DK147180B - Fremgangsmaade til fremstilling af anilider af quinuclidin-carboxylsyre - Google Patents

Description

i 147180

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af anilider af quinuclidin-carboxylsyre med formlen φ-"-^ι2 1 2 5 hvori R og R vælges blandt hydrogen, halogen og lavalkyl, hvor man omsætter en quinuclidin-carboxylsyre med formlen

Γ J__COOH

i vandfrit chloroform med et syrechlorid og omsætter den resulterende forbindelse ligeledes i vandfrit chloroform 10 med en anilin med formlen

V

1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og udvinder det således dannede anilinderivat af quinuclidin--carboxylsyren.

15 Fra fransk patentskrift nr. 1.566.045 er det kendt at fremstille anilider af quinuclidin-carboxylsyre med formlen

K

1 2 hvori R og R er hydrogen, halogen eller lavalkyl, ved omdannelse af quinuclidincarboxylsyre til dens methylester 20 efterfulgt af behandling med en blanding af methylmagnesi-umiodid og den udvalgte anilin, imidlertid er udbytterne 2 U7180 lave, og produkterne er forurenede med uønskede biprodukter.

Fra Acta Pharma. Suecica 65, 277 (1969) er det endvidere kendt at fremstille forskellige derivater af quinuclidin--3-carboxylsyre, herunder forbindelsen N-(quinuclidin-3-5 carbonyl)-2,6-dimethylanilin, ved omsætning af quinuclidin-carboxylsyrehydrochlorider med aniliner, f.eks. 2,6-dimethylanilin, under tilbagesvaling og under tilstedeværelse af thionylchlorid. Imidlertid forårsager denne reaktion udstrakt misfarvning af reaktionsblandingen og dannelse af 10 svovlholdigt materiale af ukendt sammensætning, som forurener det ønskede produkt. Udbyttet af delvis renset produkt kan ved denne fremgangsmåde sjældent overstige 60% af det teoretiske.

Det har vist sig, at når man som syrechlorid ved reaktionen 15 anvender oxalylchlorid, opnår man den ønskede forbindelse i ren form i udbytter på op til 90% eller mere af det teoretiske.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at man som syrechlorid ved reaktionen anvender oxalylchlorid.

20 Forbindelserne med formlen I kan anvendes til behandling af kardial arrhytmia.

De følgende* eksempler skal nærmere belyse den omhandlede fremgangsmåde.

Eksemgel_l 25 2,5 g (0,013 mol) quinuclidin-3-carboxylsyre-hydrochlorid opløses i 150 ml vandfrit og alkoholfrit chloroform. Der tilsættes 10 ml oxalylchlorid, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer i en glasbeholder beskyttet mod luftfugtighed. Opløsningen inddampes til tørhed.

147180 3

Derefter behandles blandingen med en opløsning af 3 g (0,025 mol) 2,6-dimethylanilin i 100 ml vandfrit, alkoholfrit chloroform og opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer.

Alle flygtige opløsningsmidler fjernes ved destillation 5 (oliebad ved 80°C), og remanensen behandles med 25 ml kold 3 N vandig saltsyre.

Den klare syreopløsning dekanteres fra en lille uopløselig remanens, dens pH-værdi indstilles til 4,5 med en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning, den ekstraheres én gang med 10 25 ml ether, og etherekstrakten kastes bort. pH-Værdien hæves til 8, og den vandige opløsning ekstraheres igen med 25 ml ether. Etherekstrakten indeholder genudvundet 2,6-dimethylanilin. Den vandige opløsning gøres stærkt alkalisk, hvorved den ønskede forbindelse opnås som et bundfald.

15 Dette ekstraheres med 50 ml chloroform; den chloroforme opløsning inddampes til tørhed under reduceret tryk, remanensen opløses i 200 ml 5%'s methanolisk hydrogenchlorid, og den resulterende opløsning inddampes igen til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og 20 ether (1:1). Udbytte 3 g af hydrochloridet (forbindelse I), smp. 234-236°C. En yderligere mængde (0,5 g) udvandes fra moderluden ved koncentration. Det samlede udbytte af den rene forbindelse er 91% af det teoretiske.

Sammenligningseksempel 1 25 Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, idet man dog anvender thionylchlorid i stedet for oxalylchlorid.

Dette resulterer i udstrakt misfarvning af reaktionsblandingen og dannelse af svovlholdige materialer med ukendt sammensætning, som forurener det ønskede produkt, hvilket 30 resulterer i et udbytte af det delvis rensede produkt på ikke over 60% af det teoretiske.

Eksempel_2 1,5 g (0,0078 mol) quinuclidin-2-carboxylsyre-hydrochlorid opløses i 100 ml vandfrit, alkoholfrit chloroform. Der til- 147180 4 sættes 7 ml oxalylchlorid, og den klare blanding opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer i et glasapparatur, beskyttet mod luftfugtighed, og opløsningen inddampes derefter til tørhed. Blandingen behandles med en opløsning af 1,5 g 5 (0,0125 mol) 2,6-dimethylanilin i 50 ml vandfrit, alkohol frit chloroform og opvarmes atter til tilbagesvaling i 6 timer.

De flygtige opløsningsmidler fjernes ved destillation på et oliebad ved 80°C, og remanensen opløses i kold 3 N vandig 10 saltsyre og dekanteres fra en lille uopløselig remanens.

Den klare opløsning indstilles til pH-værdi 5,5 ved tilsætning af en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og ekstra-heres derefter med 25 ml ether. Etherekstrakten indeholder genudvundet 2,6-dimethylanilin. Den vandige fase gøres 15 stærkt alkalisk med natriumhydroxid og ekstraheres derefter med 100 ml chloroform. Den chloroforme ekstrakt inddampes til tørhed, og remanensen anbringes på en søjle med neutralt chromatograferingsaluminiumoxid med aktiviteten 1 med følgende dimensioner: diameter 2 cm, højde 50 cm. Uren-20 heder skylles først ud ved eluering med ca. 1 liter benzen. Forbindelsen II elueres derefter med 500 ml chloroform.

Den chloroforme opløsning inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 100 ml 5%'s methanolisk hydrogenchloridopløs-ning. Inddampning af denne opløsning og omkrystallisation 25 af remanensen fra en blanding af methanol og ether (1:1) resulterer i hydrochloridet (forbindelse II); udbytte 1 g (50% af det teoretiske), smp. 216°C.

Sammenligningseksempel 2

Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2, idet 30 man dog anvender thionylchlorid i stedet for oxalylchlorid.

Der opnås ikke noget måleligt udbytte af den ønskede forbindelse på grund af udstrakt dekomposition af quinuclidin--2-carboxylsyre og dannelse af svovlholdige tjæreprodukter med ukendt sammensætning.