DK146179B - 1,5-disubstituerede 3ae-oxo-2-pyrrolidon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1,5-disubstituerede 2-pyrrolidon-forbindelser - Google Patents

Description

i 146179

Opfindelsen angår hidtil ukendte 1,5-disubstituerede 3"-oxo- 2-pyrrolidon-forhindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hidtil ukendte 1,5-disubstituerede-2-pyrrolidon-forbindelser med den i kravets indledning angivne 5 almene formel I, som har prostaglandin-lignende kemisk struktur og biologisk karakter og udviser selektive vasodilator- og anti-ulcus-aktiviteter.

De umættede CgQ-fedtsyrer, der kendes under navnet prostaglan-diner, udgør en stor gruppe af naturligt forekommende forbin-10 delser. Molekylerne kan have op til 5 a s symetriske centre og findes i samt fremkalder reaktion fra en lang række forskellige biologiske vævstyper. Et eksempel på et særligt medlem af prostaglandin E-familien er PGE^ med formlen: 0 ___ H0‘ prostaglandin

Et systematisk navn for en 1,5-disubstitueret 2-pyrrolidon med 15 strukturformlen: 0 -- Η "'ΌΗ er l-(6,-carboxyhexyl)-5P-(3’,a-hydroxyoct-l"-enyl)-2-pyrro-lidon og den kan også betegnes som et derivat af 11-desoxy-prostaglandin-E^, dvs. 8-aza-ll-desoxy-PGE-^.

2 146179

Den ovenstående pyrrolidon har flere asymmetricentre og kan forekomme i den racemiske (d.v.s. optisk inaktive) form såvel som i en af to enantiomere (optisk aktive) former, nemlig den højredrejende (d) og den venstredrejende (l) form. Som her 5 afbildet repræsenterer pyrrolidonformlen den optisk aktive form eller enantiomere, som er delvis afledt af β-glutamin-syre. Spejlbilledet eller den optiske antipode ville repræsentere den anden enantiomer af samme pyrrolidon og kan delvis afledes af 1-glutaminsyre.

10 F.eks. kan den optiske antipode til 1-(6*-carboxyhexyl)-5β-(3"oHiydroxyoct-l"-enyl)-2-pyrrolidon gengives ved formlen: 0 og kaldes l-(6,-carboxyhexyl)~5a-(3,:|3-hyaroxyoct-l,,-enyl)-2-pyrrolidon.

Den racemiske form af ovennævnte pyrrolidon indeholder lige 15 mange enheder af en bestemt enantiomer og dennes spejlbillede.

Et par optiske isomere, som er optiske antipoder eller enantiomere er beslægtede gennem spejlvending af den absolutte struktur ved samtlige centrer for assymmetri. I modsætning hertil er et par forbindelser epimere eller diastereomere, 20 dersom de er beslægtede ved spe'jlvending af den absolutte struktur ved een eller flere men ikke alle asymmetricentrene. F.eks.· er 1— C 61—carboxyhexyl )-5β-(3"α-hydroxyo ct-1"-enyl)-2-pyrroli-don og l-(61-carboxyhexyl)-5a-(3" α-hydroxyoct-l"-enyl)-2-pyr-rolidon diastereomere beslægtet ved en spejlvending af struk-25 turen omkring C5-atomet og afbildes henholdsvis som: 146179 3

O

co2h h · ' "'m og o

C02H

Det er en kendsgerning, at kemiske forsøg med enhver af to enantiomere eller med en blanding af disse vil føre til samme, identiske resultater. 1 de ovenstående aza-prostaglandiner forårsager udskiftningen • 5 af carbonatomet med et nitrogenatom ved C8 en dramatisk ændring i den resulterende prostaglandins tredimensionale form. Eftersom strukturen er knyttet til den biologiske aktivitet, og eftersom en beskeden strukturændring, såsom en ændring af rumformen vil have en dybtgående indflydelse på den biologiske 10 aktivitet, så har man i den seneste tid undersøgt sådanne modifikationer af prostaglandiner, der består i udskiftning af heteroatomer. De fleste forbindelser er opstået ved forsøg på at udforske heteroatomudskiftninger af C-atomerne i 9- og Ilstillingerne i prostaglandiner og omfatter sådanne eksempler 15 som 9-oxaprostaglandiner [i. Vlattas, Tetrahedron Let., 4455 4 146179 (1974]; 11-oxaprostaglandin [A.Fougerousse, Tetrahedron Let..

3983 (1974) og S. Hanessian et al., Tetrahedron Let., 3983 (1974)3 og 9-thiaprostaglandiner£l.Vlattas, Tetrahedron Let., 4459 (1974)] .

5 To 8-aza-ll-desoxy-prostaglandin-E’-forbindelser med den naturlige w-sidekæde d.v.s. forbindelser med aza-substitutionen ved C8 i 11-desoxyprostaglandin E-j_ og er også blevet rapporteret i litteraturen [G. Bolliger og J.M.Muchowsky, Tetrahedron Let., 2931 (1975) (aug. 1975); og J.W. Bruin, et al., 10 Tetrahedron Let., 4599 (1975)]·

Forholdsvis lille biologisk virkning er rapporteret for disse litteratureksempler, og de kan derfor fremholdes modsætningsvis med hensyn til form og molekylkompleksitet over for de hidtil ukendte forbindelser, der kan fremstilles ud fra mel-15 lemprodukterne ifølge opfindelsen.

I dansk patentansøgning nr. 3520/77 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte prostaglandin-lignende forbindelser, som har en selektiv og kraftig biologisk aktivitet, og som bl.a. inkluderer forbindelser med formlen:

f Q I

«-—

M

20 hvori Q1 betyder -C00H eller -C00R’, hvor R’ betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, M betyder ΉΨ "OE eller HO^ '"'E, og R betyder phenyl eller phenoxy, 146179 5

Disse forbindelser fremstilles ved selektiv reduktion af 3”-oxo-gruppen i en pyrrolidonforbindelse med formlen II nedenfor.

I overensstemmelse hermed er 3"-oxo-pyrrolidonforbindelserne ifølge opfindelsen til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne med formlen I ejendommelige ved, at de har den almene formel: 0 Ϊ \--/ \ COOR* — 11

O

hvori R’ betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, og R betyder phenyl eller phenoxy. Foretrukne forbindelser er dem, hvori R’ er methyl.

Mellemprodukterne med formlen II kan fremstilles ved kondensation af en pyrrolidonforbindelse med formlen C00R.

) III

I cho 6 146179 hvori R', har den ovenstående betydning, med lithium-, natriumeller kaliumsaltet af et phosphonat med formlen

(alk-0)2 P0CH2C0CH2R IV

hvori R har den ovenstående betydning, og alk betyder en 5 alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.

Mellemprodukt-pyrrolidon-forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i optisk aktiv form ved en 6-trins reaktionsfølge, som knytter de to sidekæder, ct-kæden eller den øverste sidekæde og -kæden eller den nederste sidekæde til pyrrolidon-10 ringen, og som går ud fra en optisk adskilt aminosyre, D- eller L-glutaminsyre. Valget af udgangs-D- eller -L-glutaminsyren etablerer den absolutte konfiguration ved C5 i 2-pyrrolidon-ringen og foregriber nødvendigheden af at adskille denne stilling ved syntesens afslutning. I den følgende beskrivelse og de 15 efterfølgende eksempler vises D-konfigurationen. L-konfigura- tionsforbindelserne fremstilles ved samme reaktionsfølge ud fra L-glutaminsyre.

Reaktionsfølgen i skema A belyser de trin, hvorved a-kæden knyttes til 2-pyrrolidonkæmen til dannelse af mellemproduk-20 tet Forbindelserne ifølge opfindelsen syntetiseres derpå ud fra mellemprodukterne J5 ved de trin, der er belyst i skema B.

7 146179

SKEMA A

α-sidekædetilknytning Ο A* V"2

Η iC0oH

(a) I 2 6:h , chloh

(b) I

\ [^N-H

®201' —^^'COOR*

O

(/Tv—yAvAv COOR« Μ* CH20T é.

O

..19i. -XXr^>OOR» 1_L^oh ^ 2 i hvilke formler T betyder en i og for sig kendt, beskyttelsesgruppe, X betyder Cl, Br eller I, og R* har den tidligere anførte betydning.

8 146179

Et kort resumé af syntesetrinene i skema A er som følger.

Første trin, markeret (a), som viser cycliseringen af D-glu-taminsyre til methyl-D-pyroglutamat og reduktionen af pyroglu-tamatet til 5-D-hydroxy-2-pyrrolidon, er velkendt [V. Bruckner 5 et al., Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (19593 . Andet trin (b) er beskyttelsen af hydroxymethylgruppen med et middel til indførelse af en beskyttelsesgruppe T, som kan bestå af en hvilken som helst gruppe egnet til at beskytte hydroxygrup-pen mod alkylering; f.eks. benzyl, dimethyl-t-butyl, acetyl, 10 1-ethoxyethyl eller især tetrahydropyranyl. Trin (c) bely ser alkyleringen af pyrrolidonen (l)'s natrium- eller li-thiumsalt med et alkyleringsmiddel med formlen:

Goon» hvori X betyder Cl, I eller især Br, og R’ har den ovenstående betydning. Trin (d) er fjernelsen af beskyttelsesgruppen T, 15 hvor fremgangsmåden er afhængig af gruppen Τ’s identitet.

De til fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen nødvendige omsætninger er tilrettelagt med henblik på, at ingen epimerisering af det optisk aktive center C5 vil finde sted.

Man vil derfor efter at være begyndt med hvilkensomhelst af 20 de to enantiomere af glutaminsyre bevare den samme konfiguration ved de assymmetriske centre i produkterne. Dersom man begynder med racemisk glutaminsyre, fremstilles også de racemiske eller "rac"-forbindelserne.

C5-stillingen i forbindelserne ifølge opfindelsen vil blive 25 tegnet i β-konfigurationen, men α-konfigurationen ved C5- stillingen kan også fremstilles, forudsat at udgangs-glutamin-syren har den rigtige konfiguration.

De første to trin i reaktionsfølgen er kondenseringen og esteri- 146179 9 ficeringen af D-glutaminsyre til dannelse af det tilsvarende D-methylpyroglutamat med formlen:

O

_4_5

TV

g C02Me [e. Hardegger, et al., Helv. Chem. Acta, 38, 312 (1955); E.

Segel, J. Am. Chem. Soc., £4, 851 (1952)J .

'5 Det tredie, og kendte trin i reaktionsfølgen vist i skema A som trin (a) er reduktionen af 5-carboxymethylgruppen i D-methylpyroglutamatet til dannelse af 5-D-hydroxymethyl-2-pyr-rolidon. Denne omsætning udføres mest bekvemt ved anvendelse af en variation af den metode, som er rapporteret af V. Bruckner, 10 et al. [Acta. Chem. Hung. Tomus 21, 106 (1959)1 .

D-methylpyroglutamatet omrøres med lithiumborhydrid i tørt tetrahydrofuran eller et andet etheragtig opløsningsmiddel, indtil reduktionen i det væsentlige er gennemført. Isolering af produktet på den anførte måde giver 5-D-hydroxymethyl-2-15 pyrrolidon med formlen: 0

-JyCH20H

H*

For at alkylere amidnitrogenet i 5-D-hydroxymethyl-2-pyrrolidon, er det gunstigt at beskytte det labile 5-hydroxymethyl-hydrogen med den velkendte tetrahydropyranylgruppe. Denne beskyttelse (Skema A, trin (b)) udføres mest bekvemt ved at om- 146179 ίο sætte 5-D-hydroxymethyl-2-pyrrolidon med dihydropyran i nærvær af en organisk syre, såsom p~toluensulfonsyre, og i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran eller diethoxyethan. Det passende temperatur-5 område for denne reaktion strækker sig fra isbadtemperatur til temperaturen af et tilbagesvalende opløsningsmiddel og er fortrinsvis stuetemperatur.

Efter at dannelsen af 5-D-(tetrahydropyran-21-yloxymethyl)-2-pyrrolidon 1 er i det væsentlige fuldført, sædvanligvis nattai 10 over, isoleres det ved, at man først fjerner den organiske syre ved basisk ekstraktion og derpå fjerner opløsningsmidlet og et eventuelt overskud af dihydropyran ved vacuuminddamp-ningsteknik. Produktet renses mest almindeligt ved søjlechro-matografi.

15 Den 1-alkylerede 2-pyrrolidonforbindelse (2 i skema A) fremstilles ved en reaktion som udføres på 5-D-(tetrahydropyran-2’-yloxymethyl)-2-pyrrolidon 1 eller en hvilkensomhelst af dets gruppe T analoge. Først fremstilles natrium- eller li-thiumsaltet af pyrrolidonen 1 ved omsætning af en opløsning 20 af forbindelsen 1 i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethoxyethan eller dioxan, med en base, såsom n-butyllithium, phenyllithium eller især natriumhydrid.

Det passende temperaturområde for denne saltdannelse er fra stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstempera-25 tur, fortrinsvis stuetemperatur. Al base må være omsat inden alkyleringen påbegyndes, hvilket normalt kræver 1-4 timer.

Derpå dannes den ønskede 1-alkylerede 2-pyrrolidonforbindelse 2 ved omsætning af det ovennævnte lithium- eller natriumsalt af 2-pyrrolidonforbindelsen 1 med et alkyleringsmiddel med 30 formlen: ^COOR« U6179 11 hvori X betyder Cl, I og i særdeleshed Br, og R' har den ovenstående betydning.

Denne anden del af alkyleringsproceduren udføres normalt ved tilsætning af en blanding af alkyleringsmidlet i det tidligere 5 omtalte inerte organiske opløsningsmiddel eller især ved tilsætning af en blanding af alkyleringsmidlet i et polært apro-tisk organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, til den ovenfor dannede blanding af natriumeller lithiumsaltet af pyrrolidonen 1 i et inert organisk op-10 løsningsmiddel, og hvorefter blandingerne af alkyleringsmiddeL og 2-pyrrolidon-natrium- eller -lithiumsalt får lov at reagere ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, indtil alkyleringen er i det væsentlige fuldført, sædvanligvis natten over.

15 I det næste trin af reaktionsfølgen fjernes beskyttelsesgruppen T (trin d, skema A) ved kendt teknik forud for dannelsen af uj-sidekæden. Den derved dannede 2-pyrrolidonforbindelse med formlen: 0 Ϊ ^ COOR'

-^0H

Forbindelse j3 20. hvori R' har den ovenstående betydning, føres så gennem trinene i skema B til fremstilling af den hidtil ukendte mellemprodukt-forbindelse ifølge opfindelsen.

Mellemprodukt-forbindelserne ifølge opfindelsen, 2-pyrrolidon-forbindelserne med formlen (II), fremstilles ved oxidation af 25 5P-hydroxymethylgruppen i 2-pyrrolidonen 3 og Horner-Wittig- 12 146179 omsætning af den således dannede 5|4-formyl-2-pyrrolidon-forbindelse 4 med natrium- eller lithiumsaltet af et phos-phonat med formlen: 0 0

(MeO)2PCH2CCH2R

hvori R har den ovenstående betydning, og Me betyder natrium 5 eller lithium, til dannelse af den ønskede 5-(4"-R-but-l"- en-3"-on)-substituerede 2-pyrrolidon med formlen (II).

Skema B belyser den her skitserede fremgangsmåde. ved hvilken tø-sidekæden tilknyttes.

SKEMA B

uj-sidekædetilknytning 0 coor«

L—k^0H

3 . oxidering -i v .

0 æ0R’ 4 å 1 n 9 J, (MeO)2PCH2CCH2R 0 -^^^^COOR' (II) 0 i hvilke formler R, R' og Me har den tidligere anførte be-10 tydning.

.7 146179 13

Aldehydet 4 fås ud fra 5P-hydroxymethyl-2-pyrrolidonforbin-delsen ^ ved en modifikation af Pfitzner-Moffat-oxidationen [Κ.Ε. Pfitzner og M.E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87 , 5661 (1965)3 som tindgår kontakt af 5P-formylforbindelsen 4 med 5 vand. F.eks. ved omrøring af en opslæmning af l-(7'-methyl- heptanoat)-5&-hydroxymethyl-2-pyrrolidon eller en anden passende 56-hydroxymethyl-2-pyrrolidon under den almene formel 3 i et inert carbonhydridopløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller især benzen, med dimethylsulfoxid, en 10 svag syre, såsom eddikesyre eller især pyridiniumtrifluor- acetat, og et vandopløseligt diimid, såsom diethylcarbodi-imid eller især dimethylaminopropylethylcarbodiimid eller, om ønsket, dets hydrochloridsalt, ved en temperatur på fra 0 °C til stuetemperatur i 1 - 4 timer, vil den 15 primære alkohol ^ oxideres til aldehydet 4. Alternative metoder til at opnå oxidation inkluderer den sædvanlige Pfitzner-Mof-fatt-omsætning og oxidation med chrom-trioxid-pyridin-kompleks [R.Ratcliffe et al., J. Org. Chem., 4000 (1970)] skønt den foretrukne metode er den ovenfor beskrevne reaktion.

20 5|i-(4"-R-but-l"-en-3"-on)-2-pyrrolidonforbindelsen med form len (II) dannes ved omsætning af 5fl-formyl-2-pyrrolidonfor-bindelsen i med natrium- eller lithiumsaltet af et phospho-nat med formlen: 0 0

λ II II

(Me0)2PCH2CCH2R

hvori R og Me har den ovenstående betydning, i en opløsning 25 eller opslæmning med et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller dioxan, ved en temperatur på 0-50 °C, fastslås ved overvågningsmetoder.

Isoleringen af produktet fra denne Horner-Wittig-reaktion, hvortil fremgangsmåden er kendt for fagfolk, udføres på den 30 sædvanlige måde ved chromatografi. Andre metoder indbefatter højtryksvæskechromatografi og i visse tilfælde fraktioneret omkrystallisation. Fremstillingen af phosphonaterne er angivet i US patentskrift nr. 5 952 389.

U6179 14

Mellemprodukt-forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (II) omdannes til de ønskede biologisk aktive slutprodukter med formlen (i) ved selektiv reduktion af 3"-oxo-gruppen og, om ønsket, alkalisk eller sur hydrolyse af den dannede ester.

5 Det foretrukne reduktionsmiddel er lithiumtriethylborhydrid, men andre, selektive reduktionsmidler, som vil reducere ketonen, men ingen andre grupper, f.eks. zinkborhydrid eller natriumborhydrid, kan lige så let anvendes. De almindeligvis anvendte opløsningsmidler er etheragtige, såsom tetrahydrofu-10 ran og diethylether. Temperaturvalget vil afhænge af reduk tionsmidlets reaktionsevne, og i de fleste tilfælde er det bekvemt at anvende et tøris/acetone-bad.

Ved de sædvanlige reaktionsbetingelser, vil reduktionen af but-l,,-en-3"-onyl-delen af pyrrolidoneme (il) faktisk føre 15 til dannelsen af 2-pyrrolidonforbindelser (I), som er diastere- omere: 0 0 COOR* _ Og I_

H: ~ H "'OH H° OH

3" ot-hydroxyforbindelse (la) 3"P-hydroxyforbindelse (Ib) i hvilke formler R og R' har den tidligere anførte betydning.

Således fremstilles disse to forbindelser, som kan adskilles ved almindelig isoleringsteknik såsom højtryksvæskechromato-20 grafi, begge ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde; og det skal forstås, at begge er angivet, selv om kun d, -isomeren er vist hele vejen. Hvis de to diastereomere ikke adskilles, fås en blanding af de to forbindelser, hvilket vises som:

O

C00R.

15 1A 61 7 9 og skal betyde en blanding af oc-epimeren og β-epimeren.

Efter på sædvanlig måde at have isoleret den ved ovennævnte reduktion dannede forbindelse kan man, om ønsket, fjerne estergruppen R* under anvendelse af de sædvanlige metoder.

5 F.eks. vil man ved simpel alkalisk hydrolyse med eet ækvivalent base ved fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, sædvanligvis natten over, efter neutralisation opnå carboxylsyren.

Det er blevet påvist gennem talrige in vivo og in vitro af-10 prøvninger, at hidtil ukendte prostaglandinanaloge pyrrolidon-forbindelser med formlen (I) har fysiologisk virkning af større selektivitet, styrke og varighed, end man finder det hos de naturlige prostaglandiner. Disse afprøvninger omfatter bl.a. en prøve for virkning på marsvineuterusglatmuskulatur, inhi-15 bering af bronchospasmer hos marsvin fremkaldt med histamin, virkning på blodtryk hos hunde, inhibering af stress-fremkaldt ulcus hos rotter, diarre-virkning hos mus og inhibering af ved stimulation fremkaldt mavesyresekretion hos rotter og hunde.

20 De fysiologiske reaktioner, som man iagttager ved sådanne afprøvninger, er nyttige til fastlæggelse af den undersøgte forbindelses anvendelighed ved behandlingen af diverse naturlige og patologiske tilstande. Anvendelighed således fastslået omfatter: vasodilatorisk virkning, antihypertensionsvirkning, 25 bronchodilatorisk virkning, antifertilitetsvirkning og antiul- cusvirkning.

De ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen fremstillede 8-aza-ll-desoxy-prostaglandiner har stærkt selektive virkningsprofiler sammenlignet med de tilsvarende naturligt forekommende 30 prostaglandiner og udviser i mange tilfælde en længere varende virkning. F.eks. har forbindelserne med formlen (i) hvori R er phenyl, nyttig vasodilatorisk virkning. Hovedeksempler på disse pyrrolidonforbindelsers terapeutiske betydning er effekti-viteterne af l-(6,-carboxyhexyl)-5P-(3’,-hydroxy-4"-phenylbut- 16 146179 l"-enyl)-2-pyrrolidon og 1-(61-carboxyhexyl)-5α-(3"-hydroxy- 4,,-phenylbut-l,,-enyl)-2-pyrrolidons som udviser hypotensions-virkning af lignende styrke som selve PGEg når de indgives intravenøst til bedøvede hunde som beskrevet i US patentskrift 5 nr. 3 956 284. Samtidig er andre virkninger, såsom bronchodila- tation og antiulceration, kraftigt formindskede sammenlignet med PGE2, når de måles som beskrevet i det nævnte US patentskrift.

Et andet fremtrædende eksempel på den terapeutiske betydning 10 af pyrrolidonerne fremstillet ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen er den selektive antiulcus-virkning, der udvises af de forbindelser med formlen (I), hvori R er phenoxy. F.eks. udviser 1-(61 -carboxyhexyl) -5P-(3,,-hydroxy-4,,-phenoxybut-l"-enyl)-2-pyrrolidon fremragende og selektiv antisekretionsvirk-15 ning ved oral indgift til hunde.

De ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukende forbindelser kan anvendes i en lang række farmaceutiske produkter, som indeholder forbindelsen eller et af denne dannet farmakologisk acceptabelt salt. De kan indgives 20 ad diverse veje afhængigt af sygdommens karakter og individets tilstand.

8-aza-ll-desoxy-16-phenyl-<J-tetranorprostaglandinforbindelser og disses epimere er nyttige som vasodilatoriske midler. Ved behandling af hypertension, kan disse lægemidler passende ind-25 gives intravenøst i doseringer på ca. 0,5-10 mg/kg eller for trinsvis i form af kapsler eller tabletter i doseringer på 0,005 til 0,5 mg/kg/dag.

8-aza-ll-desoxy-16-phenoxy-U-tetranorprostaglandinforbindel-ser og disses epimere er nyttige som antiulcusmidler. Ved be-30 handling af peptisk ulcus, kan disse lægemidler indgives i form af kapsler eller tabletter i doseringer på 0,005 til 0,5 mg/kg/dag.

Farmakologisk acceptable salte, som er anvendelige til ovennævnte formel er sådanne, der rummer farmakologisk acceptable 17 H6179 metalkationer, ammonium-, amin- eller kvaternaere ammonium kationer.

Særligt foretrukne metalkationer er sådanne, som stammer fra alkalimetaller, f.eks. lithium, natrium og kalium, og fra 5 jordalkalimetaller, f.eks. magnesium og calcium, skønt ka- tionformer af andre metaller, f.eks. aluminium, zink og jern, også er acceptable.

Farmakologisk acceptable aminkationer er sådanne, som afledes af primære, sekundære og tertiære aminer. Eksempler på egnede 10 aminer er methylamin, dimethylamin, triethylamin, ethylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-methylhexylamin, decylamin, dodecylamin, allylamin, crotylamin, cyclopentylamin, dicyclo-hexylamin, benzylamin, dibenzylamin, oc-phenyl ethylamin, β-phenylethylamin, ethylendiamin, og andre alifatiske, cycloali-15 fatiske, og aralifatiske aminer indeholdende op til og inklu derende ca. 18 carbonatomer såvel som heterocycliske aminer, f.eks. piperidin, morpholin, pyrrolidin, piperazin og deres lavere-alkylderivater, f.eks. 1-methylpyrrolidin, 1,4-dimethyl-piperazin, 2-methylpiperidin, såvel som aminer indeholdende 20 vandsolubisiserende eller hydrophile grupper, f.eks. mono di- og triethanolamin, ethyldiethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-ethyl-l,3-propanediol, 2-amino- 2-methyl-l-propanol, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, N-phenyl-ethanolamin, N-(p-tert-amylphenyl)diethanolamin, galactamin, 25 N-methylglucamin, N-methylglucosamin, ephedrin, phenylephrin, epinephrin og procain.

Eksempler på egnede farmakologisk acceptable kvaternære ammonium-kationer er tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyl-trimethylammonium og phenyltriethylammonium.

30 De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen, idet eksempel 1 og 2 viser fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (II), og eksempel 3 og 4 viser anvendelsen af disse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk nyttige forbindelser med formlen (I).

18 146179

Spektraldata blev målt på en Varian T-60 eller en A-60 NMR, et Perkin-Elmer gitter IR-spektrometer og et LKB 9000 masse-spektrometer. IR-data er anført i cm 1 og NMR-data er anført i ^ppm med TMS som standard.

5 I almindelighed skal reaktionstemperaturerne i eksemplerne, hvor intet andet er anført, forstås som værende stuetemperatur, der kunne ligge mellem 15 og 30°C.

Den nødvendige tid til de i eksemplerne beskrevne omsætninger blev fastslået ved overvågning med TLC. Det sædvanlige TLC-10 system var silicagel på glas (E. Merck Silica Gel plader, E.

Merck Darmstadt, Vesttyskland) med benzen/ether eller methanol/ chloroform som eluenter og vanillin/ethanol eller iod som fremkaldere. jj*Introduction to Chromatography" J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y. 196éf .

15 Som hovedregel blev den pågældende omsætning bedømt som værende i det væsentlige fuldført, når den TLC-plet, som angav det kritiske udgangsmateriale, var forsvundet eller var holdt op med at ændre sig.

EKSEMPEL 1

20 A. 5i3-(Tetrahydropyran-21 -vloxymethyl)-2-pyrrolidon JL

I en flammetørret kolbe under nitrogenatmosfære blev anbragt 2,54 g (22,1 mmol)5-d-hydroxymethylen-2-pyrrolidon, fremstillet i henhold til V. Bruckner’s et al., Acta Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959), og 50 ml methylenchlorid. Til denne opløsning 25 ved 0°C til 5°C blev tilsat 5,72 g (44,2 mmol) redestilleret dihydropyran og 0,2 g p-toluensulfonsyre. Opløsningen fik lov til at varme op til stuetemperatur og blev holdt under vacuum natten over. Efter fortynding af reaktionsblandingen med 20 mL ethylacetat blev opløsningen extraheret med 2 x 5 ml mættet 30 natriumhydrogencarbonatopløsning og 1 x 10 ml mættet saltopløsning. Det organiske lag blev tørret med magnesiumsulfat, 146179 19 filtreret for at fjerne tørringsmidlet, og opløsningsmidlet fjernet under vacuum, hvilket førte til 4,1 g gul olie. Denne olie blev chromatograferet på en 50 g-søjle af Merck Silica-gel pakket i chloroform. Eluering med 1 1-chloroform fjernede 5 de mindre polære urenheder. Eluering med 2% methanol i chloroform og opsamling af 10 ml fraktioner adskilte og oprensede reaktionsproduktet. Forening af fraktionerne og vacuumafdampning af opløsningsmidlet førte til 3»95 g af den i overskriften anførte forbindelse 1 som en gul olie (90 % udbytte).

10 NMR-spektre på T-60 i DCCl^)b.s.$6,60 ppm (IH), m.S4,60 ppm (IH), mi 4,05 -$3>25 ppm (5H), må2,50 -Å2,10 ppm,m.62,00 - il,40 ppm (10H).

IR-spektre i CHCl^-opløsning 3435, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250 - 1200, 1025 cm"1.

15 Derudover kan dimethyl-7-butyl-silyl-beskyttelsesgruppen an vendes i stedet for tetrahydropyran-2-yl-gruppen ved at anvende den af E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6190 (1974) angivne fremgangsmåde på 5-d-hydroxymethylen-2-pyrrolidon B. 1-(71 - (Ethy lheptanoat) —5β—(tetrahydropyran-2,,-yloxymethyl) -20 2-pyrrolidon 2 en flammetørret kolbe indeholdende en nitrogenatmosfære blev anbragt 0,725 g (18,7 mmol) 62 %-ig natriumhydriddispersion i mineralolie og 10 ml tørt THF (tetrahydrofuran). Den mekanisk omrørte opslæmning blev nu tilsat dråbe for dråbe 3>74 g 25 (18,7 mmol) 5-D-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2-pyrrolidon ("1") opløst i 10 ml tørt THF. Efter at tilsætningen var tilendebragt, blev den tykke opslæmning rørt i 30 minutter, indtil al brintudvikling var opløst.

Derpå gennemførtes alkyleringen af natriumsaltet.

30 Til denne opslæmning blev ved stuetemperatur dråbevis tilsat 5>34 g (22,5 mmol) ethyl-7-bromheptanoat opløst i 15 ml tørt 20 146179 DMF (dimethylformamid). Efter at tilsætningen var tilendebragt (ca. 15 minutter), var opslæmningen blevet opløst, og natrium bromid var begyndt langsomt at bundfældes. Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring natten over, filtreret og opløsnings-5 midlet afdampet under vacuum fra filtrakt. Til inddampnings-resten blev sat 100 ml ethylenacetat og denne, organiske opløsning blev extraheret med 2 x 20 ml vand. Efter at det organiske lag var blevet tørret med magnesiumsulfat og filtreret for at fjerne tørringsmidlet, blev opløsningsmidlet fjernet 10 ved inddampning af filtrakt under vacuum, hvilket førte til en gul olie, som blev chromatograferet på en 120 g søjle af Merck silica gel pakket i chloroform. Eluering med: a) 250 ml chloroform; b) 500 ml 5% ethylacetat i chloroform; c) 1 1 10% ethylacetat i chloroform samt automatiske opsamling af 10 ml 15 fraktioner førte til adskillelse og oprensning af reaktionsproduktet. Produktfraktionerne blev forenet og befriet for opløsningsmiddel, hvilket førte til 3,39 g af den i overskriften anførte forbindelse som en farveløs olie. 51 % udbytte.

HMR-spektre på T-60 i (DCCl^) :M b4,60 ppm (IH), q fe4,17 ppm 20 = 8 hz., m.i 4,00 - 2,70 ppm (9H), m.b 2,6 - 1,4 ppm, t.

h 1>3 ppm = 8 hz. (23H) IR-spektre i (HCCl^)-opløsning 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125, 1025 cm-1.

MS-opvarmet indførsel (m/e-%) 356-1%, 355-3% 310-17%, 240-100%, 25 194-83%.

C. 1- (7' -Methylheptanoat) -5β-hydroxymethyl-2-pyrrolidon 2

Til en opløsning af 3,99 g THP-pyrrolidon 2 i 200 ml methanol blev tilsat 79 mg p-toluensulfonsyre, og opløsningen kogt under tilbagesvaling natten over. Efter oparbejdning, som beskrevet 30 nedenfor, afslørede et NMR-spektrum tilstedeværelsen af en lille kvantitet udgangsethylester. Reaktionsblandingen blev derfor genopløst i 160 ml methanol, 0,080 g p-toluensulfon- 146179 21 syre blev tilsat, og blandingen atter kogt med tilbagesvaling natten over. Afdampning af opløsningsmidlet under vacuum førte til en gul olie, som blev opløst i ethylacetat og extraheret med 1 x 10 ml af en blanding (1:2) af mættet natriumhydrogen-5 carbonat og halvmættet Rochelle's saltopløsning. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse 2 i form af 2,528 g klar, gul olie (88 % udbytte).

NMR-spektre på A-60 (DCCl^) s.S3,86 ppm, m. S 4,00 - 3,33 ppm, 10 m. % 3,20 - 2,70 ppm (13H), m.% 2,50 - 2,00 ppm, m.5 1,20 -

Si,20 ppm (10H), delvist spektrum.

IR (HCCl-^-opløsning 3550-3100 , 2980 , 2910 , 2840, 1720, 1650, 1450, 1425, 1410, 1250-1190 cm-1.

MS, LKB 9000, faststofindførsel (m/e-%) 70eV 226-26%, 194-19,8% 15 74-100%, 13eV 257-3,3% 226-100%, 168-24,6%.

Alternativt kan tetrahydropyran-2'1’-yl-gruppen fjernes ved hydrolyse i en 65:35-blanding af iseddike og vand i ca. 18 timer.

dette tilfælde bevares ethyl-ester-gruppen i pyrrolidonen 20 2 intakt.

D. l-(7*-Methylheptanoat)-5P-formyl-2-pyrrolidon 4

Til en flammetørret kolbe indeholdende en nitrogen-atmosfære blev tilført 0,1286 g (0,5 mmol) l-(7’methylheptanoat)-58-hydroxymethyl-2-pyrrolidon ^ i 5 ml tørt benzen. Til denne op-25 løsning blev tilsat 0,1286 g (1,5 mmol) dimethylaminopropylet-hylcarbodiimidhydrochlorid (DAPC) samt 0,142 ml (2 mmol) di-methylsulfoxid efterfulgt efter 5 minutters forløb af 0,108 g (0,55 mmol) pyridiniumtrifluoracetat. Reaktionsblandingen blev holdt omrørt under nitrogendække ved stuetemperatur i 1 3/4 30 time, hvorpå benzenen blev dekanteret væk, og den på bunden 146179 22

nydannede viskøse fase blev vasket med 3 x 5 ml benzen. Benzenopløsningerne blev forenet, og opløsningsmidlet afdampet under vacuum, hvilket førte til 0,152 g af den i overskriften nævnte forbindelse 4 i form af en klar, gul olie. Det rå re-5 aktionsprodukt blev straks og uden yderligere rensning anvendt til den efterfølgende omsætning. NMR på T-60 i (DCCl^), d.S

9,72 ppm = 3 hz (IH), m. S 4,37 - i4,07 ppm (IH), s.5 3,70 ppm (3H), delvist spektrum.

E. 1-(7 *-methylheptanoat)-5 β(4"-phenylbut-1"-en-3"-onyl) - 2-10 pyrrolidon (II; R1 = methyl, R = phenyl)_ I en flammetørret kolbe indeholdende en nitrogenatmosfære blev anbragt 0,1188 g (2,97 mmol) 60% natriumhydrid dispergeret i mineralolie samt 5 ml THF. Til denne opslæmning sattes en opløsning af 0,7815 g (3,24 mmol) dimethyl-(3-phenylpropan-2-15 onyl)phosphonat i 5 ml THF. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt, opstod en hvid suspension, som blev holdt under omrøring i 15 minutter. Til denne suspension sattes 0,6894 (2,70 mmol) l-(7,-methylheptanoat)-5P-formyl-2-pyrrolidon 4 i 10 ml THF i løbet af 1 minut. Inden for 5 minutter omdannedes reak-20 tionsblandingen til en klar, gul opløsning og blev holdt under omrøring i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev afstumpet med iseddike til pH 5. Opløsningsmidlet blev afdampet under vacuum, og inddampningsresten opløst i 100 ml ethylace-tat. Den organiske opløsning blev extraheret med 2 x 10 ml 25 mættet vandig natriumhydrogencarbonat, 3 x 10 ml vand og 1 x 10 ml mættet saltvand. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og opløsningsmidlet fjernet under vacuum, hvilket førte til 1,141 g gul olie. Dette rå reaktionsprodukt blev chromatograferet på en 35 g søjle af E. Merck silicagel 30 pakket med ethylacetat. Eluering med ethylacetat og automatisk opsamling af 10 ml fraktioner førte til oprensning heraf. Pro-dukfraktionerne blev forenet, og opløsningsmidlet fjernet under vacuum, hvilket førte til 0,614 af den i overskriften nævnte forbindelse (II) som en farveløs olie (61% udbytte beregnet 35 på udgangsalkoholen).

23 14617¾ NMR på T-60 (DCCl^) s.S 7,33 ppm (5H), dofd.S 6,73 ppm = 7hz ^2 = l^hz, d.%6,60 ppm = 16hz (2H), m,£ 4,27 ppm center (IH), s.4 3,93 (2H), s.S 3,73 ppm (3H), delvist spektrum.

IR i CHCl^-opløsning i 2980 , 2900 , 2840, 1725, 1685(sH), 1675, 5 1625, 1250-1200 cm-1.

MS på LKB9000 (m/e %)70eV 372-20%, 371-82%, 252-96:, 226-24%, 194-35%, 12eV 372-18%, 371-100%, 252-24%, 226-39%.

EKSEMPEL 2 1- (7' -Methylheptanoat )-5β-(4"-ρΗθηοχτΐ3αΐ-1,,-βη-3Ι,-οηγΐ)-2-10 nvrrolidon (II: R1 = methyl, R = phenoxy)_ I en flammetørret kolbe indeholdende en nitrogenatmosfære blev anbragt 22 mg (0,55 mmol) natriumhydriddispersion i mineralolie og 5 ml THF. Til denne opslæmning sattes en opløsning af 0,1549 g (0,6 mmol) dimethyl-(3-phenoxypropan-2-onyl)-phos-15 phonat i 5 ml THF. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt, fremstod en klar bleggul opløsning, som blev omrørt i 15 minut ter. Til denne opløsning sattes 0,1277 g (0,5 mmol) l-(7f-methylheptanoat)-5P-formyl-2-pyrrolidon 4 fremstillet som i eksempel 1 A-D, i 5 ml THF i købet af 1 minut. Indenfor 5 20 minutter var reaktionsblandingen omdannet til en klar, gul opløsning, som blev omrørt i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev afstumpet med iseddike til pH 5· Opløsningsmidlet blev vacuumafdampet, og inddampningsresten opløst i 50 ml ethylacetat.' Den organiske opløsning blev extraheret med 25 2 x 5 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonat, 2 x 5 ml vand og 1 x 5 ml mættet saltvand. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og opløsningsmidlet vacuumafdampet, hvilket førte til 0,231 g gul olie. Dette rå produkt blev chro-matograferet på en 25 g søjle af E. Merck silicagel pakket i 30 cyclohexan. Eluering med 50% chloroform i cyclohexan og automatisk opsamling af 10 ml fraktioner tillod rensning af reaktionsproduktet. Produktfraktionerne blev forenet og opløsnings- 146179 24 midlet fjernet under vacuum, hvilket førte til 53,6 mg af den •i overskriften nævnte forbindelse (udbytte 28% beregnet på udgangsalkoholen) .

WMR på T-60 (DCClj) m. I 7,40 - 6,70 ppm (5H), m.h 6,7 - 6,33 5 ppm (2H) s.^4,67 ppm (2H), m.L· 4,40 - 3,97 ppm (IH), s.i 3,67 ppm (3H), delvist spektrum.

EKSEMPEL 3 A. 1-(71-Methylheptanoat) -5β-(3"-hydroxy-4"-phenylbut-1"-enyl)- 2-pyrrolidon (I: Q* = COOCÆU, R = phenyl)__ 10 I en flammetørret kolbe udrustet med magnetomrører, termometer og indeholdende en nitrogenatmosfære anbragtes 0,5784 g (l,56 mmol) 1- (71 -methylheptanoat) -5β- ( 4"-phenylbut-l,f-en-3n-onyl) - 2-pyrrolidon i 20 ml tørt THF. Den klare, farveløse opløsning blev afkølet til -78°C og 1,56 ml (1,56 ramol) lithiumtriethyl-15 borhydrid blev tilsat dråbe for dråbe med en rekordsprøjte gennem membranlukke i løbet af 15 minutter. Efter 1 times forløb viste TLC ikke længere tilstedeværelsen af udgangs-enonen, hvorpå reaktionsblandingen blev afstumpet med iseddike til pH 5 efterfulgt af vacuumafdampning af opløsningsmidlet. Inddamp-20 ningsresten blev opløst i 50 ml ethylacetat, og denne organiske opløsning blev derpå extraheret med 1 x 10 ml halvmættet saltvand. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og opløsningsmidlet fjernet under vacuum, hvilket førte til 700 mg råt reaktionsprodukt. Dette produkt blev chromato-25 graferet på en 9 g søjle af silicagel pakket i ethylacetat.

Eluering med ethylacetat og automatisk opsamling af 5 ml fraktioner adskilte produktet fra urenheder. De kombinerede produktfraktioner og vacuumafdampning af opløsningsmidlet førte til 0,298 af den i overskriften nævnte forbindelse som en farve-30 løs olie (51% udbytte).

NMR på T-60 i DCCl^ s. 7,37 ppm (5H), d.% 5,72 ppm ^ = 7Hz, d.S 5,62 J± = 7 Hz (2H), m.£ 4,67 -i4,33 ppm, m.S 4,30 -S> 3,83 146179 25 ppm (2H), s.S 3,73 ppm (3H) d.$2,90 ppm J2 = 6 Hz (2H), delvist spektrum.

IR i HCCl^ opløsning i 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250-1200 cm-1.

5 B. 1-(6’-Carboxyhexyl)-5β-(3"-hydroxy-4"-phenylbut-1"-enyl)- 2-pyrrolidon (Ij Q* = C00H. R = phenyl)_

Til en opløsning af 69 mg (0,185 mmol) 1-(7-methylheptanoat)-50-(3-hydroxy-4-phenylbut-l-enyl)-2-pyrrolidon i 3 ml methanol blev tilsat 0,185 ml (0,185 mækv.) 1 N natriumhydroxid-10 opløsning. Reaktionsopløsningen blev kogt under tilbagesvaling natten over og derpå neutraliseret til pH 4 ved tilsætning af iseddike. Opløsningsmidlet blev vacuumafdampet, og inddamp-ningsresten i form af en olie blev opløst i 15 ml ethylacetat. Den organiske opløsning blev extraheret med 2 x 2 ml vand og 15 1 x 2 ml mættet saltvand, tørret med magnesiumsulfat og fil treret. Opløsningsmidlet blev fjernet under vacuum, hvilket førte til 59,4 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gul olie (89% udbytte).

MR på T-60 (DCClj) s. ^7,33 ppm (5H), b.s. & 6,30 ppm center 20 (IH), d.S 5,73 ppm J-|_ = 7Hz, d. b 5,6 ppm ^ = 7Hz (2H), m. §> 4,6 - S 3,2 ppm (4H), d. S 2,93 ppm J2 = 7 Hz (2H), (delvist spektrum).

IR i HCCl^-oplø sning: 3500-3100 , 2980 , 2920, 1700, 1600, 1250-1200 cm-1.

25 EKSEMPEL 4 A. 1—(7'-Methylheptanoat)-5&-(3"-hydroxy-4"-phenoxybut-1 enyl)-2-pyrrolidon (I; Q' = COOCH^, R = phenoxy) 1 en flammetørret kolbe udstyret med magnetomrører, termometer og indeholdende en nitrogenatmosfære blev anbragt 0,1046 g 146179 26 (0,27 mmol) l-{7,-methylheptanoat)-5-(4"-phenoxybut-l"-en-3"- onyl)-2-pyrrolidon i 5 ml tørt THF. Den klare farveløse opløsning blev afkølet til -78°C, og 0,27 ml (0,27 mmol) lithium-triethylborhydrid blev tilsat dråbevis ved hjælp af en rekord-5 sprøjte og membranlukke i løbet af 15 min. Efter 1 time viste TLC ikke længere tilstedeværelsen af udgangsforbindelsen, hvorfor reaktionsblandingen blev afstumpet med iseddike til pH 5 efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under vacuum. Inddamp-ningsresten blev opløst i 25 ml ethylacetat, og denne organiske 10 opløsning blev derpå extraheret med 1 x 5 ml halvt mættet van dig natriumhydrogencarbonatopløsning, 1 x 10 ml vand og 1 x 10 ml mættet saltvand. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og opløsningsmidlet fjernet under vacuum, hvilket førte til 101 mg råprodukt. Dette produkt blev chroma-15 tograferet på en 25 g søjle af silicagel pakket i benzen. Elu- ering med ethylacetat og automatisk opsamling af 5 ml fraktioner adskilte reaktionsproduktet fra urenheder, men adskilte ikke de to epimere. Forening af produktfraktionerne og fjernelse af opløsningsmidlet under vacuum førte til 85,6 mg af den i 20 overskriften nævnte forbindelse (82% udbytte).

NMR på T-60 i DCCl^ m. £ 7*54-6,82 ppm (5H), m. S 5,94-5,73 ppm (2H), m.δ 4,79-4,42 ppm (IH), m.i 4,53-3,94 ppm (5H), s.å 3,70 ppm (3H), delvist spektrum.

IR i CHCl^-opløsning: 3600-3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 25 1200-1250 cm-1.

B. 1-(6'-Carboxyhexy1)-5£-(3"-hydroxy-4"-phenoxybut-1"-eny1)-2-pyrrolidon (I; Q1 = COOH, R = phenoxy)_

Til en opløsning af 50 mg (0,128 mmol) l-(7'-methylheptanoat)-5P-(3"-hydroxy-4"-phenoxybut-l"-enyl)-2-pyrrolidon "11" i 3 ml 30 methanol blev tilsat 0,128 ml (0,128 mmol) 1 N natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling natten over og derpå neutraliseret til pH 4 ved tilsætning af iseddike. Opløsningsmidlet blev fjernet under vacuum, og den 146179 27 olieagtige inddampningsrest opløst i 15 ml ethylacetat. Den organiske opløsning blev extraheret med 2 x 2 ml vand og 1 x 2 ml mættet saltvand, tørret med magnesiumsulfat og filtreret. Opløsningsmidlet blev fjernet under vacuum, hvilket førte til 5 48,0 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gul olie (99% udbytte).

NMR på T-60 (DCCl3)m.S 7,40-6,82 ppm (5H), m.i 6,73-6,17 ppm (2H), m. i 5,87-5,70 ppm (2H), m. i 4,7-4,4 ppm (IH), m.£4,23- 3,88 ppm (3H), delvist spektrum.

10 IR i HCCl^-opiøsning: 3600-2900 , 2920, 1700, 1670, 1600, 1200, 1250 cm”1.