DK147917B - Tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som roentgenkontrastmidler, og roentgenkontrastmiddel omfattende disse forbindelser - Google Patents

Description

147917

Opfindelsen angår hidtil ukendte tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som røntgenkontrastmidler, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel: R1 I 2

COOH N-COR COOH

'ΐέχ',

R N-CO(CH2 )n-NH-CO ^ ^CO-NH-(CH2)n-CO-N ''nVnR

i r4 i r4 i hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en C-^_^-alkylgruppe eller en C^_^-hydroxyalkylgruppe, 2 2 147917 R betegner en C^^-alkyl gruppe eller en C^_£-hydroxyalkylgruppe, 3 5 6 R betegner et hydrogenatom, en gruppe med formlen -CO-NR R , hvori 5 6 R er et hydrogenatom, og R er en C^_^-alkylgruppe eller en C^_^_ 8 7 hydroxyalkylgruppe, eller en gruppe med formlen -NR COR , hvori 7 8 R er en C^_^-alkylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en Cj^·— alkylgruppe, n er et helt tal fra 1 til 5 inklusive, og R^ betegner et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe, eller er ethyl- eller me= thylestere eller salte med farmaceutisk acceptable baser af forbindelser med nævnte almene formel.

Opfindelsen angår endvidere røntgenkontrastmidler omfattende ovennævnte forbindelser.

Fra fransk offentliggørelsesskrift nr. 2.272.640 kendes tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som røntgenkontrastmidler, men det har overraskende vist sig, at røntgenkontrastmidlerne ifølge den foreliggende opfindelse udmærker sig ved en betydelig mindre toksicitet end de derfra kendte forbindelser, dvs. forbindelserne nr. 16 og nr. 17, hvis formler er vist på side 54 og 55 i offentliggørelsesskriftet.

Den meget lave toksicitet af røntgenkontrastmidlerne ifølge opfindelsen var ganske uventet, idet man tværtimod måtte forvente, at forbindelserne som følge af tilstedeværelsen af to ioniserende grupper COOH i stedet for en enkelt havde en større toksicitet.

Den lave toksicitet af røntgenkontrastmidlerne ifølge opfindelsen sammenlignet med de fra fransk offentliggørelsesskrift nr. 2.272.640 kendte tricykliske 2,4,6-trijodanilider fremgår af nedenstående toksicitetsdata, der er opnået ved intravenøs indsprøjtning af forsøgsforbindelserne i opløst form med en hastighed på 2 ml/min. i mus, hvorefter DL5Q-dødeligheden blev beregnet som den mægde jod pr. kg legemsvægt af dyrene, der førte til en dødelighed på 50%.

3 147917

TABEL

Forbindelse ifølge DL^q

Eksempel 16 i fransk offentliggørelsesskrift 3 g Ip/kg nr. 2.272.640 (methylglucaminsaltet)

Eksempel 17 i fransk offentliggørelsesskrift 2 g I~/kg nr. 2.272.640 (natriumsaltet)

Eksempel 1 (natriumsaltet) 13 g I^/kg

Eksempel 1 (methylglucaminsaltet) 11 g l^/kg

Eksempel 6 (natriumsaltet) 10 g I^/kg 4 147917

Salte af syrer med formlen (I) omfatter typisk alkalimetalsalte (f.eks. natrium- og kaliumsalte), ammoniumsalte, jordalkalimetalsalte (f.eks. calciumsalte) og salte med organiske baser, såsom ethanolamin, cyklo= hexylamin eller methylglucamin.

Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved omsætning af et syredichlorid med formlen: η ir i

N-B

Ι)^χΙ

Cl-CO CO-C1 (II) hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, og B betegner et hydro= 2 2 genatom eller gruppen -COR , hvori R har den ovenfor anførte betydning,med en amin med formlen A-NH2, hvori A har den ovenfor anførte betydning, og, i tilfælde af at B er et hydrogenatom, omsætning af p

den resulterende forbindelse med et syrechlorid med formlen Cl-COR

2 2 eller med et anhydrid med formlen (R CO^O, hvori R har den ovenfor anførte betydning, og eventuelt forsæbning af esterfunktionerne, der hidrører fra indvirkningen af syrechloridet C1C0R på hydroxygrupperne, hvis sådanne er tilstede.

Fremgangsmåden omfatter således to udførelsesformer, som begge anvender de samme udgangsmaterialer, hvilke udførelsesformer omfatter enten først fremstilling af et dichlorid med formlen (II), hvori B = H, en forbindelse med formlen (II), hvori B = COR , ved acylering af gruppen ^NH med CICOR^ og derefter omsætning af det acy lerede dichlorid med en amin ANH^, eller omsætning af dichloridet med formlen (II), hvori B = H, med en amin ANHg og derefter acy lering med ClCOR^ af ^>NH-gruppen i den resulterende forbindelse samt derpå forsæbning af estergruppen, som kan være dannet som følge af tilstedeværelsen af hvilke som helst hydroxygrupper i de forskellige substituenter.

Acyleringsomsætningen eller -omsætningerne af A-NH2 med dichloridet med formlen (II) kan udføres under de sædvanlige betingelser til kondensering af syrechlorider med aminer, f.eks. i et polært opløsningsmiddel, såsom DMAC, DMSO eller dioxan, ved en temperatur fra ea. l5°C til ea. 100°C og i nærværelse af et syrebindende middel.

5 147917 Nævnte reaktion eller reaktioner kan efterfølges af en N-alkylering eller en N-hydroxyalkyleringsreaktion eller af en saltdannende reaktion under de konventionelle betingelser for nævnte reaktioner.

De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.

Eksemnel 1.

Fremstilling af 2,lf,6-trijod-5-acetamido-l,3-bis-/(2,1f,6-trijod-3-N-hydroxyethyl-carbamoyl-5-carboxy-phenyl)-carbamoyl-metby1-carbamoyl/-benzen.

I I I

(a) ΕΓβ53ΐϊ11ϊη2_η|_2Λ^Α6-ΐΓΐjod^5-acetamido-iso£hthals2;redichlorid.

Til 2,^,6-trijod-5-amino-isophthalsyredichlorid (150 g, 0,252 mol) i DMAC (300 ml) sættes acetylchlorid (80 ml, gange den teoretiske mængde). Blandingen omrøres natten over i et is-vandbad. Derefter ud-hældes den i vand (li liter). Det resulterende materiale filtreres fra og vaskes to gange med vand, hvorefter det tørres i en ovn ved b5°C til opnåelse af 159 g produkt (dvs. i et udbytte på 99$).

Renhed kontrolleres ved hjælp af:

Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel:benzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:20).

Uacetyleret produkt: Rf = 0,905 acetyleret produkt: Rf = 0,85, - jodtitrering: 99$ - chlortitrering: 99%· (b) Syredichloridet (158 g, 0,2^9 mol), som blev opnået under (a), ud- 6 147917 hældes 1 en blanding af 2,^,6-^1jod-3-N-hydroxyethyl-carbamoyl-5-aminoacetamido-benzoesyre (328 g, 0,^-98 mol), DMAC (650 ml) og tri= ethylamin (1^-0 ml), som derpå omrøres natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen udhældes derpå i vand (3,3 liter), og der udfældes med ren HC1. Efter filtrering vaskes materialet med vand og genopløses i 2N NaOH. pH-værdien indstilles til en værdi på 6-7 med eddikesyre, og materialet behandles med trækul natten over ved 60°C. Trækullet filtreres fra, hvorefter det resulterende materiale udfældes med ren HC1. Efter filtrering og vaskning to gange med vand, tørres præeipitatet i en ovn til opnåelse af 103 g produkt (dvs. i et udbytte på 22$).

(c) ?ensning_vi a_natri ums altet.

Til det under (b) opnåede produkt (55 g) sættes vand (165 ml) og 17N NaOH til indstilling af pH-værdien til en værdi på 7-8. Materialet opvarmes derefter til 85°C, og 17N NaOH (275 g) tilsættes. Efter køling til stuetemperatur lades reakt!onsblandingen krystallisere natten over i køleskab, idet krystallisation initieres ved skrabning på beholdervæggene. Efter filtrering gøres produktet klart med ION NaOH, hvorefter det opløses i vand (150 ml) og udfældes med ren HC1.

Efter filtrering og vaskning én gang med vand, tørres det resulterende materiale i en ovn til opnåelse af 20 g cremefarvet produkt.

Renheden kontrolleres ved hjælp af: - Tyndtlagskromatografi over silicagelplade. Elueringsmiddel:ethyl= acetat/isopropanol/ammoniak (25:35:^0).

Udgangsamin: Rf = 0,^0

Syrediehlorid: Rf = 1,00

Produkt: Rf = 0,30 - Jodtitrering: 101$ - Titrering med natriummethoxid: 100$.

Eksempel 2.

Fremstilling af 2,6-tri jod-5-ace tamido-l,3-bis-/(2,V, 6- tri joderne thylcarbamoyl- 5-carboxy- phenyl) ear bamoy 1-methyl-car bamoyl7‘-benzen.

7 147917

mOH NH-CO-CH3 COOH

1¾1 'JqC

CH3-NH-CCrsYXXNH-CO-CH2-NH-CO"^|^CO-NH-CH2-CO-NH ^^γ-^CO-NH-I I I ch3

Forbindelsen fremstilles ved kondensation af syrechloridet opnået i eksempel l(a) med 2,^,6-ΐΠjod-3-methyl-carbamoyl-5-aminoacetamido-benzoesyre i DMAC i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksem-' pel 1.

Renheden kontrolleres ved hjælp af: - Tyndtlagskromatografi over silicagelplade. Elueringsmiddel:ethyl= acetat/isopropanol/ammoniak (25i35:^0).

Udgangsamin: Rf = 0,6 Produkt: Rf = 0,55

Butanol/vand/eddikesyre (50:25:13)

Udgangsamin; Rf = 0,2 Produkt: Rf = 0,15 - Jodtitrering: 100,2$ - Titrering med natriummethoxid: 99$

Eksempel 3.

Fremstilling af 2,if,6-trijod-5-acetamido-l,3-bis-/(2,if,6-trijod-5-carboxy-phenyl)-carbamoyl-methy1-carbamoyl/benzen.

COOH NH-CO~CH3 COOH

1 I I

Forbindelsen fremstilles ved kondensation af det i eksempel l(a) opnåede syrechlorid med 2,^-,6-trijod-3-aminoacetamido-benzoesyre i DMAC i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1.

Renhed kontrolleres ved hjælp af: - Tyndtlagskromatografi over silicagelplade. Elueringsmiddel:butanol/ 147917 δ vand/e ddi ke syr e (50 :'25:13)

Udgangsamin: Rf = 0,37

Produkt: Rf = 0,1+3

Benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:10)

Udgangsamin: Rf = 0,00

Produkt: Rf = 0,l5 - Jodtitrering: 101% - Titrering med natriummethoxid: 100,2%.

Eksempel 1+.

Fremstilling af 2,1+,6-tri jod-5-acetamido-l,3-bis./(2,l+,6-trijod-3-acetamido-5-carboxy-phenyl)carbamoyl-methyl-carbamoyl/benzen.

COOH NH-CO-CH3 COOH

isA/i Ivx^v'1 ιγ\Ι CH3-CO-NH ^^^^\NH-CO-CH2-NH-CO CO-NH-CHs-CO-NH^QXaH-CO-CHj

III

Forbindelsen fremstilles ved kondensation af det i eksempel l(a) opnåede syrechlorid med 2,1+,6-tri jod-3-acetamido-5-aminoacetamido-benzoesyre i DMAC i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1.

Renbed kontrolleres ved hjælp af: - Tyndtlagskromatografi over silicagelplade. Elueringsmiddeljbutanol/ vand/eddikesyre (50:25:13).

Udgangsamin: Rf = 0,20

Produkt: Bf = 0,15 - Jodtitrering: 99>2% - Titrering med natriummethoxid: 99$.

Eksempel 5.

Fremstilling af 2,l+,6-trijod-5-acetamido-l,3-bis-/7"2,i+,6-tri jod-3-N-me thy1-acetamido-5-earboxy-phenyl)-carbamoy1-methy1-carbamoy lTbenzen.

147917 9

COOH nh-co-ch3 COOH

M* ‘lér1 IJpfI

ch3-co-n'^y^vnh-co-ch2-nh-cO'<\i^N:o-nh-ch2-co -nhn-go-ch ch3 i i i CH3

Forbindelsen fremstilles ved kondensation af syrechloridet opnået i eksempel 1(a) med 2,^,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-aminoaeetamido-benzoesyre i DMAC i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1.

Renhed kontrolleres ved hjælp af: - Tyndtlagskromatografi over silicagelplade. Elueringsmiddel:butanol/ vand/eddikesyre (50:25:13)

Udgangsamin: Rf = 0,20

Produkt: Rf = 0,25 - Jodtitrering* 98,6$ - Titrering med natriummethoxid: 99?3$·

Eksempel 6.

Fremstilling af 2,^,6-trijod-acetamido-l,3-bis-/(2,l+,6-trijod-3-N-hydr oxye thylcarbamoy 1- 5-carboxy-phenyl) -N-me thyl-carbamoyl-me thyl-carbamoylTbenzen.

COOH miCOCH^ COOH

HocH2cH2NHæ^^^i !|k:och2nhco^^X:0NHCH2c0N conhch2ch2oh i ch3 i ch3 i

Forbindelsen fremstilles ved kondensation af syrechloridet opnået i eksempel 1(a) med 2,4-, 6-tri jod-3-N-hydr oxye thylcarbamoy 1-5-amino-N-methylaeetamido-benzoesyre i DMAC i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1,

Renhed kontrolleres ved hjælp af tyndtlagskromatografi på silicagel= plade. Elueringsmiddel:butanol/vand/eddikesyre (50:25:13).

ίο U7917

Udgangsamin: Rf = 0,23

Produkt: Rf = 0,17.

I den efterfølgende tabel er anført resultater, som viser den lave toksicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med for tiden benyttede kontrastmedier.

I.V.-toksicitet Osmolalitet (mosm/kg)

Forbindelser i mus, 2 ml/mn opløsning indeholdende 28$ jod

Eksempel 1 Opløsning indeholden- (Na-salt) de 35$ jod 11 g/kg 5 (a) Opløsning indeholden- i km (methylglucamin= de 28$ jod 5,*+ g/kg salt) (b) Opløsning indeholden- -,oq0 (methylglucamin= de 30$ jod 5,6 g/kg salt) (c) Opløsning indeholden- Q(^n (methylglucamin= de 28$ jod 6,7 g/kg salt) _ (blandede methylglu= Opløsning indeholden-camin- og Na-salte) de 3°/ jod 5,7 g/kg (a), (b), (c) og (d) er følgende referencematerialer: a - 2,^-,6-trijod-3-methylcarbamoyl-5-acetamido-benzoesyre (iothalamin= syre).

b - 2,*f,6-trijod-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-acetamido~benzoesyre (ioxithalaminsyre).

c - 5,5,-(adipoyl-diimino)-bis-(2,lf,6-trijod-N-methyl)-isophthalamin= syre (iocarminsyre).

d - 2,^·,6-ΐΓΐ jod-3,5-bis(acetamido)benzoesyre (diatrizoesyre).