DK144944B - Fremgangsmaade til fremstilling af d,l-5-methyltetrahydrofolinsyre eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af d,l-5-methyltetrahydrofolinsyre eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144944B DK144944B DK76578AA DK76578A DK144944B DK 144944 B DK144944 B DK 144944B DK 76578A A DK76578A A DK 76578AA DK 76578 A DK76578 A DK 76578A DK 144944 B DK144944 B DK 144944B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- formaldehyde
- weight ratio
- tetrahydrofolic acid
- tetrahydrofolic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 20
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 20
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims description 16
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- FCDNBNJHYOMJIQ-ZEDZUCNESA-M sodium (4S)-4-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 FCDNBNJHYOMJIQ-ZEDZUCNESA-M 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 10
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- JMNIIIQOMSQWJN-ACGFUFEJSA-L calcium;(4s)-4-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 JMNIIIQOMSQWJN-ACGFUFEJSA-L 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- VWBBRFHSPXRJQD-ZEDZUCNESA-L calcium-L-methylfolate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 VWBBRFHSPXRJQD-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZXIKINDYYFTQTN-ACGFUFEJSA-L (4S)-4-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate barium(2+) Chemical compound [Ba+2].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 ZXIKINDYYFTQTN-ACGFUFEJSA-L 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABBQUNUKXACMI-OQIRAQNRSA-N CN1C=2C(NC(=NC2NCC1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O.C(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)(=O)O Chemical compound CN1C=2C(NC(=NC2NCC1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O.C(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)(=O)O QABBQUNUKXACMI-OQIRAQNRSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- AYWLCJWFNVHPJB-ACGFUFEJSA-L [Mg+2].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound [Mg+2].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 AYWLCJWFNVHPJB-ACGFUFEJSA-L 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical group C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000008232 de-aerated water Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(19) DANMARK
É| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> -\Uk9kbB
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 765/78 (51) IntCI.® C 07 D 475/04 (22) Indleveringsdag 21 . féb. 1978 (24) Løbedag 21. feb. 1978 (41) Aim. tilgængelig 25· aug. 1978 (44) Fremlagt 12. jul. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 22. feb. 1977, 7290/77, GB
(71) Ansøger BIORESEARCH S.A.S. DEL DR. LIVIO CAMOZZI & C., Milano, IT.
(72) Opfinder Federico Germari, IT.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af d, 1-5-methyltetrahydrof olin?= syre eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af d,l-N-[p-(2-amino-3>4,5>6,7,8-hexaliydro-5-niethyl- 4-oxo-6-pteridinyl)methyl]-benzoyl-glutaminsyre og dennes salte med den almene formel ·οοχ
0 CH_ NH -V- CO - NH - CH
1 I 3 I \==/ CH (!) 1 fe2 f "1 Y f åoox
ί H
* \ 2 U4944 hvori X betyder hydrogen, et alkalimetal eller et ækvivalent af et j or dalkalimetal.
I det efterfølgende vil syren (i) udelukkende blive betegnet som 5-methyltetrahydrofolinsyre (MTHF).
Den hidtil ukendte fremgangsmåde kan anvendes industrielt til opnåelse af et produkt med høj renhedsgrad'på enkel og økonomisk måde og med høje udbytter.
De omhandlede forbindelser er nyttige som hæmopoietiske (bloddannende) midler, ligesom de besidder beskyttelsesvirkning over for leveren samt anti-neoplastisk virkning.
Forbindelsen d,l,-5-methyltetrahydrofolinsyre fremstilles normalt ud fra folinsyre ved en fremgangsmåde, der omfatter følgende hoved-syntesetrin: a) folinsyre red—tetrahydrofolinsyre b) udskillelse og oprensning af tetrahydrofolinsyren c) tetrahydrofolinsyre 5-methyltetrahydrofolinsyre d) udskillelse og oprensning af 5-methyltetrahydrofolinsyren.
Fremstillingstrinnet (a) er blevet gennemført såvel ved katalyseret hydrogenering som ved kemisk reduktion,særligt ved anvendelse af alkalimetalborhydrider. (Y. Hetefi et al. - Biochem. Prep. 7» 89 (1960) ; K.G-. Serimgeour et al. - Biochemistry 5> 1438 (1966)). Ved dette fremstillingstrin dannes ligegyldigt hvilken metode, der anvendes, en blanding af folinsyre, tetrahydrofolinsyre og dihydro-folinsyre bestående overvejende af de to førstnævnte komponenter. Denne blanding er vanskelig at adskille. Den eneste anvendelige metode omfatter gennemførelsen af fremstillingstrin (b) med meget store chromatograferings-søjler og under anvendelse af en serie af elueringsmidler (L. Jaenicke et al. - Z.physiol. Chem. 326, 168 (1961) ; J.C. Keresztesy et al. - Biochem- Biophysic Res. Commun. 5> 286 (1961); H. Rudiger et al. FE/BS/Letters 4, 316 (1969)). Overskuddet af borhydrid i denne opløsning, der underkastes chromato-grafisk adskillelse, nedbrydes forinden med en syre, fortrinsvis saltsyre eller eddikesyre.
Methyleringen af tetrahydrofolinsyre (fremstillingstrin c) kan også 3 144944 udføres ved forskellige metoder, af hvilke den mest bekvemme og almindelige omfatter omsætning med formaldehyd og derpå reduktion med et kemisk reduktionsmiddel, igen fortrinsvis et alkalimetal-borhydrid (W. Sakami et al., Biochem.Prep. 10, 103 (1963)).
Adskillelsen og den endelige oprensning af 5-methyltetrahydrofo-linsyren (fremstillingstrin d) er indtil nu altid blevet udført ved chromatograferingsmetoder, der er mere eller mindre komplicerede, afhængigt af arten af den blanding, der skal renses.
I en udførelsesform af nævnte metode (J.A. Biair et al., Britisk patentskrift nr. 1 293 541 og nærmere beskrevet i: Analytical Biochemistry 34, 376 - 381 (1970)) undlades fremstillingstrinnet (b), og reaktionsblandingen, i hvilken overskuddet af borhydrid er blevet nedbrudt, behandles direkte med formaldehyd og et andet alkali-metalborhydrid. Det er klart, at en sådan modifikation ikke forbedrer fremgangsmåden i væsentlig grad. Dette skyldes at fremstillingstrin (a) som tidligere nævnt i alle tilfælde fører til dannelsen af en blanding, og undladelsen af fremstillingstrin (b) vil derfor føre til en slutblanding, som er endnu mere kompliceret og vanskelig at adskille i komponenter, med deraf følgende forværring af oprensningstrinnet (d) samt et tab i dette fremstillingstrin på ca.
60% af materialet.
Yderligere opnår man ikke et produkt med høj renhedsgrad, som det vil være nødvendigt for anvendelse inden for lægemiddelindustrien.
De nævnte fremgangsmåder, som er de hidtil bedst kendte, er ikke blevet bragt ud over laboratorieanvendelse samt fremstillingen af små mængder stof til eksperimentelt brug.
Man har nu uventet fundet, og dette er genstanden for den foreliggende opfindelse, at det er muligt at omdanne folinsyre (en forbindelse, der let kan erhverves kommercielt til økonomisk rimelige priser) til d,l-5-methyltetrahydrofolinsyre med meget høje udbytter og i farmaceutisk renhedsgrad og uden anvendelsen af kostbare og komplicerede chromatografiske oprensningstrin, dersom folinsyren reduceres under visse kritiske reaktionsbetingelser, som medfører praktisk talt 100 % selektivitet ved fremstillingen af tetrahydro-folinsyre.
4 144.944
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved. det i krav l’s kendetegnende del anførte, omfatter i det væsentlige følgende fremstillingstrin: 1. Reduktion af folinsyre til tetrahydrofolinsyre med natriumbor-hydrid i en vandig, basisk opløsning og en inert atmosfære ved en temperatur på mellem 60° og 80° C.
Forholdet NaBH^:folinsyre ligger mellem 0,5:1 og 3:1, og reaktionstiden er på mellem 30 minutter og 2 timer.
Baseret herpå er de foretrukne reaktionsbetingelser som følger: - forholdet NaBH^ : folinsyre mellem 0,7:1 og 2:1 - reaktionstid 1 time - pH 7 - 8 - temperatur 70° C.
2. Methylering af tetrahydrofolinsyre til 5-methyltetrahydrofolin-syre ved behandling med en 37 % vandig opløsning af formaldehyd og derpå med natriumborhydrid.
Ved slutningen af omsætningen tilsættes igen 37 % formaldehyd.
Ved dette fremstillingstrin er de kritiske reaktionsbetingelser som følger: - pH 6 - 8
- temperatur 25 - 30° C
- forholdet 37 % formaldehyd : tetrahydrofolinsyre mellem 0,8:1 og 2,5:1 - forholdet NaBH^ : tetrahydrofolinsyre mellem 0,25:1 - 1,5:1 - inert atmosfære - nærvær af et reduktionsmiddel i det afsluttende trin (cystein, reduceret glutathion eller pantethein).
Baseret herpå er de foretrukne reaktionsbetingelser som følger: - pH 6,5
- temperatur 30° C
- forholdet 37 % formaldehyd : tetrahydrofolinsyre 1,4:1 5 U4944 - forholdet NaBH^ : tetrahydrofolinsyre imellem 0,5:1 og 1:1 - reduktionsmiddel nærværende i reaktionsblandingen: cystein.
3. Adskillelse og oprensning af natrium-5-methyltetrahydrofolat.
Dette fremstillingstrin kan gennemføres under anvendelse af to lige fordelagtige alternativer, som begge muliggøres af den kendsgerning, at den opløsning, som skal behandles, og som er fremstillet i fremstillingstrin (2), praktisk talt udelukkende indeholder natrium-5-methyltetrahydrofolat: A - Adskillelse ved adsorption/desorption på aktivt kul.
Til gennemførelse af dette fremstillingstrin røres en portion aktivt kul svarende til 5-20 gange vægten af udgangs-folin-syren til en pasta med vand og tilsættes ved pH 6,5 - 6,8 til den færdige reaktionsblanding under omrøring.
Det frafiltrerede kul bringes i suspension i en elueringsmiddel-blanding bestående af en alkohol (indeholdende 1-4 carbon-atomer) eller 2-methoxy-ethanol og vand i et forhold mellem 50/50 og 95/5. Elueringsmiddel-blandingen indeholder også en lille procentdel (0,2 til 1,5 90 af et reduktionsmiddel, og en lille procentdel (0,5 til 5%) ammoniak i vandig opløsning. Natrium-5-methyltetrahydrofolat kan genvindes fra eluent-blandingen, som er filtreret fra kulstoffet, ved udfældning med et organisk opløsningsmiddel blandbart med vand, eller ved inddampning af opløsningen og lyofilisering, eller i form af et jordalkalimetalsalt, fra hvilket 5-methyltetrahydrofolinsyren kan frigives.
Baseret på ovenstående er de foretrukne betingelser for adskillelses- og oprensningstrinnet i henhold til alternativ A som følger: - forholdet aktivt kul : folinsyre 7:1 - elueringsmiddelblanding bestående af ethanol, methanol eller 2-methoxyethanol og vand i et rumfangsforhold på 80/20 - reduktionsmiddel i reaktionsblandingen: cystein i en mængde af 1 % af den totale eluatblanding - 34 % vandig ammoniakopløsning i en mængde af 2 % af den totale eluatblanding (0,7 % ammoniak).
6 144944 B - Adskillelse ved direkte bundfældning af 5-methyltetrahydro-folinsyren fra den opløsning, der indeholder den, som jordal-kalimetalsalt, særligt som calciumsalt.
Denne alternative fremgangsmåde, som er endnu mere enkel end alternativ A, er særlig nyttig, når fremstillingstrinnene (l) og (2) er blevet udført i koncentreret vandigt miljø, og 5-methyltetrahydrofolinsyren derfor skal udskilles fra en koncentreret, vandig opløsning.
Den ved fremstillingstrin (2) fremstillede opløsning behandles med en koncentreret, vandig opløsning af CaCl^, og man lader den henstå ca. 12 timer ved en temperatur mellem 0° og 5° C i nærvær af en lille mængde reduktionsmiddel.
Det således udskilte calcium-methyl-tetrahydrofolat, pentahydrat oprenses ved opløsning i et lille rumfang kogende vand og udkrystallisation ved henstand af opløsningen ved 0° - 5° C.
Det foretrukne forhold folinsyre : CaC^ befinder sig imellem 2:1 og 3:1, fortrinsvis med værdien 2,5:1.
Reduktionsmidlet udvælges fortrinsvis blandt cystein, cysteamin, reduceret glutathion og pantethein.
Det ved den ovenfor beskrevne hidtil ukendte fremgangsmåde fremstillede produkt udviser en renhed større end 99 % og opstår med udbytter, der stedse overskrider 80 % i forhold til udgangs-folin-syren.
De hidtil beskrevne fremstillingstrin udføres efter hinanden i samme reaktionsbeholder uden adskillelse af syntese-mellemprodukterne .
De anførte forhold er stedse vægtforhold.
Ved sammenligning af den nye fremgangsmåde i henhold til opfin delsen med de bedste fremgangsmåder ifølge den kendte teknik, hvis vigtigste trin er blevet anført i begyndelsen af denne tekst, er 7 m 944 det umiddelbart klart, at den hidtil ukendte fremgangsmåde tillader udeladelsen af den chromatografiske adskillelse og oprensning såvel i mellemtrinnet som i sluttrinnet.
Dette fører ikke alene til betydelig forenkling og billiggørelse af fremgangsmåden, idet den kendte fremgangsmåde kræver lange og kostbare kolonner og lang bearbejdningstid; men den fører også til betydelig forøgelse i udbytterne, fordi den chromatografiske adskillelse fører til store tab af anvendeligt produkt.
Yderligere tab opstår ved genvinding af produktet fra de meget fortyndede opløsninger. Sådan genvinding er ligeledes meget kostbar. Det afsluttende adskillelses- og oprensningstrin erstattes med et adsorptions-/desorptionstrin på aktivt kul eller med bundfældning med calciumsalte, som er særdeles enkle og fører til højt udbytte. Disse trin er helt ukendte i forbindelse med fremstilling af 5-methyltetrahydrofolinsyre og salte deraf.
Af den ovenfor anførte beskrivelse fremgår det, at hele fremstillingsprocessen for 5-methyltetrahydrofolinsyre udføres i nærvær af en inert gas, og i visse fremstillingstrin i nærvær af et reduktionsmiddel. Dette skyldes nødvendigheden af at forhindre autooxidation af enten tetrahydrofolinsyren eller af 5-methyltetra-hydrofolinsyren til de tilsvarende dihydrofolin- og folinsyrer.
I det følgende er anført nogle praktiske eksempler på fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
EKSEMPEL_1 80 1 demineraliseret vand anbringes i en reaktionsbeholder, og 2,4 kg d,l-folinsyre suspenderes i vandet. Fast tilsættes vinder omrøring, indtil folinsyren er fuldstændig opløst (pH i slutopløs-ningen 7,8), derpå tilsættes 4,8 kg NaBH^ opløst i 40 1 HgO, og reaktionsblandingen opvarmes til 70° C. Blandingen omsættes gennem 1 time under omrøring og stadig overstrømning af nitrogen. Når omsætningen er afsluttet, nedkøles reaktionsbeholderen til 30° C, og der tilsættes under omrøring 3»5 kg 37 % vandig formaldehyd og 2,4 kg natriumborhydrid opløst i 20 1 vand. Omsætningen fortsættes 8 U4944 i 1 time under omrøring under over strømning af nitrogen. Derefter tilsættes yderligere 0,15 kg 37 % formaldehyd og 1 kg cystein.
17 kg aktivt kul bringes i suspension i 100 1 afluftet vand, og aktivtkulsuspensionen tilsættes under omrøring til reaktionsblandingen, der er blevet justeret til pH 6,5· Efter nogle få minutter filtreres under nitrogen-dække, og kul-filterkagen vaskes med vand indeholdende 1 % cystein, indtil alle uorganiske salte er blevet fuldstændig fjernet. Kullet bringes i suspension i 100 1 af en elueringsmiddel-blanding med følgende rumfangssammensætning: 2-methoxy-ethanol 80, vand (indeholdende 5 % cystein) 20, ammoniak (34 %) 2.
Den således dannede suspension henstår under omrøring i nogle minutter, filtreres derpå, og filtratet inddampes til et volumen på 20 liter.
Det inddampede filtrat hældes i en opløsning indeholdende 700 g CaClg i 100 1 ethanol.
Calcium-5-methyltetrahydrofolat bundfældes og frafiltreres under nitrogen-dække, vaskes med ethanol og tørres derpå under vakuum.
Der indvindes 2,3 kg slutprodukt svarende til et udbytte på 86 % beregnet på udgangs-folinsyren.
Ved UV-analyse viste produktet følgende karakteristika: (pH =7; = 32-103): maksimum absorption ved 290 nm minimum absorption ved 245 nm forholdet E290/E245 = 3,8.
9 144944
Analyse på en "Sephadex® DEAE A-25" chromatografisk kolonne vinder anvendelse af Nixon og Bertino's metode (P.P. Nixon, J. R. Bertino, Methods in Enzym. 18, 661 (1971)) viste kun udslag for 5-methyltetrahydrofolinsyre.
HPLC-analyse ("Partisil"-10SAX 4,6 x 250 mm kolonne, eluerings-middel 5% ammoniumcitrat; pH = 6) viste kun udslag for 5-methyltetrahydrof olinsyren.
NMR-spektrum: Enkeltbånd karakteritisk for N^-CH^-gruppen ved 7,5.
1 kg calcium-5-methyltetrahydrofolat fremstillet på denne måde opløstes i 40 1 vand indeholdende 1 kg cystein vinder opvarmning og nitrogen-dække.
pH blev justeret til 6 med fortyndet saltsyre, og blandingen fik lov at henstå i et køleskab.
5-Methyltetrahydrofolinsyre bundfældes og frafiltreres, vaskes med lidt koldt vand og tørres. Et således fremstillet produkt viste en værdi for forholdet E29c/E245 P& 3,8.
Den samme fremgangsmåde blev gentaget, idet man dog erstattede 2-methoxyethanol i elueringsmiddelblandingen med henholdsvis ethanol, methanol, 1 eller 2-propanol, n-butanol, ter-t.-butanol, sek.-butanol og isobutanol. I hvert af tilfældene blev fremstillet et produkt med samme karakteristika og samme udbytte .
EKSEMPEL 2
Natrium-5-methyltetrahydrofolat fremstilles som beskrevet i eksempel 1 Kullet elueres med en blanding med følgende sammensætning: methanol 80, vand (indeholdende 5% reduceret glutathion) 20, ammoniak (34%) 2.
Efter frafiltrering af aktivkullet blev 700 g CaC^ opløst i lidt vand sat til eluatet.
Calcium-5-methyltetrahydrofolat bundfældes og frafiltreres under nitrogen-dække, vaskes med ethanol og tørres under vacuum.
10 144944 2.1 kg slutprodukt udvindes, svarende til et udbytte på 80$ beregnet på folinsyre.
Produktet udviser samme karakteristika, som det i eksempel 1 fremstillede.
EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden gentages analogt med eksempel 1 op til behandlingen af aktiv kul-filterkagen med elueringsmiddel-blandingen bestående af 2-propanol og vand indeholdende små procentdele ammoniumhydroxid og cystein, hvorpå det filtrerede inddampes til et volumen på 20 liter.
Denne opløsning udsættes for lyofilisering, hvilket fører til 2.1 kg natrium-5-methyltetrahydrofolat med et udbytte på 80$.
Produktet viste en værdi for ^290^245 3»8.
EKSEMPEL 4
Der gås frem analogt med eksempel 1 op til inddampningen af eluatet.
Ved denne afprøvning behandles eluatet med 1,3 kg BaCl2 opløst i 100 liter ethanol.
Barium-5-methyltetrahydrofolat bundfældes med et udbytte på 83$· ®2go^245 = >79· EKSEMPEL 5
Der gås frem analogt med eksempel 1 indtil inddampning af eluatet.
I denne afprøvning behandles eluatet med 0,6 kg MgCl2 opløst i 100 liter ethanol.
Magnesium-5-methyltetrahydrofolat bundfældes med et udbytte på 82$.
11 144944 E29c/E245 = 3»8' EKSEMPEL 6 100 g calcium-5-methyltetrahydrofolat fremstillet som beskrevet i eksempel 1 opløses i 4 liter H20.
Den støkiometriske mængde Na2S0^ sættes til denne opløsning.
CaSO^ bundfældes og frafiltreres.
Den klare opløsning underkastes lyofilisering,hvilket fører til natrium-5-methyltetrahydrofolat.
EKSEMPEL 7
Fremstilling af MTHF-syrens calciumsalt.
2,50 kg folinsyre bringes i suspension i 10 1 vand og 1 1 40%'ig Na2C0^ tilsættes under omrøring.
pH justeres til 7,8 med NaCO^, hvorpå der, efter afkøling, tilsættes 1,700 kg NaBH4 under nitrogen-dække.
Man lader blandingen henstå til reaktion gennem 2 timer under opvarmning til ca. 70°C til fuldendelse af omsætningen; 4,00 kg 37%'3-g vandig formaldehyd tilsættes, og derpå 0,80 kg natrium-borhydrid.
Det udfældede natriumborat frafiltreres, og overskuddet af bor-hydridet nedbrydes ved justering af opløsningens pH til 6 med HC1.
1 kg CaCl2 opløst i 2 1 vand tilsættes under omrøring, og den derved fremstillede reaktionsblanding efterlades ved 3°C natten over.
Calcium-methyltetrahydrofolat udfælder som et amorft, hvidt pulver, der frafiltreres og vaskes med vand.
12 144944
Dette salt opløses i 10 1 kogende vand, og den nedkølede opløsning henstår i ro natten over.
Det udfældede krystallinske salt frafiltreres, vaskes og tørres lander vacuum.
2,40 kg calcium-methyltetrahydrofolat,pentahydrat blev udvundet med et totalt udbytte på 80% beregnet på udgangs-folinsyren.
Under identiske reaktionsbetingelser blev der ligeledes fremstillet Mg-salt, som imidlertid er vanskeligt at filtrere.
5-Methyltetrahydrofolinsyre og salte deraf fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde kan danne stabile, terapeutiske blandinger ved stuetemperatur, dersom de blandes med fra 5 til 50% af en stabiliserende forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af forbindelser af biologisk oprindelse indeholdende mindst én -SH-gruppe.
Karakteristiske forbindelser af denne type er cystein, cysteamin, pantethein og reduceret glutathion.
Claims (3)
13 U49A4 Patent krav:
1. Fremgangsmåde til fremstilling af d,1-5-methyl-tetrahydro-folinsyre eller dennes salte med den almene formel /-λ coox
0 CH NH -( V-CO - NH - CH Ϊ i k W ch2 (I) H_ H"lT^ ^ ®2 „ „_L '1 ru COOX H2" S^V®2 å hvori X betyder et hydrogenatom, et alkalimetalatom eller en ækvivalent af et 3 ordalkalimetal, kendetegnet ved, at a) folinsyre reduceres til tetrahydrofolinsyre med NaBH^ i en vandig opløsning med en pH-værdi på 7 - 8 og under en inert atmosfære ved en reaktionstemperatur på 60 - 80° C og en reaktionstid på fra 30 minutter til 2 timer og under anvendelse af et vægtforhold NaBH^ : folinsyre på fra 0,5:1 til 3:1; b) den dannede tetrahydrofolinsyre methyleres til 5-methyltetra-hydrofolinsyre med formaldehyd og natriumborhydrid i vandig opløsning i en inert atmosfære ved en temperatur på 25 - 30° C og en pH-værdi på 6 - 8 under anvendelse af et totalvægtforhold imellem 37% - vandig formaldehyd og tetrahydrofolinsyre på 0,8:1 til 2,5:1 og et vægtforhold imellem NaBH^ og tetrahydrofolinsyre på fra 0,25:1 til 1,5:1, idet formaldehydet tilsættes i på hinanden følgende fraktioner hvoraf den sidste fraktion har et vægtforhold imellem formaldehyd og tetrahydrofolinsyre på 0,15:1 og tilsættes i nærvær af et reduktionsmiddel, og c) det dannede natrium-5-methyltetrahydrofolat, subsidiært jord-alkalimetalsaltet eller den frie syre, udskilles fra den vandige opløsning, hvori det befinder sig, idet samtlige fremstillingstrin udføres efter hinanden i en enkelt reaktionsbeholder uden isolering af syntesemellemprodukteme.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB729077 | 1977-02-22 | ||
| GB7290/77A GB1572137A (en) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | Stable compositions for therapeutic use based on d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK76578A DK76578A (da) | 1978-08-23 |
| DK144944B true DK144944B (da) | 1982-07-12 |
| DK144944C DK144944C (da) | 1982-11-29 |
Family
ID=9830275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK76578A DK144944C (da) | 1977-02-22 | 1978-02-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af d,1-5-methyltetrahydrofolinsyre eller salte deraf |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5831353B2 (da) |
| AR (1) | AR215162A1 (da) |
| AT (1) | AT380020B (da) |
| AU (1) | AU520715B2 (da) |
| BE (1) | BE863808A (da) |
| CA (1) | CA1093554A (da) |
| CH (1) | CH635344A5 (da) |
| CZ (1) | CZ279815B6 (da) |
| DD (1) | DD134099A5 (da) |
| DE (1) | DE2807393A1 (da) |
| DK (1) | DK144944C (da) |
| EG (1) | EG13399A (da) |
| ES (1) | ES467153A1 (da) |
| FI (1) | FI67082C (da) |
| FR (2) | FR2381047A1 (da) |
| GB (1) | GB1572137A (da) |
| GR (1) | GR71704B (da) |
| HU (1) | HU179422B (da) |
| IE (1) | IE46402B1 (da) |
| IL (1) | IL54052A (da) |
| IN (1) | IN149574B (da) |
| LU (1) | LU79067A1 (da) |
| MX (1) | MX5288E (da) |
| NL (1) | NL190285C (da) |
| NO (1) | NO147793C (da) |
| NZ (1) | NZ186465A (da) |
| PL (1) | PL118654B1 (da) |
| PT (1) | PT67656B (da) |
| SE (1) | SE437028B (da) |
| SU (1) | SU747427A3 (da) |
| YU (1) | YU40505B (da) |
| ZA (1) | ZA78837B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838285A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５−メチル−（６ｒｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−葉酸のマグネシウム塩またはその遊離酸の製法 |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| IT1229517B (it) * | 1989-01-31 | 1991-09-03 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5-metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato adatte ad essere impiegate nella terapia dei disordini depressivi e composizioni farmaceutiche relative. |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| NL8901432A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| CH680731A5 (da) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| US5217974A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-08 | Eli Lilly And Company | Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity |
| CH683261A5 (it) * | 1991-10-10 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali. |
| CH682665A5 (de) * | 1991-10-29 | 1993-10-29 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| US6162914A (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-19 | Cerbios-Pharma S.A. | Process for the reduction of pterins |
| CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH698729B1 (de) * | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CN103214487A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成 |
| WO2015193778A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline form of levomefolate calcium |
| KR102773639B1 (ko) * | 2018-08-28 | 2025-02-25 | 피엠씨 올가노메탈릭스, 인코포레이티드 | 저유리 2-머캅토에탄올 에스터 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL80276C (da) * | ||||
| GB1293541A (en) * | 1969-03-18 | 1972-10-18 | John Alexander Blair | Folic acid derivatives |
| US3856959A (en) * | 1972-07-24 | 1974-12-24 | Department Of Health Education | Inhibition of leukemia utilizing 5-methyltetrahydrohomofolate |
| US4148999A (en) * | 1977-08-22 | 1979-04-10 | The Government Of The United States Of America | Preparation and purification of citrovorum factor |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
-
1977
- 1977-02-22 GB GB7290/77A patent/GB1572137A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-09 BE BE185038A patent/BE863808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 AT AT0090378A patent/AT380020B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 IE IE285/78A patent/IE46402B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CA CA296,754A patent/CA1093554A/en not_active Expired
- 1978-02-13 NZ NZ186465A patent/NZ186465A/xx unknown
- 1978-02-13 ZA ZA00780837A patent/ZA78837B/xx unknown
- 1978-02-15 IL IL54052A patent/IL54052A/xx unknown
- 1978-02-15 LU LU79067A patent/LU79067A1/xx unknown
- 1978-02-15 IN IN174/CAL/78A patent/IN149574B/en unknown
- 1978-02-15 PT PT67656A patent/PT67656B/pt unknown
- 1978-02-16 NL NLAANVRAGE7801775,A patent/NL190285C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-18 PL PL1978204747A patent/PL118654B1/pl unknown
- 1978-02-20 GR GR55500A patent/GR71704B/el unknown
- 1978-02-20 DD DD78203761A patent/DD134099A5/xx unknown
- 1978-02-20 YU YU379/78A patent/YU40505B/xx unknown
- 1978-02-20 AU AU33430/78A patent/AU520715B2/en not_active Expired
- 1978-02-21 NO NO780594A patent/NO147793C/no unknown
- 1978-02-21 SE SE7801973A patent/SE437028B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 ES ES467153A patent/ES467153A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 DE DE19782807393 patent/DE2807393A1/de active Granted
- 1978-02-21 EG EG103/78A patent/EG13399A/xx active
- 1978-02-21 FR FR7804847A patent/FR2381047A1/fr active Granted
- 1978-02-21 SU SU782588551A patent/SU747427A3/ru active
- 1978-02-21 FI FI780565A patent/FI67082C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DK DK76578A patent/DK144944C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 MX MX786871U patent/MX5288E/es unknown
- 1978-02-22 CZ CS781129A patent/CZ279815B6/cs unknown
- 1978-02-22 JP JP53018637A patent/JPS5831353B2/ja not_active Expired
- 1978-02-22 CH CH193678A patent/CH635344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 HU HU78BI562A patent/HU179422B/hu unknown
- 1978-02-22 AR AR271183A patent/AR215162A1/es active
- 1978-07-13 FR FR7820936A patent/FR2385397A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK144944B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d,l-5-methyltetrahydrofolinsyre eller salte deraf | |
| US4873330A (en) | A process for the preparation of anhydrous, stable, crystalline delta-form of prazosin hydrochloride | |
| HU185951B (en) | Method for producing co-ordination compounds of platinum | |
| NO121457B (da) | ||
| AU2019350699A1 (en) | Process of making calcium alpha-ketoglutarate | |
| JPH06197782A (ja) | 粗クラブラン酸の精製方法 | |
| US5223500A (en) | Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate | |
| US5489684A (en) | Process for the preparation of (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| FI110777B (fi) | Menetelmä 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-8-kloori-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon 3/2-hydraatin saamiseksi selektiivisesti | |
| CA3039053C (en) | Method for purifying p1,p4-di(uridine 5'-)tetraphosphate | |
| EP3006451B1 (en) | Arbekacin derivative and production and use of same | |
| CN110590652B (zh) | 2-氨基-5-碘吡啶的合成方法 | |
| JPH0741495A (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| WO2005056607A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCTION OF INCLUSION COMPLEXES OF VALSARTAN WITH β-CYCLODEXTRIN | |
| GB1572138A (en) | Process for the preparation of d,1-5-methyltetrahydrofolic acid | |
| SU831078A3 (ru) | Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА | |
| Kondratenko et al. | Obtaining glycyrrhizic acid and its practically useful salts from a commercial licorice root extract | |
| JPS628118B2 (da) | ||
| RU2269531C1 (ru) | Способ получения тетра-(4-трет.-бутил)-фталоцианина | |
| Aronova et al. | A Procedure for Isolating Desmotropic Forms of Tautomeric Compounds, with 5-Benzylidene-2-mercapto-Δ2-thiazolin-4-one as Example | |
| Jagodziński et al. | Mass spectra of 2‐thioacylaminothiazoles, 2‐thioacylaminobenzothiazoles and their ‘fixed structure’amino and imino tautomeric forms | |
| JP7201262B2 (ja) | ３’，３’－ｃＧＡＭＰの水和物結晶 | |
| JP2017007965A (ja) | ピルビン酸ナトリウムの製造方法 | |
| RU2269535C1 (ru) | Способ получения тетра-(5-трет.-бутилпиразино)порфиразина | |
| KR20250005291A (ko) | 트리아졸로피라진 유도체의 캠실산염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |