DK149199B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydro-1,4-oxazepiner eller salte deraf dannet med fysiologisk acceptable syrer - Google Patents

Description

i 149199

Det er velkendt, at visse nitrogenholdige .7- og 8-leddede heterocycliske forbindelser udviser analgetisk virkning.

Man kender således analgetiske forbindelser inden for gruppen af azepiner "Meptazinol" (3-(3-ethyl-hexahydro-l-methyl-5 lH-azepin-3-yl)-phenol, se tysk offentliggørelsesskrift nr. 19 41 534) og inden for gruppen bpjizoxazepiner "Nefopam" (5-methyl-l-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-benz[f]-2,5-oxazin, se tysk patentskrift nr. 16 20 198).

Man har nu fundet frem til hidtil ukendte oxazepin-deriva-10 ter, som er i besiddelse af en særlig kraftig analgetisk virkning.

Den foreliggende opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hexahydro-1,4-oxazepiner med den i kravets indledning anførte almene formel I, eller 15 salte deraf dannet med fysiologisk acceptable syrer, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Forbindelserne med den almene formel I indeholder 1-3 asymmetriske carbonatomer, således at forbindelserne vil 20 kunne foreligge i form af racemater eller af stereoisomere.

Stereoisomere kan opnås i ren tilstand såvel ved asymmetrisk syntese som ved adskillelse af racematforbindelserne.

Til reduktion af de i kravet omtalte forbindelser med formel II behøver man kraftige reduktionsmidler, såsom diboran 25 eller fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, hvorved som op løsningsmiddel særligt tetrahydrofuran, dioxan eller ether er egnede. Reduktionen gennemføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved opløsningsmidlets kogepunkt.

Udskiftningen af en alkoxygruppe ved phenylringen med en 30 hydroxygruppe foregår med basiske, etherspalten- de reagenser, såsom natriummethylmeFcaptid i et dipolært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom hexamethylphosphorsyretri- 2 149199 amid, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid ved 50 - 200 °C, fortrinsvis ved 100 - 150 °C.

De til fremstilling af de omhandlede hidtil ukendte forbindelser benyttede udgangsmaterialer med den almene formel II

5 er ikke hidtil blevet beskrevet. De kan fremstilles som an- 2 5 givet i det efterfølgende, idet grupperne R og R i formlerne har den i kravet angivne betydning.

Ued omsætning af ketoner med formlen III med N-benzyl-N-methyl-methylenimoniumchlorid(IU) fremstilles de såkaldte 10 Mannich-forbindelser (U) (sammenlign Angew. Chem. 88_, 261 (1976): Q0 CH, " ^ _ Cl8

C-CH + CH =N /=\ L

R 0 III IV

. /=\ S / ch3 -> (v /)-c-ch2-ch2-n^ 5 ™*\j)

Ru '—'

V

Forbindelserne (V) omsætter sig med alkylgrignard-forbin-15 delser til forbindelserne (UI) (sammenlign J. Arner. Chem.

Soc. 71, 2050 (1948)) - -

Pli2 ___^ l-Hj -C-CH2-CH2-N Ml 0Π R50 hvorfra benzylresten frahydreres.

149199 3

Ud fra de afbenzylerede forbindelser opnår man ved omsætning med chloracetylchlorid eller a-chlorpropionylchlorid i nærværelse af natronlud eller triethylamin forbindelserne /=\ R2 . C0-CH2-C1

( ch2-ch2-n^ VII

" OH CH3 r5o 5 og forbindelserne med formel VII omdannes til forbindelser ne med formel II ved opvarmning med en base, såsom kalium-tert.-butanolat (sammenlign tysk offentliggørelsesskrift nr.

19 44 468).

De omhandlede forbindelser udmærker sig ved en udpræget 10 analgetisk virkning. De egner sig derfor til farmakoterapi af smertetilstande af forskellig oprindelse.

Som model til afprøvning af den analgetiske virkning tjente den såkaldte brændestråle-afprøvning ifølge D'AMOUR og SMITH (J. Pharmacol. T2, 74 - 79, 1941). Ved denne metode 15 indgives de forbindelser, der skal afprøves (vandige opløs ninger, injektionsvolumen 10 ml/kg) intraperitonealt eller peroralt til grupper af 10 hunmus (stamme: NMRI) med vægt fra 19 til 23 g.

Smertereaktionen blev udløst gennem termisk påvirkning (fo-20 kuseret varmebestråling af halen med en halogenlampe i mak simalt 30 sekunder) før samt 30 minutter efter at forbindelsen var blevet indgivet.

Som reaktionstid blev målt tidsforløbet indtil den refleksbetingede borttrækning af halen fra bestrålingszonen. Den-25 ne androg ved 670 ubehandlede dyr 6,5^ 0,29 sekunder. Anal getisk virkende forbindelser forlænger reaktionstiden i afhængighed af doseringen. Mellem logaritmen af doseringen 4 149199 (mg/kg) og den relative forlængelse af reaktionstiden (Δ°ό) findes en lineær sammenhæng ud fra hvilke man, ved hjælp af regressionsanalyse, kan beregne som ED 100¾ den dosis, som fordobler reaktionstiden. Ued en bestrålingsvarighed 5 maksimalt 30 sekunder andrager den størst mulige forlæn gelse af reaktionstiden ca. 360¾.

Den smertestillende virkning af de omhandlede forbindelser ved brændestråle-afprøvning er særlig fremtrædende ved klinisk betydningsfulde perorale tilførsler (tabel 1). Virk-10 ningen overskrider her virkningen af "Nefopam" fra 2 til 28 gange. Den kvotient af den virksomme dosis (ED 100¾), der anvendes som målestok for den enterale virkning ved intraperitoneale og peroral indgift (0,41 til 0,83), er særdeles høj. Den viser, at de peroralt virksomme doser af 15 de omhandlede forbindelser kun ligger ganske lidt over de intraperitonealt virksomme. Den enterale effekt er 2,4 til 4,9 gange større end den, der findes hos "Nefopam".

Ved brændestråle-afprøvningen kan der med ikke-toxiske' doseringer af "Nefopam" kun opnås en partiel analgesi uafhæn-20 gigt af indgivningsmetoden (192¾ forlængelse af reaktions tiden ved intraperitoneal indgift, 93¾ ved peroral indgift).

Ved større doser virker "Nefopam" toxisk (høje dødelighedstal) .

Med de omhandlede forbindelser lader reaktionstiden sig 25 derimod forlænge til væsentligt højere maksimalværdier (med 276 - 382¾ ved intraperitoneal indgift henholdsvis med 300 - 419¾ ved peroral indgift), uden at der optræder toxiske virkninger.

5 U9199 ^ ΙΛ CO Η ίΛ Is ίΛ 00 Γ"* <Τ Γ*· Η C3 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΓΛ o? C0 «Η Ο «Η ΟΝ _μ [Λ sj- ΙΛ ΙΛ ^ ^ ΙΛ ω U- t*- <t cd σ ο <ί no ο <ί . „ ~ ~ * £ Ξ X \ Ο Ό <f Ο Ό *»»C1 CO Ο <Η <J* rH -ct ,—

21 E P'M

cn °co O > Q-

•H -P CM ΙΛ 1Λ rH O

p -p PlC <f ΓΛ ON CD Ο Ή

1) (0 0) « « « « « CO

Q.,Hli-CMiAI''VOrH >

0 Cp CM CM Ή P

+j a: ø 0

Cp -P

•h c σ ·η xi s? to CO |-~ rH VO M3 O'

hh CD ΟΓ'Μ3Γ'<ί C

i—j *· ·* *· *· ·· Ή

CM CO rH CM VO P

d -ct 69 0

U · O CD

co α o Ο Η Ο

CD

^ T3 -P o

CD CM VO M3 CM ON CM CD CD

O 69 1^ CM CO ΙΛ Ον E

21 4-> CM ΙΛ f'N Ι*Ί rH X3 P

_HC C CD Q.

O' CD CD > C Cp ^ X3 69 ^ •H Cp O' ·Η CD O CD ^ 0 (DO Mj· -P CD 0*0 0 > · _Y O <f VO O l/N CD rH i—I Q X3

B 4J X \ -----00 XJQ

H r-)COOOVO<fOrH OCT Ο XI

a. coSTE'-c-cf· »—i cm ή c up

cp ø 4J ED \ >·· P

CO c PC Ή · "O >v

1 o CO P CL XI

CD U > (DO · O

rH .p ·Η -4-> P <t- ·Η rH O .

oco p-ppiiiAcor^ovo cd ή p q) to cd Is i—tovcoo p xs 5¾ p _lJ Q,HCp-----0.H O CD Cp

CD (C 0 t(- <J i—I)—I ΙΛ .—I O' -P O CO

cd p o; ø >-m ccd i—ivo

X3 Jj ffi C ^ VO

c C .Η Ο O p-' æ ^ p ή u pc

P rH O -P CD PC

CD -P Cf- PC Π -H CD

Cp £° ΙΛ CO X ·Η

•HO rHC'Dr-COCD E CD -POX

. oo r^cavooo op pc jj o

Ό i—I - -- -- CD Ο -P

4-) C rH VO O CM CO CD Ci— O' .i; HQ O' <p PC O' 0 u οι ·η 0 \ pc

Cl- PC rH O' \

Cl- 13 i—I B O'

0 O' B CO B

0 E p <f v 0 l ' 0 0-0

CDiHE - -P 4JVOO

• H 00 pp E CO CD C<frH

fH -P X) CO · +C0-HP u 0 CPC P Q. CD B XIX! _i cn -hoc 0044 il øø U rH JO rH CM ΙΛ <f Cp Ω 1/3 D= 0= m co p ro ih 0 o < C OPØ z ·—' I— <=c U-Cpoj - i—1 CM ΙΛ <ί ΙΛ 6 149199 I ovennævnte DE patentskrift 19 41 534 er omtalt en sammenligning mellem "Meptazinol" og som referencesubstans "Propoxyphen" (jvf. tabel III spalte 9/10), hvoraf fremgår en virkning på Ca. 3 gange virkningen af "Propoxyphen".

5 Dersom "Propoxyphen" underkastes den ovenfor beskrevne brændestråle-afprøvning opnås følgende værdier for ED 100SS: 12,6 ved intraperitoneal indgift og 30,5 ved peroral indgift.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen fra eksemp-10 lerne 1, 3 og 4 viser sig ved tilsvarende afprøvning at være mindst 6 gange så aktive som "Propoxyphen", og således mindst dobbelt så aktive som "Meptazinol".

De omhandlede forbindelser kan anvendes på sædvanlig vis peroralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, in-15 · tramuskulært og intraperit'onealt).

Doseringen afhænger af patientens alder tilstand og legemsvægt såvel som af indgivningsmetoden. I reglen andrager deh daglige dosering af aktivbestanddel mellem ca. 0,01 og 1,0 mg/kg pr. patient såvel ved intravenøs, subkutan 20 som intramuskulær indgift som ved peroral indgift. Indgiv- ning af denne dosis sker 1 til 3 gange daglig. I vanskelige tilfælde kan dog også doseres hyppigere.

De omhandlede forbindelser kan anvendes i de sædvanlige galeniske indgivningsformer i fast eller flydende tilstand 25 f.eks. som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, drageer, opløsninger eller suppositorier. Disse fremstilles på sædvanlig måde. Aktivbestanddelene kan i denne forbindelse oparbejdes sammen med de sædvanlige galeniske hjælpemidler såsom tabletbindemidler, fyldstoffer, konserveringsmidler, 30 tablethenfaldsmidler, viskositetsreguleringsmidler, blød gørere, befugtningsmidler, dispergeringsmidler, emulgatorer, 149199 7 opløsningsmidler, forsinkelsesmidler og/eller antioxidan-ter (sammenlign L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis af Therapeutics).

De omhandlede forbindelser kan også anvendes i form af 5 deres salte med fysiologisk acceptable syrer. Sådanne sy rer er f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, eddikesyre, myresyre, ravsyre, male-· insyre, mælkesyre, amidosulfonsyre.

Fremstilling af udqanqsforbindelserne: 10 a) p-(N-benzyl-N-methyl)-amino-3-methoxypropionphenon, hydrochlorid 60 g 3-methoxyacetophenon (0,4 mol) opvarmes med 70 g N-benzyl-N-methyl-methylenimoniumchlorid (0,4 mol) (fremstillet ud fra bis-(benzylmethylamino)methan og acetylchlorid) 15' i 500 ml tørret acetonitril under omrøring 60 minutter ved 75 °C og 15 minutter ved 80 °C. Man afkøler, hælder opløsningen ud i 2 1 ether, frasuger og opnår 88 g (69¾ af det teoretiske udbytte) af et produkt med smeltepunkt 134 - 138 °C, som omkrystalliseres ud fra isopropanol, og som i uren-20 set tilstand anvendes til den efterfølgende reaktion.

Smeltepunkt ud fra isopropanol 140- 142 °C.

b) l-(N-Benzyl-N-methyl)amino-3-hydroxy-3-(3-methoxyphe-nyl)-pentan I en grignardopløsning, som man har tilberedt fra 218 g 25 (2,0 mol) ethylbromid, 48 g (2,0 mol) magnesium og 1,5 1 tør ether, indfører man under omrøring og isbadafkøling 170 g (0,53 mol) P-(N-benzyl-N-methyl)-amino-3-methoxypro-piophenon, hydrochlorid (fremstillet i overensstemmelse med a)), man varmer 2 til 3 timer til kogning under tilbagesva- 8 149199 ling, lader henstå under omrøring natten over ved stuetemperatur og nedbryder blandingen med ammoniumchloridopløs-ning. Etherfasen frasepareres, tørres med natriumsulfat, etheren afdestilleres, og inddampningsresten fraktioneres 5 under vacuum.

Udbytte 134 g (81% af det teoretiske)

Kogepunkt 0>Q1 mbar 180 - 190 “C.

c) l-methylamino-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pent an 78,6 g (0,25 mol) 1-(N-benzyl-N-methyl)amino-3-hydroxy-3-10 (3-methoxyphenyl)-pentan (fremstillet i overensstemmelse med b) opløses i 400 ml methanol og hydrogeneres med 8 g 10% palladium på carbon-katalysator ved normaltryk og ved stuetemperatur. Efter afslutningen af hydrogenoptagelsen frasuger man fra katalysatoren, inddamper opløsningen og 15 opnår slutproduktet som en olie der krystalliserer.

Udbytte 53 g (94% af det teoretiske)

Smeltepunkt 52 - 54 °C ud fra hexan.

d) l-(N-chloracetyl)-methylamino-3-hydroxy-3-(3-methoxy-pheny1)pentan 20 Til en opløsning af 35 g (0,16 mol) 1-(methylamino)-3- hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentan (der er fremstillet i overensstemmelse med c)) i 250 ml ether sætter man 100 ml 2N natronlud og tildrypper derpå inden for 30 minutter under omrøring 18 g (0,16 ml) chloracetylchlorid. Man opvar-25 mer derpå ialt 6 minutter, fraseparerer etherlaget, tørrer med natriumsulfat og fradestillerer opløsningsmidlet. Inddampningsresten videreforarbejdes urenset.

Under anvendelse af α-chlorpropionchlorid opnår man l-(N-a-chlorpropiony1)methylamino-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-30 pentan.

149199 9 e) 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methy1-hexahydro-l,4-oxazepin-3-on.

41,4 g (0,14 mol) l(N-chloracetyl)methylamino-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentan, der er fremstillet i overensstem-5 melse med d), opløses i 200 ml dimethylsulfoxid og tilsæt tes under omrøring og let afkøling ved 20 °C 33,6 g kalium-tert.-butanolat i små portioner. Man opvarmer 30 - 120 minutter ved 50 °C og lader derpå omrøre natten over ved stuetemperatur. Til oparbejdning afdestillerer man enten.

10 opløsningsmidlet ved den lavest mulige temperatur under vacuum, eller man fortynder blandingen med 1,5 1 vand og ekstraherer med 3 x 250 ml methylenchlorid. Ved tørring over natriumsulfat fjernes opløsningsmidlet, og man opnår råproduktet, der direkte lader sig videreforarbejde. På 15 samme måde fremstilles: 4,7-dimethyl-7-(3-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepin- 3-on; bliver krystallinsk, smp. 88 - 94 °C.

Fremstilling af slutprodukterne EKSEMPEL 1 20 7-ethy1-7-(3-methoxyphenyl)-4-methy1-hexahydro-l,4-oxazepin 36 g (0,14 mol) rå 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-hexahydro-1,4-oxazepin-3-on (sammenlign e) opløses i 100 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes ved kogetemperatur til en suspension af 15 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml 25 absolut tetrahydrofuran. Man opvarmer derpå 6 timer ved kogetemperaturen, afkøler, nedbryder på sædvanlig måde med vand og opnår efter frasugning af de uorganiske bundfald, tørring 0g afdestill'ering af opløsningsmidlet den rå base, der med saltsyre i isopropanol overføres til hydrochloridet. 1

Udbytte af hydrochloridet 15 g (38¾ af det teoretiske), smp. 181 - 183 °C.

ίο 149199 EKSEMPEL 2 4,7-dimethy1-7-(3-hydroxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepin

Man fremstiller ud fra 2,3 g (0,1 mol) natrium, 100 ml absolut ethanol og 6,2 g (0,1 mol) ethylmercaptan en ethano-5 lisk opløsning af natriummethylmercaptid, man fradestille- rer alkoholen under vacuum tilsætter 50 ml tørt dimethyl*· formamid og 5,1 g (0,02 mol) 4,7-dimethyl-7-(3-methoxyphe-nyl)-hexahydro-l,4-oxazepin (base) (fremstillet på tilsvarende måde som angivet i eksempel· 1), oq man opvarmer 3 timer 10 ved 140 “C.

Derpå fortynder man med 500 ml vand, neutraliserer med eddikesyre og ekstraherer opløsningen flere gange med methylen-chlorid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet opløser man i 100 ml ether og udfælder produktet som hydrochlorid gennem 15 tilførsel af gasformig hydrochlorid. Der omkrystalliseres ud fra ethanol.

Udbytte 2,7 g (53?ό af det teoretiske)

Smeltepunkt 248 °C.

EKSEMPEL 3 20 På samme måde som angivet i eksempel 2 fremstilles: 7-ethyl-7-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl-hexahydro-l,4-oxazepin, smp. 204 - 206 °C.

EKSEMPEL 4 (+) - henholdsvis -(-)-7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-25 hexahydro-1,4-oxazepin (racematspaltning)

Ud fra en opløsning af 12 g (0,05 mol) racemisk 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-hexahydro-1,4-oxazepin (sammen- 11 U9199 lign eksempel 1) og 17 g (0,05 mol) 1-(-)-0,0-dibenzoyl-vinsyremonohydrat i 50 ml isopropanol og 10 ml diisopropyl-ether udkrystalliserer efter nogen tids forløb salt af den højredrejende base. Efter 3 til 4 gange gentagne omkrystal-5 lisationer ud fra den femdobbelte mængde isopropanol opnår man 6 g (ca. 40¾ af det teoretiske) produkt med konstant drejningsværdi.

20

Specifik rotation: [a],.g2nm = "45° c = 10 mg/ml i ethanol.

10 Ud fra saltet fremstiller man på bekendt måde basen, som overføres til sit hydrochlorid.

Anvender man til racemat-spaltningen d-(+)-0,0-dibenzoyl-vinsyre opnår man analogt dermed dibenzoyltartratet af den venstredrejende base.

15 Specifikke rotationsværdier: 20

Baser: [aj = +/- 35° (c = 28 mg/ml ethanol) jaj 20

Hydrochloridet: [a]589 = +/- 44“ (c = 10 mg/ml ethanol)

Smp. 202 - 203 °C.