnærmelsesvis pH 5,5. Opbevaring i kulden (10° C) resulterer i udfældning af produktet. Efter fraftitrering af produktet kan yderligere materiale isoleres ved koncentrering af filtratet og afkøling.
Isolering af de produkter, hvori R er l-(alkanoyloxy)alkyl eller phthalidyl, opnås ved frafiltrering af det relativt uopløselige hydrochloridsalt dannet ved den ovenfor beskrevne hydrolyse.
Den frie base kan isoleres ved behandling af en vandig opløsning eller suspension med en ækvimolær mængde af en egnet vandopløselig base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid.
Udgangsmaterialerne for de ovenfor beskrevne reaktioner fremstilles let ved metoder, som er velkendte for fagfolk. 2-aminome-thylphenyleddikesyre syntetiseres ved den procedure, som er 5 143405 beskrevet i USA-patentskrift nr. 3 796 716 og/eller 3 796 717. Blokering af aminogruppen med en β-ketoester er angivet i den japanske fremlagte ansøgning nr. 71/24714 og i USA-patentskrift nr.
3 813 376. Medens 6-aminopenicillansyre er et kommercielt produkt, kan den tilsvarende l-(alkanoyloxy)alkyl- eller phthalidylester syntetiseres ved de procedurer, som er angivet af Daehne et al., J. Med. Chem., Γ3, 607 (1970) og i DE patentskrift nr. 2 225 149.
Som tidligere bemærket er et karakteristisk træk ved de sure forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvori R er hydrogen, deres evne til at danne basesalte. Dette sker ved omsætning af den nævnte syre med en passende base i et vandigt eller ikke-vandigt medium. De basiske reagenser, som passende kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være af forskellig art og skal omfatte sådanne baser som organiske aminer, ammoniak, alkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater, -hydrider, -alkanoater og -alkoxider såvel som jordalkalimetalhydroxider, -hydrider, -alkoxider og -carbonater. Repræsentative for sådanne baser er ammoniak, primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethylamin og octylamin, sekundære aminer, såsom dicyclohexylamin, og tertiære aminer, såsom diethylamin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorpholin og 1,5-diazabi- cyclo- nonen; natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, magnesiumhydroxid, kalium- og na-trium-2-ethylhexanoat, calciumhydrid og bariumhydroxid.
Ved udnyttelsen af den kemoterapeutiske aktivitet hos de forbindelser, som danner basesalte, foretrækkes det selvfølgelig at anvende farmaceutisk acceptable salte. Selv om uopløselighed i vand, høj toxicitet eller mangel på krystallinitet kan gøre nogle salte uegnede eller mindre ønskelige til en given farmaceutisk anvendelse, kan de vanduopløselige eller toxiske salte omdannes til de tilsvarende syrer ved dekomponering af saltene, eller de kan alternativt overføres i ethvert ønsket farmaceutisk acceptabelt basesalt. De foretrukne farmaceutisk acceptable salte inkluderer natrium-, aluminium-, kalium-, calcium-, magnesium-, ammonium- og substituerede ammoniumsalte, f.eks. sådanne med procain, dibenzylamin, N,N-bis- 6 143406 (dehydroabietyl)ethylendiamin, 1-ephenamin, N-ethylpiperidin, N-benzyl-β-phenethylamin, N, N ’-dibenzylethylendiamin og triethylamin, såvel som salte med andre aminer, der er blevet anvendt til at danne salte med benzylpenicillin.
Som før bemærket kan forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, danne syreadditionssalte ved hjælp af amino-gruppen i aminomethylsubstituenten. Basiske forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omdannes til syreadditionssaltene ved omsætning af basen med en syre i et vandigt eller ikke-vandigt medium. På lignende måde resulterer behandling af syreadditionssaltene med en vandig baseopløsning, f.eks. af alkalimetal-hydroxider, alkalimetalcarbonater og alkalimetalhydrogencarbonater, til en basisk pH-værdi eller til det isoelektriske punkt (hvor R = H), eller med en metalkation, som danner et uopløseligt salt med syreanionen, i gendannelse af den frie baseform. Sådanne omdannelser udføres bedst så hurtigt som muligt og under temperaturbetingelser og andre forhold, som dikteres af de basiske produkters stabilitet.
De således gendannede baser kan overføres i det samme eller et andet syreadditionssalt. Ved udnyttelsen af den kemoterapeutiske aktivitet hos de forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som danner syreadditionssalte, foretrækkes det selvfølgelig at anvende farmaceutisk acceptable salte. Selv om uopløselighed i vand, høj toxicitet eller mangel på krystallinitet kan gøre nogle bestemte slags salte uegnede eller mindre ønskelige til en given farmaceutisk anvendelse, kan de vanduopløselige eller toxiske salte overføres i de tilsvarende farmaceutisk acceptable baser ved de-komponering af saltet som beskrevet ovenfor, eller de kan alternativt overføres i ethvert farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Eksempler på syrer, som giver farmaceutisk acceptable anioner, er saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, svovlsyrling, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre og gluconsyre.
De her omhandlede, hidtil ukendte penicilliner udviser in vitro aktivitet over for en lang række mikroorganismer, herunder både Gram-positive og Gram-negative bakterier. Deres nyttige akti- 143405 7 vitet kan let påvises ved in vitro prøvninger over for forskellige organismer i et hjerne-hjerte-infusionsmedium ved den sædvanlige successive dobbeltfortyndingsteknik. In vitro aktiviteten af de her beskrevne forbindelser gør dem nyttige til topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende.
Disse hidtil ukendte penicilliner er også effektive antibak-terielle midler in vivo hos dyr, herunder mennesket, ikke blot ad den parenterale indgivningsvej, men også ad den orale indgivningsve j.
Selvfølgelig vil lægen i sidste ende bestemme den dosering, som vil være mest egnet for et bestemt individ, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og følsomhed såvel som med symptomernes art og grad, arten af den bakterieinfektion, som behandles, og de pharmacodynamiske egenskaber hos det bestemte middel, som indgives. Det vil ofte findes, at når midlet indgives oralt, vil der kræves større mængder af den aktive ingrediens til at frembringe det samme niveau,som frembringes af en mindre mængde indgivet parenteralt.
Under fuld hensyntagen til de ovenstående faktorer antages det, at en effektiv daglig oral dosis af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser på tilnærmelsesvis 10 -100 mg/kg pr. dag, med et foretrukkent område på fra omkring 25 til omkring 75 mg/kg pr. dag, i enkelte eller opdelte doser og en parenteral dosis på 10 - 100 mg/kg pr. dag, med et foretrukkent område på fra omkring 20 til omkring 75 mg/kg pr. dag effektivt vil afhjælpe infektionens symptomer hos mennesker. Disse værdier er belysende, og der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere dosisområder kan betale sig.
Som tidligere nævnt er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede penicilliner bredspektrede antibiotica, som til forskel fra mange penicillin-analoge er stærkt antagonistiske 8 14340ο over for Gram-negative mikroorganismer, især E. coli og Klebsiella. Denne usædvanlige aktivitet over for visse Gram-negative organismer kan tilskrives stillingen af aminomethylsubstituenten som nabo til den forbindende amiddel. Den udprægede effektivitet af denne stilling kan let ses ved en aktibakteriel sammenligning af 6-(o-amino-methylphenylacetamido)penicillansyre (o-AMP), fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og 6-(p-aminomethylphenylacetamido)-penicillansyre (p-AMP), en forbindelse fra det før nævnte britiske patentskrift nr. 1 057 029. Prøvningerae udførtes under standardiseringsbetingelser, hvorved næringsvæske indeholdende forskellige koncentrationer af prøvematerialet blev podet med den bestemte angivne organisme, og den minimale koncentration (MIC), ved hvilken væksten af hver organisme udeblev, blev iagttaget og optegnet.
TABEL I
In vitro sammenligningsdata for o-AMP og p-AMP (MIC; pg/ml)
Organisme o-AMP p-AMP
S. aureus 01A005 0,2 200 S. aureus 01A052 1,56 200 S. pyogenes 020803 *0,1 0,39 E. coli 51A002 200 >200 E. coli 51A215 6,25 6,25 E. coli 51A266 3,12 50
Kleb. pneumoniae 53A009 3,12 50
Salm. typhm. 530013 3,12 12,5
Past. mult. 59A001 0,2 0,39
Entero. aero. 55A004 1,56 >200
De foretrukne antibakterielle forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre (eksempel l) og 9
U340S
6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre-pivaloyloxymethyl-ester (eksempel 2).
De hidtil ukendte produkter af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af værdi som antibakterielle midler og er bemærkelsesværdigt effektive til behandling af et antal infektioner forårsaget af modtagelige Gram-negative og Gram-positive bakterier hos fjerkræ og dyr, herunder mennesker.
Endvidere 'vil mange af de her beskrevne l-(alkanoyloxymethyl)-alkyl- og phthalidylestere, selv om de i sig selv er inaktive eller har relativt lav aktivitet over for Gram-negative mikroorganismer når de indgives oralt til dyr, herunder mennesker, metaboliseres til modersyren, som har et bredt aktivitetsspektrum over for Grampositive og Gram-negative bakterier. De tjener således som lægemiddelforstadier til stamforbindelseme, da de omdannes biologisk in vivo til disse forbindelser. Den metaboliske omdannelse af sådanne estere til stamsyren sker med en sådan hastighed, at der fås en effektiv koncentration af stamsyren i dyrekroppen.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre
Til en omrørt opløsning af 42,7 g (0,149 mol) natrium-2-(l-methoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)phenylacetat i 427 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære og afkølet til -15° C sættes 42 dråber N-methylmorpholin efterfulgt af 16,2 g (0,149 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 30 minutter ved -15° C behandles reaktionsblandingen med en opløsning af 31,3 g (0,149 mol) 6-aminopenicillansyre i 168 ml vand/265 ml tetrahydrofuran indstillet til pH 7,4 med IN vandig natriumhydroxidopløsning.
Den resulterende reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, og derpå fjernes det organiske opløsningsmiddel i vakuum.
143405 10
Den resterende vandige opløsning indstilles til pH 1,5 med 3N saltsyre ved 0° C og omrøres i 30 minutter. pH-værdien hæves til 3,5 med IN vandig natriumhydroxidopløsning, og den vandige opløsning ekstraheres med 500 ml ethylacetat. Det vandige lag skilles fra, og pH-værdien hæves yderligere til 5, hvorpå opløsningen opbevares natten over ved omkring 10° C. Den første mængde af produktet frafiltreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk til omkring det halve volumen. Afkøling resultarer i dannelsen af yderligere bundfald, som frafiltreres, kombineres med den første mængde og tørres, 22,4 g (42%).
-NMR. (DMSO-dg-D^O): S = 7,40(s) 4H; 5.4 (q) 2H; 3,8 (s) 2H; l,66(s) 3H og 1.4 (s) 3H.
IR (KBr-skive): ^max = 1775 cm--1- (β-lactamcarbonyl)..
EKSEMPEL 2 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre-pivaloyloxy--Biethylester-hydrochlorid_________________________________
Til en omrørt suspension af 7,79 g (0,0273 mol) natrium-2-(l-methoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)phenylacetat i 60 ml ethylacetat under en nitrogenatmosfære sættes 30 dråber N-methylmorpholin, og reaktionsblandingen afkøles i et tøris/ chloroform-bad, Til den afkølede reaktionsblanding sættes 2,7 g (0,0273 mol) ethylchlorformiat, og blandingen omrøres i 30 minutter. Derpå sættes 10 g (0,0273 mol) 6-aminopenicillan-syre-pivaloyoxymethylester, suspenderet i 60 ml ethylacetat, til den afkølede blanding, og omrøringen fortsættes i 2 timer.
143405 11
Reaktionsblandingen koncentreres 1 vakuum til et gult halvfast stof, som behandles med 100 ml vand og tilstrækkeligt frisk ethylacetat til at opløse alt det faste stof. Den afkølede opløsnings (5° C) pH-værdi indstilles til 1,5 med 3N saltsyre, og den omrøres kraftigt i 30 minutter. Det i tofase-systemet suspenderede udfældede faste stof frafiltreres til opnåelse af den første mængde produkt. Den organiske fase af tofase-filtrate t skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med frisk ethylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter kombineres, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til opnåelse af den anden mængde produkt. Produktmængderne kombineres, udrives med 100 ml ethylacetat og 400 ml diethyl-ether i 30 minutter. Produktet frafiltreres, vaskes med ether og tørres, 7,55 g (54%).
NMR (DMS0-d ): S = 8,5 (br) 3H; 7,25(br) 4H; 5,65(q) 2H; 5,40(m) 2H; 4,40(s) IH; 4,06(s) 2H; 3,73(a) 2H; 1,63(a) 3H og l,l6(s) 9H.
IR (KBr-skive): Vmax = 1790 (β-lactam-carbonyl).

Claims (1)

  1. U3405 12 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-(2-aminomethylphenyl-acetamido)penicillansyre eller estere deraf med formlen: (f \S—CHoCON. .S XH, Μ ΥΥΥ-· ch9nh9 A-n-L 2 2 $r ^C02R hvori R betyder hydrogen, l-(alkanoyloxy)alkyl med 2-8 carbonatomer i alkanoyldelen og 1 - 3 carbonatomer i alkyldelen eller phthalidyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at et l-methoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethylsubstitueret phenylacetat med formlen -CH2C02M h2-nh-c=chco2ch3 ch3 hvori M betyder alkalimetal, omdannes til et blandet ahhydrid og omsættes med 6-aminopenicillansyre eller en ester deraf med formlen:
DK507275A 1974-11-12 1975-11-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre eller estere eller salte deraf DK143405C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52302474 1974-11-12
US05/523,024 US3966710A (en) 1974-11-12 1974-11-12 Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK507275A DK507275A (da) 1976-05-13
DK143405B true DK143405B (da) 1981-08-17
DK143405C DK143405C (da) 1981-12-14

Family

ID=24083369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK507275A DK143405C (da) 1974-11-12 1975-11-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-aminomethylphenylacetamido)penicillansyre eller estere eller salte deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3966710A (da)
AR (1) AR210746A1 (da)
AU (1) AU472498B2 (da)
BE (1) BE835411A (da)
CA (1) CA1055927A (da)
DE (1) DE2550010C3 (da)
DK (1) DK143405C (da)
ES (1) ES442514A1 (da)
FR (1) FR2290899A1 (da)
GB (1) GB1470289A (da)
IE (1) IE41862B1 (da)
LU (1) LU73784A1 (da)
NL (1) NL7513174A (da)
SE (1) SE423815B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4118563A (en) * 1977-11-25 1978-10-03 Bristol-Myers Company Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4197240A (en) * 1977-12-23 1980-04-08 Yeda Research And Development Co. Ltd. Penicillin derivatives
US4308259A (en) * 1979-03-01 1981-12-29 Beecham Group Limited Penicillin derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1057029A (en) * 1962-10-24 1967-02-01 Distillers Co Yeast Ltd New penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
DE2550010B2 (de) 1979-01-04
GB1470289A (en) 1977-04-14
DK143405C (da) 1981-12-14
CA1055927A (en) 1979-06-05
FR2290899A1 (fr) 1976-06-11
US3966710A (en) 1976-06-29
FR2290899B1 (da) 1978-11-10
SE423815B (sv) 1982-06-07
SE7512658L (sv) 1976-05-13
DK507275A (da) 1976-05-13
LU73784A1 (da) 1976-09-06
BE835411A (fr) 1976-05-10
IE41862B1 (en) 1980-04-09
AR210746A1 (es) 1977-09-15
AU472498B2 (en) 1976-05-27
ES442514A1 (es) 1977-04-16
DE2550010C3 (de) 1979-09-13
DE2550010A1 (de) 1976-05-13
IE41862L (en) 1976-05-12
NL7513174A (nl) 1976-05-14
AU8653475A (en) 1976-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0092968B1 (en) Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US3687949A (en) Synthetic cephalosporins
CA1339373C (en) 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids
US3759904A (en) Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))-
IE833045L (en) Crystalline cephem-acid addition salts
DK143405B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-aminomethylphenylacetamido) penicillansyre eller estere eller salte deraf
EP0144032B1 (de) Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3503967A (en) Process for the preparation of 7 - (alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acid
FI56534C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror
US3997527A (en) Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives
US3553203A (en) 3-substituted picolinyl penicillins and cephalosporins
US3850916A (en) 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof
US4009160A (en) Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives
FI62840B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 6-2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido)penicillans yrr och farmaceutiskt godtagbara salter daerav
US3819601A (en) Alpha-carboxy-2-thienylmethylpenicillin and cephalosporin and esters and salts thereof
FI56840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriska aemnen anvaendbara 6-(2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)acetamido)penicillansyror
IE43246B1 (en) 2-oxo-imidazolidin-l-yl-(thiocarbonyl or carbonyl-amino)-methyl penicillins
US4091215A (en) 7-D-α-Amino-.alpha.-(p-acetoxyphenyl)acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US3835115A (en) Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins
US3342677A (en) Antibacterial compositions comprising alpha-aminothenylpenicillins
HU186570B (en) Process for producing new 6-alpha-methoxy-penicillin derivatives
EP1196420B1 (en) A process for the synthesis of beta-lactam derivatives
US3687948A (en) 7-{8 D-(a-AMINO-a-PHENYLACETAMIDO){9 -3-(4-METHYL-1,3-OXAZOL-2-YLTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND SALTS THEREOF
DK144567B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt alfa-aminobenzylpenicillinderivat eller salte deraf
JP2005519070A (ja) ７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶質塩酸塩

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed