DK149120B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler Download PDFInfo
- Publication number
- DK149120B DK149120B DK342278AA DK342278A DK149120B DK 149120 B DK149120 B DK 149120B DK 342278A A DK342278A A DK 342278AA DK 342278 A DK342278 A DK 342278A DK 149120 B DK149120 B DK 149120B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- hydroxyethyl
- acid
- sodium borohydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 2-HYDROXYETHYL Chemical class 0.000 title description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-4,1-benzoxazocine Chemical class C1OC=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJGUJPSNJFGFLK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)Cl RJGUJPSNJFGFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-chloroethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound ClCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
149120
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2-/N-(2-hydroxyethyl)-N-alkylaminomethyl/benzhy-droler med den i krav 1 angivne formel I, hvori R betegner methyl eller ethyl, X er fluor, chlor, brom eller methyl, Y er fluor, chlor, methyl eller methoxy, og m og n er uafhængigt af hinanden 0, 1 eller 2. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De fremstillede benzhydroler kan overføres direkte i de tilsvarende phenylbenz(f)-2,5-oxazociner, som er værdifulde fysiologisk aktive stoffer, jævnfør USA patentskrift nr. 3 830 803, USA patentskrift.nr. 3 978 085, bri- 149120 2 tisk patentskrift nr. 1 148 717 og canadisk patentskrift nr. 863 349.
Det er kendt at fremstille forbindelser af typen I ud fra forbindelser med den i krav 1 angivne formel III, hvori D dog er OH. Denne reaktion udføres ved behandling af udgangs-forbindelsen med et metalhydrid-reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller ether (se f. eks. britisk patentskrift nr. 1 148 717). Reduktion med lithiumaluminiumhydrid er imidlertid ikke en praktisk syntesemetode til reaktioner i stor skala på kommerciel basis. Opløsningsmidlerne, som må anvendes, er brandfarlige, lithiumaluminiumhydrid er selv yderst farligt, og omkostningerne er uoverkommeligt høje. .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan på den anden side udføres let og med fordel i kommerciel målestok. Den gør brug af mindre farlige opløsningsmidler, er forholdsvis billig og kan give gode udbytter af produkter med god renhed.
Reduktionen af visse amider til aminer med natriumborhydrid i nærværelse af en alkansyre er beskrevet i "Sodium Acyloxyborohydri-de as New Reducing Agents", Tetrahedron Letters nr. 10, side 763 - 766 og "Reduction of Amides with Sodium Borohydride", '
Venton Alembic, Issue nr. 9, side 6 og 7, men den beskrevne fremgangsmåde synes at være forskellig fra den i foreliggende opfindelse omhandlede reduktion af den halogenerede forbindelse med formlen III. De tidligere beskrevne reduktioner kræver således at stort overskud af natriumborhydrid med tab af effektivitet på grund af udvikling af H2 og sandsynlig dannelse af amin-boran, idet reduktionen angives at skride frem via alkyloxyborhydridet. Den i den foreliggende opfindelse omhandlede reduktion skrider på den anden side let frem i en lang række opløsningsmidler med et mindre overskud af natriumborhydrid. Tilstedeværelsen af halogenet D er væsentlig, idet reaktionen ikke finder sted i dets fravær, og ved den omhandlede fremgangsmåde, ved hvilken 3 U9120 forbindelsen med formlen III og alkansyren sættes gradvis til reaktionsblandingen indeholdende al natriumborhydridet, sker der ingen udvikling af Hg efter den første lille syretilsætning.
Produktet med formlen I udvindes almindeligvis fra reaktionsblandingen ved hjælp af en vandig oparbejdning i opløsning i det inerte opløsningsmiddel. Det kan opnås som et rent stof ved fjernelse af opløsningsmidlet ved konventionelle metoder, eller opløsningen kan anvendes som sådan, f. eks. ved fremstilling af de fysiologisk aktive phenylbenz(f)- 2,5-oxazociner.
Udgangsmaterialet med formlen III
111 γ—+·° i C—11C 2^
OR
kan fremstilles ved halogenering af en forbindelse med formlen II
-3— m i i:-n(ch2)2oh
0 R
149120 4 hvor R, X, Y, n og m har den tidligere angivne betydning.
Sådanne forbindelser er almindeligt kendte kendte, se f. eks. det i det foregående nævnte britiske og canadiske patentskrift. Halogenering kan udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom et chloreret carbonhydrid, f. eks. dichlor-methan eller dichlorethan eller et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen, benzen eller lignende. Det foretrukne opløsningsmiddel dichlorethan. Hensigtsmæssige halogeneringsmid-ler indbefatter phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphor pentachl or id og thionylchlorid. Phosphortrichlorid foretrækkes for tiden på grund af dets forholdsvis lave pris. Almindeligvis anvendes en ækvivalent mængde eller et lille overskud på op til 10% af halogeneringsmidlet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan let og økonomisk udføres under opnåelse af høje udbytter (f. eks. 80 - 100% af det teoretiske udbytte). Ulig den hidtil kendte fremgangsmåde, som gør brug af det kraftige reduktionsmiddel lithium-aluiftiniumhydrid og vanskelige og farlige reaktionsbetingelser, kan reduktionstrinnet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen let kontrolleres, selv når den udføres i stor skala.
Reaktionen udføres i nærværelse af en alkansyre, foretrukkent en alkansyre indeholdende ikke mere end 4 carbonatomer, såsom eddikesyre. Når syren udelades, opnås der lidt eller intet af det ønskede produkt. Mængden af alkansyre, der anvendes, kan f. eks. være ca. 0,1 - ca. 1,0 mol pr. mol natriumborhydrid. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert, alifatisk chloreret car-bonhydridopløsningsmiddel, som har en reflux-temperatur over 60° C, foretrukkent dichlorethan. Reaktionstemperaturen er foretrukkent reflux-temperatur en for reaktionsblandingen. Det. kan være farligt at starte reaktionen ved en temperatur under 60°.
Reduktionen kan udføres ved tilsætning af eddikesyre til en blanding af natriumborhydrid og N-(2-halogenethyl)-N-alkyl- 5 149120 o-benzoylbenzamid med formlen III i di chlor ethan. Denne reaktion er normalt helt exoterm, skønt kontrolahel. Alternativt (og fore-trukkent for reaktioner i stor skala) påbegyndes reaktionen i forholdsvis lille skala med alle reaktionskomponenter til stede. Denne begyndelsesreaktionsblanding, som indeholder hele natriumborhydrid-mængden, der skal anvendes i reaktionen af større skala, holdes ved reflux. Resten af forbindelse III i dichlorethan tilsættes gradvis sammen med alkansyren. Under anvendelse af denne alternative procedure er en mindre mængde alkansyre nødvendig (f.eks. mindre end 0,2 mol pr. mol natriumborhydrid). Desuden kan der også anvendes mindre natriumborhydrid; f. eks. er det for tiden foretrukkent at anvende ca. 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen III sammenlignet med 270 mol pr. mol af forbindelsen med formlen III, når man ikke anvender den foretrukne procedure. Reaktionen kan udføres i en inert atmosfære, f. eks. nitrogen, som en sikkerhedsforanstaltning og også for at minimere muligheden for sidereaktioner, skønt dette almindeligvis er unødvendigt.
Efter fuldendt reduktion (hvilket sædvanligvis vises Ved kromatografisk analyse), sættes blandingen gradvis, til at begynde med forsigtigt, til vand, hvorpå der gøres basisk og opvarmes ved reflux til ødelæggelse af eventuel resterende natriumborhy-. drid og neutralisering af alkansyren. Produktet kan derpå isoleres, eller også kan det organiske lag indeholdende produktet fraskilles og anvendes til yderligere omsætning til de farmaceutisk aktive phenylbenz(f)-2,5-oxazociner.
De efterfølgende eksempler forklarer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere. Eksempel 2 forklarer fremstillingen af et udgangsmateriale med formlen III.
EKSEMPEL 1
En fuldstændig 5-trinssyntesefrekvens, der begynder med i handelen tilgængelige materialer og ender med en farmaceutisk aktiv phenylbenz(f)-2,5-oxazocin.
149120 6
Trin 3 og 4 i dette eksempel viser en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som del af sekvensen.
Trin 1 - syrechloridfremstilling.
Til en opslæmning af o-benzoylbenzoesyre (222,2 g, 1,0 mol) i di-chlorethan (230 ml) blev der på én gang sat phosphortrichlorid (35,4 ml, 0,46 mol). Efter en times omrøring havde temperaturen nået et maximum på 39° C. Omrøring ved rumtemperatur blev fortsat natten over, hvorefter tyndtlagskromatografi viste fuldstændig overføring til syrechloridet. Produktlaget blev fraskilt ved dekantering.
Trin 2 ~ amiddannelse.
Til.en opløsning af triethylamin (111,39 g, 1,1 mol) og N-methyl-ethanolamin (82,62 g, 1,1 mol) i dichlorethan (400 ml).blev der dråbevis tilsat syrechlorid-dichlorethanopløsningen fra trin 1 i løbet af en time ved 5 - 12° C. Efter fuldendt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt i yderligere en time, hvorefter analyse ved tyndtlagskromatografi viste fuldstændig overføring i N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid.
Trin 3 - fremstilling af N-(2-chlorethyl)-N-methyl-o-benzoyl-benzamid.
Til en opslæmning af et produkt opnået i trin 2 ved rumtemperatur blev der sat phosphortrichlorid (35,4 ml, 0,0406 mol) i løbet af 5 minutter. Dette forårsagede en temperaturstigning på 20° C, og opslæmningen blev betragteligt fortyndet. Efter opvarmning til 55 - 60°C og opretholdelse af denne temperatur i en time udviste tyndtlagskromatografisk analyse fuldstændig overføring i. det ønskede produkt. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0° C og fortyndet med vand (500 ml) i løbet af 5 minutter, idet temperaturen blev holdt under 5° C. Tofaseblandingen blev omrørt i 5 mi- 7 149120 nutter, og lagene fik lov at adskille. Det nederste organiske lag blev vasket med yderligere 500 ml vand og en tilstrækkelig mængde base (natriumhydroxid) til at forøge pH til ca. 7 ved under 10° C, og det nederste lag blev tørret over vandig natriumsulfat (90 g).
Trin 4 - reduktion.
Til en opslæmning af en del af opløsningen fra trin 3 (108 ml) og natriumborhydrid (28,4 g,' 0,75 mol) blev der dråbevis sat eddikesyre (3,5 ml). Efter endt brusen og varmeudvikling blev temperaturen forøget til refluxtemperaturen og holdt der i 15 minutter. Til denne under tilbagesvaling kogende opslæmning blev der dråbevis under omrøring i løbet af 2 timer sat resten af opløsningen af produktet fra trin 3 indeholdende 9 ml eddikesyre. Temperaturen blev holdt ved reflux ved let opvarmning af kolben, idet tilsætningen i sig selv var let exoterm. Efter fuldendt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved reflux i yderligere en time, hvorefter tyndtlagskromatografisk analyse viste fuldstændig overføring i det ønskede produkt. Hele denne procedure blev udført under en atmosefære af nitrogen.
Til ovennævnte opslæmning blev der ved rumtemperatur dråbevis i løbet af en time (til at begynde med meget langsomt) dråbevis sat 200 ml vand. Tilsætningen forårsagede ret kraftig brusen, og temperaturen steg til 45° C. Til ovennævnte fortyndede reaktionsblanding blev der sat 40%'s vandig natriumhydroxid (75 ml). Temperaturen blev forøget til reflux og holdt der i 3 kvarter. Blandingen blev derpå afkølet og lagene adskilt, hvilket gav en opløsning af 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylaminomethyl Jbenzhydrol i dichlorethan.
Trin 5 - ringslutning.
Benzhydrol fra trin 4 ( stadig i dichlorethanopløsning) blev ringsluttet med vandig hydrogenbromidsyre under anvendelse af den i USA patentskrift nr. 3 978 085 omhandlede metode. Reaktionen 149120 8 gav 131,5 g 5-methyl-1-phenyl-l,3,4,β-tetrahydro-5H-benz(f) - 2,5-oxazocin hydrobromid, smp. 259 - 261° C. Smeltepunktet, tyndtlagskromatografisk analyse og infrarød spektralanalyse indikerer alle et rent produkt.
Totaludbyttet fra de 5 trin ( begyndende ud fra o-benzoylbenzoe-syre) var 60 - 65% af det teoretiske.
EKSEMPEL 2
En blanding af N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid (56,66 kg, 200 mol), toluen (10 liter) og phosphortrichlorid (10,07 kg, 10%’s overskud) blev opvarmet forsigtigt, indtil en exoterm reaktion blev fulgt af dannelse af en varm smelte ved 77° C. Efter 0,5 timers forløb ved 75 - 77° C indikerede tyndtlagskromatografisk analyse fuldstændig dannelse af N-(2-chlorethyl)-N-methyl-O’-benzoylbenzamidet. Isopropanol (90 liter) blev hurtigt tilsat, og batchen blev hurtigt afkølet, podet og afkølet til under 0° C. Produktet blev samlet, vasket med kold isopropanol (2 x 10 liter) og tørret, hvilket gav 50,6 kg (83,3%) produkt, smp. 85,5 - 86,2°C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-alkylaminomethyl]benzhydroler med formlen e-* --ør CH2N(CH2)20H R hvori R betegner methyl eller ethyl, X er fluor, chlor, brom eller methyl, Y er fluor, chlor, methyl eller methoxy, og m og n er uafhængigt af hinanden 0, 1 eller 2, kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med formlen 111 (j-Iji(CH2)2D hvori D er halogen, og R, X, Y, mogn har de ovennævnte betydninger, i et inert opløsningsmiddel med natriumborhy-drid i nærværelse af en alkansyre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkansyren er eddikesyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at m og n er 0.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB33006/77A GB1586578A (en) | 1977-08-05 | 1977-08-05 | Process for the preparation of 2-(n-(2-hydroxyyethyl)-n-lower alkylaminomethyl) benzhydrols |
| GB3300677 | 1977-08-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK342278A DK342278A (da) | 1979-02-06 |
| DK149120B true DK149120B (da) | 1986-02-03 |
| DK149120C DK149120C (da) | 1986-09-08 |
Family
ID=10347271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK342278A DK149120C (da) | 1977-08-05 | 1978-08-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839145B2 (da) |
| AT (1) | AT358010B (da) |
| AU (1) | AU524563B2 (da) |
| BE (1) | BE869550A (da) |
| CA (1) | CA1117551A (da) |
| CH (1) | CH634819A5 (da) |
| CS (1) | CS202017B2 (da) |
| DE (1) | DE2834312C2 (da) |
| DK (1) | DK149120C (da) |
| ES (1) | ES472301A1 (da) |
| FI (1) | FI67536C (da) |
| FR (1) | FR2399405A1 (da) |
| GB (1) | GB1586578A (da) |
| HU (1) | HU175657B (da) |
| IL (1) | IL55286A (da) |
| IT (1) | IT7826533A0 (da) |
| MX (1) | MX5783E (da) |
| NL (1) | NL7808113A (da) |
| NO (1) | NO146023C (da) |
| NZ (1) | NZ188068A (da) |
| PL (1) | PL111230B1 (da) |
| SE (1) | SE441826B (da) |
| SU (1) | SU984403A3 (da) |
| ZA (1) | ZA784437B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI800076A7 (fi) * | 1980-01-11 | 1981-01-01 | Farmos Oy | Menetelmä bentshydroliderivaatin valmistamiseksi. |
| DE3206660A1 (de) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von o-acylamidomethylbenzyl-halogeniden |
| ES2311749T3 (es) * | 2002-12-20 | 2009-02-16 | SOSEI R&D LTD. | Benzoxazocinas y su utilizacion como inhibidores de la recaptacion de monoamina. |
| US12170849B2 (en) | 2022-02-04 | 2024-12-17 | Applied Materials, Inc. | Pulsed illumination for fluid inspection |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| GB1391862A (en) * | 1973-04-04 | 1975-04-23 | Yeda Res & Dev | Benzodiazepines |
-
1977
- 1977-08-05 GB GB33006/77A patent/GB1586578A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-08-02 DK DK342278A patent/DK149120C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 NO NO782643A patent/NO146023C/no unknown
- 1978-08-02 NL NL787808113A patent/NL7808113A/xx active Search and Examination
- 1978-08-02 SE SE7808337A patent/SE441826B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 ES ES472301A patent/ES472301A1/es not_active Expired
- 1978-08-03 CA CA000308679A patent/CA1117551A/en not_active Expired
- 1978-08-04 FR FR7823129A patent/FR2399405A1/fr active Granted
- 1978-08-04 CH CH830178A patent/CH634819A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 AU AU38633/78A patent/AU524563B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 NZ NZ188068A patent/NZ188068A/xx unknown
- 1978-08-04 FI FI782404A patent/FI67536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 SU SU782645753A patent/SU984403A3/ru active
- 1978-08-04 DE DE2834312A patent/DE2834312C2/de not_active Expired
- 1978-08-04 AT AT569678A patent/AT358010B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 JP JP53095155A patent/JPS5839145B2/ja not_active Expired
- 1978-08-04 PL PL1978208868A patent/PL111230B1/pl unknown
- 1978-08-04 BE BE189728A patent/BE869550A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 MX MX787290U patent/MX5783E/es unknown
- 1978-08-04 CS CS785140A patent/CS202017B2/cs unknown
- 1978-08-04 ZA ZA00784437A patent/ZA784437B/xx unknown
- 1978-08-04 HU HU78RI681A patent/HU175657B/hu unknown
- 1978-08-04 IL IL55286A patent/IL55286A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-04 IT IT7826533A patent/IT7826533A0/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303489B6 (cs) | Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu | |
| NO159274B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-alifatisk-isoksazoler for bekjempelse av virus. | |
| JP7627404B2 (ja) | 高純度２－ナフチルアセトニトリル及びその製造方法 | |
| WO1997002259A1 (en) | 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches | |
| DK149120B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| Sashida et al. | Reaction of 2-benzoselenopyrylium salts with nucleophiles: Formation of 1-functionalized isoselenochromenes | |
| JP2016518309A (ja) | ピリダジン化合物の製造方法 | |
| US4208349A (en) | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| US6211382B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates | |
| US5908961A (en) | Production of aminophenols | |
| NO145434B (no) | 5-cykloheksyl-1-indanol for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av 5-cykloheksylindanforbindelser | |
| US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| US4540819A (en) | Process for preparing secondary amines | |
| DK147707B (da) | 3-substituerede 5-(2-halogenethyl)-2-oxazolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 5-substituerede 2-oxazolidinoner samt fremgangsmaade til fremstilling af de foerstnaevnte oxazolidinoner | |
| JP2801647B2 (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| US3803141A (en) | 10-(1-substituted-3-pyrrolidylmethyl)phenothiazines | |
| JP2648297B2 (ja) | カルボジチオアート誘導体の製造方法 | |
| KR930006289B1 (ko) | 디히드로후라논 유도체의 제조방법 | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| EP0131921A2 (en) | Ortho-(mono-substituted amino)phenylimines and production thereof | |
| KR20260021748A (ko) | 아드레날린성 수용체 작용제 중간체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |