DK142948B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af biphenylyl-acetylaminopyridiner eller fysiologisk acceptable salte heraf - Google Patents

Description

[®

Vp.a 0Ό FREMLÆGBELSESSKRIFT 1 42948 DANMARK (51) int.ci.3c 07 d 213/75 (21) Ansøgning nr. 2677/75 (22) lndleveret den 15. maj 1973 1¾¾) (24) ‘•“h*189 15. maj 1973 V*' (44) Ansøgningen fremlagt pg frømlæggelusøskriftet offentliggjort døn 2. mar. 1 981

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30) Worit*

23· maj 1972, 24732/72, IT

(71) L. ZAMBELETTI S.P.A., Baranzatø, Milano, IT.

(72) Opfinder: Franco Tenconi, Via PaleBtrina 20, Monza, IT: Renato Tag= liabue, Via Veneto 3, Milano, IT: Luigi Molteni, Corso di Porta~Tto«= mana 69, Milano, IT.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. aide.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af blphenylyl-acetylaminopyri= diner eller fysiologisk acceptable salte heraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte biphenylylacetylaminopyridiner med den almene formel: ^ ^^ -CH2—CO-NH-R (I) hvori R er hydrogen eller methyl eller deres salte med fysiologisk acceptable syrer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 2 142948 acylhalogen-, anhydrid- eller blandet anhydridderivat af biphenyiyl= eddikesyre med formlen CH2-C00H (ii> omsættes med en aminopyridin med formlen: H9N-^ 4)—R (III) hvor R har den ovenfor definerede betydning, hvorefter den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt .

Saltene af fysiologisk acceptable syrer kan f.eks. være hydrochlori= der, sulfater, succinater eller maleater.

Det reaktive derivat af hiphenylyl-eddikesyre kan være en acylhalo= genforbindelse eller et anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks. med propionsyre). Særlig enkel og derfor at foretrække er anvendelsen af biphenylyleddikesyrechlorid, som let kan opnås ud fra den tilsvarende syre, f.eks. ved behandling med thionylchlorid eller phos= phorpentachlorid. Den foretrukne fremgangsmåde er at omsætte det u-rensede syrechlorid med den passende amin i et opløsningsmiddel, såsom ethylether, benzen, ethylacetat, acetone, methylethylketon eller lignende, som altid anvendes i vandfri form, i nærværelse af salt-syreacceptorer, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, triethylamin, pyridin eller den overskydende amin i sig selv, ved en temperatur i området fra -5°C til 30°C.

Forbindelserne med formlen I udviser antiinflammatorisk aktivitet med en forlænget varighed og har endvidere en stærkt reduceret giftighed. Forsøg med forbindelserne 1, 4 og 6 i den efterfølgende tabel 1 har godtgjort, at disse forbindelser har en antiinflammatorisk 142948 3 virkning, som for alle tre forbindelser helt klart vedvarer efter 24 timers forløb og for den første af dem stadigt vedvarer efter 36 timers forløb. Det skal bemærkes, at den sidstnævnte forbindelse har en vis virkning 48 timer efter dens administration. De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1.

N-(pyridyl-2)-blphenylylacetamid.

23 g (0,1 mol) biphenylyleddikesyrechlorid opløst i 300 ml vandfri ethylether tilsættes langsomt dråbevis til en opløsning af 19 g (0,2 mol) 2-aminopyridin i 300 ml vandfri ethylether.

Reaktionsblandingen omrøres og temperaturen holdes mellem 5° og 10°C med et Isbad.

Efter at tilsætningen er afsluttet, fortsættes omrøringen af blandingen, og temperaturen får lov til at stige til 20-25°C.

Efter at have henstået i få timer, størkner det gummiagtige bundfald og kan filtreres. Efter fraskillelse af bundfaldet, afdampes etheren • under formindsket tryk til et rumfang på ca. 100 ml.

Etheren får lov at henstå ved en lav temperatur under 10°C, hvor den resterende del af produktet bundfældes og filtreres fra og tilsættes til det første bundfald. Det således opnåede produkt vaskes grundigt først i vand og derefter i en opløsning af natriumbicarbonat og så igen i vand. Efter tørring i luft rekrystalliseres produktet fra vandfri ethanol eller fra acetone og vand. De analytiske data svarer til udregnede værdier.

Udbytte: 18 g, smeltepunkt 122-124°C.

Nogle salte af produktet havde følgende smeltepunkter:

Hydrochlorid: smp. 200-200°C

Sulfat: smp. 177-179°C

Succinat: smp. 128-129°C

Maleat: smp. 149-151°C.

4 142948

Eksempel 2.

ΙΊ- (pyridyl-3)-biphenylylacetamid.

23 g (0,1 mol) biphenylyleddikesyrechlorid opløst i 150 ml vandfri acetone tilsættes langsomt dråbevis og under omrøring til 200 ml vandfri acetoneopløsning indeholdende 9,4 g (0,1 mol) 3-aminopyridin og 7,9 g (0,1 mol) vandfri pyridin. Temperaturen holdes ved 0°C med et vand- og isbad. Efter at temperaturen har fået lov til at stige til 20-25°C, udhældes reaktionsblandingen i 500 ml koldt vand under omrøring. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med vand og rekrystalli-seres efter tørring i luft fra acetone og vand. Be analytiske data svarer til udregnede værdier.

Udbytte: 16 g, smeltepunkt 168-169°C.

Eksempel 3.

N-(6-methyl-pyridyl-2)-biphenylylacetamid.

23 g (0,1 mol) biphenylyleddikesyrechlorid opløst i 150 ml vandfri acetone tilsættes langsomt dråbevis til en opløsning af 10,8 g (0,1 mol) 2-amino-6-methylpyridin i 300 ml vandfri acetone, hvori 14 g vandfri natriumcarbonat er bragt i suspension.

Reaktionsblandingen omrøres effektivt ved en temperatur på ca. 10°C.

Efter at tilsætningen er blevet afsluttet, fortsættes omrøringen af suspensionen i 2 timer ved 10°C.

Til slut filtreres blandingen gennem et foldet filter, og restsaltet vaskes omhyggeligt med acetone på filteret.

Opløsningsmidlet afdampes ved lav temperatur og under formindsket tryk, resten opsamles med en lille mængde ether, og bundfaldet filtreres.

Efter vaskning med vand og tørring i luft krystalliseres produktet fra ethanol og vand eller fra acetone og vand. Analysen er i overensstemmelse med de teoretiske data.

Udbytte: 17 g, smeltepunkt 119-120°C.

5 142948

Ved hjælp af fremgangsmåder svarende til de ovenfor beskrevne, blev der opnået andre forbindelser med den almene formel (I), som angivet i tabel 1.

Forbindelserne, som er opnået i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, har vist sig meget interessante udfra et pharmaceutisk og terapeutisk synspunkt, da de har antiinflammatorisk aktivitet på et højt niveau og af lang varighed.

De akutte toksiciteter af forbindelserne i suspension i carboxy= methylcellulose (ltf) er blevet bestemt ved peroral administration til rotter.

LD^q er blevet udregnet ifølge Litchfield's og Wilcoxon's grafiske metode.

Den antiinflammatoriske aktivitet af forbindelserne er blevet bestemt i to prøver: Ødem induceret ved hjælp af caragenin og erythem induceret ved hjælp af UV-bestråling.

I den første prøve blev ødem induceret i rottens højre bagben ved administrering af en 1% carageninopløsning i plantarregionen. Ødemet blev derefter bedømt ved hjælp af et kviksølvplethysmometer. Produkterne i suspension i carboxymethylcellulose blev administreret peroralt i doser varierende fra 20 til 30 mg/kg (tabel 1).

I den anden prøve fremkaldtes der under anvendelse af marsvin et erythem på et særlig areal af huden ved bestråling med UV-lys i 60 sekunder. Erythemet blev bedømt ved at gå ud fra arbitrære værdier fra 0 til 3 og udtrykke sidstnævnte i procentdele i forhold til kontrolværdier. Produkterne i suspension i carboxymethylcellu= lose (1%) blev indgivet peroralt, idet dosis varierede fra 10 til 20 mg/kg (tabel 1).

142948 6

Tabel 1 —C!3—ch2~cor1 τη ^hæmning ^hæmning , Smp. ;>0 caragenin- UV-erythem

Nr.__mg/kg ødem_ 1 122-124 >2000 50 75 2 ·®ο 168-169 >2000 10 15 3 NH—148-149 >2000 25 30 4 NH—v y 119-120 >2000 40 55 5 NH—CH3 139-140 >2000 20 40 ch3 6 NH—151-152 >2000 40 60

OH

7 NH—v y 138-139 >2000 10 10 ¥=/ OO (CH2)3COOH kendt <500 50

Der er blevet foretaget et sammenligningsforsøg på rotter med hensyn til den antiinflaimnatoriske virkning, idet man hertil har anvendt caragenintesten (Vinter C.A. et al.:Proc. Soc. Ex. Biol. Med. 111, 544, 1962), og med hensyn til den akutte gastro-læsive virkning under anvendelse af metoden ifølge Brodie (Science, 170, 183, 1970) blandt N-(pyridy1-2)-biphenylylacetamid og de kendte forbindelser biphenylyleddikesyre, biphenylyl-2-propionsyre og biphenylylbutan= syre.

7 142948

Af disse sammenligningsforsøg fremgår det klart, at kun N-(pyridyl- 2)-biphenylylacetamid sikkert kan anvendes i humanterapien uden at forårsage gastro-læsive virkninger, hvilke altid mere eller mindre udpræget findes ved syntetiske antiinflammatoriske midler. Forsøgsresultaterne fremgår af de efterfølgende tabeller 2 og 3.

Tabel 2.

Antiødemaktiviteten af N-(pyridy1-2)-biphenylylacetamid, biphenylyl= eddikesyre, 2-biphenylylpropionsyre og biphenylylbutansyre på rotterne (caragenintest).

Stof mg/kg Volumen Regressions- ED^ og L.F.

af ødem koefficient muAg ml (b + s^) 3 0,882 - 0,062 19,8 N 12 0,665 - 0,051 -0,41 - 0,06 (12,5-31,6) N-(pyridyl-2)-biphenylylacefc= 48 0,387 - 0,036 j amid | /^Λ—/~\-αϊ2-σοοΗ i 0,687 - 0,063 11,0 •W/ W/ 4 0,565 i 0,071 -0,26 ~ 0,07 (33,7-36,1) biphenylyleddikesyre 16 0,372 - 0,035 æ3 A_/ CH-OOOH 0,1 0,827 ~ 0,090 1,0 0,4 0,640 ~ 0,102 -0,46 +- 0,09 (0,3- 4,2) 2-biphenylylpropionsyre 1,6 0,379 - 0,051 / Y-Λy. (CH^-COOH 6,7 0,717 - 0,080 23,6 W/ - - 2Q 0^494 + 0^074 _0f35 + 0i09 (63,3-87,8) + i biphenylylbutansyre 60 0,380 - 0,039 ! i -----ί 8 142948 10 rotter pr. dosis

Rotternes middelvægt: 175,63 - 2,27 g

Volumen af ødem i kontrolrotterne: 1,021 ml - 0,028 ml.

Tabel 3

Akutte gastrolæsive virkninger af N-(pyridy1-2)-biphenylylacetamid, biphenylyleddikesyre, 2-biphenylylpropionsyre og 4-biphenylylbutan-syre på rotte.

Stof ing/kg Dyr med ulcus antal %

0-0«%®*^ 3S , XO

N- (pyridyl-2) -bipheny lylaætamid 152 18 90 20 16 80 biphenylyleddikesyre 48 20 100 i 1 λ CH^ 1 8 40 f f~\ \-CH-C00H 2 16 80 _ ~4 20 100 2-biphenylylpropionsyre f~\ f~\ 10 8 40 O~\J>~(CH2>3-C°0H 20 12 60 . . , , ,, „ 40 20 100 biphenylyIbutansyre 20 rotter pr. dosis middelvægt af rotterne: 167,24 g - 0,98 g.