DK148476B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat - Google Patents

Description

148476

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat med formlen I

| *^>nh-cooch3 I

der er en hidtil ukendt forbindelse med anthelminthisk virkning.

Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 24 33 982 kendes beslægtede forbindelser, bl.a. den tilsvarende ethylester: ethyl-6-n-propoxy-benzothiazol-2-carbamat.

148476 2

Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelsen med formlen I er væsentligt mere effektiv til bekæmpelse af Para-scaris equorum end den kendte ethylester. Dette vil fremgå af de nedenfor refererede forsøg.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne, fremstilles forbindelsen med formlen.I således efter en af de nedenfor beskrevne analogifremgangsmåder (a) - (e) : (a) vv\ L v C-NHp +Z COOCH, -)

n-C-,H70—L IL X

II III

hvori Z^ betegner en reaktionsdygtig gruppe, såsom halogen eller en let fraspaltelig carbonholdig gruppe.

Fremgangsmåden udføres fortrinsvis i et basisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur. Reaktanterne bringes sammen i ækvimolære mængder, hvorefter car-bonatet langsomt tilsættes over et længere tidsrum. Efter at blandingen er fuldendt, omrøres reaktionsblandingen i en længere periode, fortrinsvis natten over, og det ønskede produkt isoleres herefter efter metoder, der er velkendte inden for teknikken. Rensningen udføres fortrinsvis ved omkrystallisation med passende alkoholer. Skønt pyridin er.det foretrukne opløsningsmiddel til denne omsætning, kan andre opløsningsmidler, såsom acetonitril og trimethylamin og blandinger af acetonitril og pyridin, også anvendes.

(b) yV"2 < *

+ , J>N-d0CH., -:-* I

n-C,H70—L i J

IV V

2 3 Z og Z betegner labile grupper såsom -SCH-^-OCH^ eller-N(CH3)2/ der kan fjernes sammen med et hydrogenatom.

Reaktionen udføres fortrinsvis ved at omrøre og opvarme reak- 3 148476 tanterne ved tilbagesvalingstemperatur i et passende opløsningsmiddel såsom ethanol. Reaktionsblandingen holdes i en inert atmosfære, fortrinsvis nitrogen.

(c)

S

_ HH-^HH-COOCH, I intramolekylær n-CnHyO—L O -> kondensation

VI

Også denne fremgangsmåde udføres ved standardmetoder. En foretrukken fremgangsmåde består i at opvarme thiourinstofforbindelsen i et passende opløsningsmiddel, såsom chloroform, ved tilbagesvalingstempe-ratur i nærværelse af brom. I stedet for opvarmning kan man også anvende bestråling af reaktionsblandingen. Isolering af produktet udføres også ved standardmetoder. Blandingen bringes op på stuetemperatur, vaskes med vandig Na2C03 og vandig NaCl og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning, hvorved man opnår det ønskede produkt.

Intramolekylær kondensation kan også udføres ved at tilsætte en vandig opløsning af kaliumferricyanid til en omrørt og svagt opvarmet blanding af thiourinstofforbindelsen, natriumhydroxid og vand. Efter at tilsætningen af kaliumferricyanid er tilendebragt, tilsættes kaliumcarbonat, og omrøringen fortsættes. Herefter eks-traheres reaktionsblandingen med et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis chloroform. Ekstrakterne tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af det ønskede produkt.

(d) f^^V'^NH-COOCH, η'ΡΓ°Ρ^-^-> 1 // f.eks. med n-C.3H.7Br

Etherificeringen udføres fortrinsvis ved at opvarme en blanding af methyl-6-hydroxybenzothiazol-2-carbamat,vandfrit kaliumcarbonat, n-propylbromid og et passende opløsningsmiddel, f.eks. acetone, ved tilbagesvalingstemperatur. Opløsningsmidlet fjernes ved destillation, 4 148476 resten tages op i vand og filtreres. Det rene produkt opnås ved om-krystallisation med ethanol..

(e) En yderligere fremgangsmåde består i at omsætte det tilsvarende benzothiazol-2-isocyanat med formlen

.C-N=C=0 X

n-C3U70-\^jK.^ eller et reaktionsdygtigt derivat heraf med methanol. Reaktionen udføres fortrinsvis ved at omrøre en blanding af de vandfri reaktanter i et opløsningsmiddel, f.eks. et overskud af methanol eller benzen, ved stuetemperatur. Foretrukne reaktionsdygtige derivater af forbindelsen med formlen X er sådanne, hvor gruppen -N=C=0 er erstattet af gruppen -NH-§-halogen.

Udgangsmaterialerne til fremgangsmåderne (a) - (e) kan opnås ved metoder, der er. velkendte inden for teknikken. 2-Amino-benzo-thiazol med formlen II kan opnås ved cyclisering af det tilsvarende thiourinstof ved opvarmning af thiourinstoffet med flydende brom i kogende chloroform eller chlorbenzen. Thiourinstoffet fremstilles ved at kondensere den tilsvarende anilin med et alkalimetalisothio-- cyanat: · Y BrCN NH-C-NH2 n-C3H70 — (Hydrolyse) n_SH70“^^J*

VIII IX

Br~/CHC1-.

-éf-> 5^||/SN:-nh2

II

Udgangsforbindelsen med formlen VI kan opnås efter følgende reaktionsskema:.

5 U8476 + SCN-COOCH,-» V1, n-C3H70—

Udgangsforbindelserne med formlerne IV og V er velkendte af fagmanden.

Methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat er velegnet til bekæmpelse af nematoder, dvs. til behandling af mennesker og dyr, der antages at være, eller som er inficeret i mavetarmkanalen med endo-parasitter, ved til værtsdyret at give en prophylaktisk og/eller terapeutisk mængde af forbindelsen, der forbinder en høj grad af an-thelmintisk virkning mod parasitterne med en lav toxicitet over for værtsorganismen. Forbindelsen er særlig enestående og derfor meget værdifuld, da den er virksom over for de tre mest forekommende nematoder, der angriber pattedyr, idet forbindelsen udviser en effektiv anthelmintisk virkning over for ormetyper, såsom Ascaridia (f.eks. rundorm), Ancylostoma (f.eks. hageorm) og Trichuris (f.eks. piskeorm). Den anthelmintiske virkning af forbindelserne kan efterprøves ved standard- og velkendte metoder, såsom den modificerede McMaster ægtællingsteknik, således som beskrevet af H.B.Whitlock og H.McL. Gordon? J.Council Scientific Industrial Research (Australia) 12, s. 50, 1939 og H.B.Whitlock J. Council Scientific Research (Australia) 21, s. 177, 1948. Ved disse (og lignende prøver) efterprøves den anthelmintiske virkning ved at bestemme antallet af æg i faeces, der passerer på de dage, der følger efter behandlingen med forbindelsen.

Ved disse forsøg er det påvist, at den omhandlede forbindelse udviser signifikante anthelmintiske virkninger, når den administreres til en vært (f.eks. en hest) i en dosismængde på 30-100 mg/kg pr.dag, enten i en enkelt daglig dosis eller i en dosering over flere dage efter metoder, der er velkendte inden for teknikken. Den omhandlede forbindelse kan administreres i suspensioner, i kapsler, som præparater, der sættes til foderet, og som tabletter, således som det er velkendt for fagmanden inden for klinisk og veterinær medicin. Yderligere kan forbindelsen også anvendes som injicerbare anthelmintiske præparater. Til dette formål blandes den aktive ingrediens med et passende sterilt bærestof, såsom sterilt vand og en isotonisk 6 148476 saltopløsning.

Forbindelsen har lav toxicitet og udviser derfor et udmærket terapeutisk indeks. Doseringer til mus og til hunde er ikke lethale ved 200 mg/kg.

Velegnede kliniske præparater, der indeholder det omhandlede benzothiazol, kan administreres peroralt i form af tabletter, kapsler og eliksirer.

Forbindelsens overlegenhed i forhold til den tilsvarende ethylester mod Parascaris equorum fremgår af nedenstående forsøg, ved hvilke aktiviteten af følgende forbindelser blev vurderet: I: Methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat II: Ethyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat.

Forsøgene blev udført med naturligt inficerede ponyer, der blev udvalgt på basis af det store antal P. equorum-æg, der blev fundet i deres faeces. Efter tilvending til forsøgsomstændighederne blev der til ponyerne administreret den forbindelse, som skulle prøves, i et passende bæremiddel. Det fækalmateriale, der blev afgi-. vet efter behandlingen, blev undersøgt dagligt for orm, der var afgivet som reaktion på behandlingen med stoffet. Denne procedure blev fortsat i syv dage, og hvis der var afgivet orm og antallet af æg pr. g faeces var faldet, blev dyret underkastet necropsi, og fordøjelseskanalens indhold undersøgt for parasitter. Hvis der var minimal ændring i antallet af æg, og der kun blev afgivet få eller ingen orm, lod man dyret hvile i syv døgn og gentog cyclus med samme stof. Ved denne prøve tjente hvert forsøgsdyr som sin egen kontrol.

Til prøvning af forbindelse II blev der opnået to dyr, der havde infektioner af P. equorum-orm, vurderet ved tælning af æg.

Efter tilpasning af dyrene blev stoffet suspenderet i vegetabilsk olie og anbragt i maven på dyret ved hjælp af en maveslange, der var nedført gennem næse og hals. Ved hvert forsøg androg mængden af stof 100 mg/kg af dyrets vægt. Ved det første forsøg med pony A blev der ikke fundet P. equorum-orm i faeces, og der blev ikke iagttaget nogen ændring i ægantallet syv døgn efter behandlingen. Forsøget blev gentaget som beskrevet ovenfor, og dyret underkastet autopsi syv dage efter den anden behandling.

Denne prøvecyclus med forbindelse II i samme dosis blev gentaget med pony B. Efter hvileperioden blev cyclus gentaget. Re- 7 148476 sultaterne af disse to forsøg med forbindelse II er anført i tabel II.

Tabel II

Pony Forsøg Dosis Antal P. equorum Antal P.equorum % nr. mg/kg afgivet efter fundet ved effektivitet _behandling_autopsi_ A 1 100 0 (3)* 0 A 2 100 0 3 0 B 1 100 1 (5)* 16,6 B 2 100 0 5 0 *

Autopsi efter anden behandling.

Med forbindelse I blev udført samme prøvecyclus, blot blev dyrene underkastet autopsi ved afslutningen af den første cyclus som følge af afgivelse af P. equorum. Resultaterne af forsøgene med forbindelse I er anført i tabel I.

Tabel I

Pony Dosis Antal P.equo'rum Antal P.equorum % nr. mg/kg afgivet efter fundet ved effektivitet behandling autopsi 3 100 71 0 100

Det fremgår af ovenstående forsøgsresultater, at ethyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat er praktisk taget inaktivt overfor Parascaris equorum ved en dosis på 100 mg/kg af dyrets vægt, medens methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat er særdeles effektivt ved samme prøve.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåderne nærmere: Eksempel 1 I en rundbundet 1 liter kolbe udstyret med tilbagesvaler, en magnetisk omrører og en varmekappe anbringes 45,75 g 2-mercapto-4-propoxyanilin, 45,25 g methyl-N-[di(methylthio)-methylen]carbamat og 250 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes til kogning i en inert atmosfære af nitrogen i 12 timer. Herefter afkøles den, og det hvide krystallinske faste stof, der er dannet, isoleres ved filtrering, vaskes med kold ethanol og tørres. Smp.: 178-180°C.

8 148476

Eksempel 2

En opløsning af 26,8 g l-carbomethoxy-3-(p-n-propoxyphenyl)-thiourinstof i chloroform og 16 g brom opvarmes med tilbagesvaling i 5 timer. Herefter bringes opløsningen op på stuetemperatur og vaskes med 100ml vandig 10% Na2SO^, 200 ml vandig 10% ^200^ og vandig mættet natriumchlorid. Den tørres over vandfrit natriumsulfat, og herefter fjernes opløsningsmidlet ved fordampning til opnåelse af 25 g af et hvidt fast stof. Smp.: 178-180°C.

Eksempel 3

En opløsning af 26,8 g l-carbomethoxy~3-(p-n-propoxyphenyl)-thiourinstof Og 16 g brom i 700 ml chloroform bestråles i en kvartsbeholder med en 450 W middeltrykskviksølvlampe, indtil bromets farve forsvinder. Reaktionsblandingen oparbejdes herefter ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 til opnåelse af den ønskede forbindelse. Smp.: 178-180°C.

Eksempel 4

Til en omrørt suspension af 2,1 g 1-carbomethoxy-(p-n-propoxy)-thiourinstof i en opløsning af 2,4 g natriumhydroxid i 35 ml vand anbragt i er erlenmeyerkolbe ved 64°c (vandbad) sættes en opløsning af 8,8 g kaliumferricyanid i 20 ml vand. Omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer. Herefter tilsættes kaliumcarbonat, 6 g, til blandingen, og omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer. Herefter ekstraheres den med 2 x 50 ml chloroform. Chloroformekstrakterne tørres over vandfrit Na2S0^, og opløsningsmidlet fjernes ved fordampning til opnåelse af produktet. Smp.: 178 - 180°C.

Eksempel 5

Til en omrørt og afkølet (0°C) opløsning af 24,45 g 2-amino- 6-n-propoxybenzothiazolhydrochlorid i 100 ml tør pyridin sættes dråbevis 9,45 g methylchloroformat. Herefter henstår blandingen ved stuetemperatur i 8 timer. Den udhældes i 300 g isvand. Det faste stof fraskilles ved filtrering og tørres. Omkrystallisation med ethanol giver 20 g af produktet. Smp.: 178-180°C.

Claims (2)

1A3476 Eksempel 6 En blanding af 2,24 g methyl-6-hydroxybenzothiazol-2-carbamat, 1,3 g 1-brompropan, 2 g vandfrit kaliumcarbonat og 50 ml vandfri acetone opvarmes med tilbagesvaling i 72 timer. Herefter fjernes acetonen ved destillation, og den faste rest blandes med 100 ml vand og filtreres. Omkrystallisation med ethanol giver det ønskede produkt. Smp.: 178-180 C. Eksempel 7 En blanding af 11,5 vandfrit 6-n-propoxy-benzothiazol-2-iso-cyanat, 3,5 g methanol og 50 ml benzen omrøres ved stuetemperatur i 4-5 timer. Herefter udhældes den i isvand og omrøres i 30 minutter. Det faste hvide stof isoleres ved filtrering og omkrystalliseres med ethanol. Sm.: 178-180°C. Analogifremgangsmåde til fremstilling af methyl-6-n-propoxy-benzothiazol-2-carbamat, kendetegnet ved, at a) forbindelsen med formlen n-C3H70-£^Cs/C'NH2 omsættes med en forbindelse med den almene formel Z^COOCH,, 1. hvori Z betegner en let ombyttelig gruppe; b) forbindelsen med formlen NH? omsættes med en forbindelse med den almene formel < 2

7 C=N-C-OCH. 2 3 hvor Z og Z betegner labile grupper, der kan fjernes sammen med et