DK144176B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperazinyl)-pyrido (2,3-b)-pyraziner eller farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents

Description

U4176

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(l-piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyra-ziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser har serotoninmimetisk aktivitet. De omhandlede forbindelser er egnede til anvendelse som anoreksiske, antidepresserende, analgetiske og hypnotiske midler.

Blandt kendte piperazinyl-heterocycliske forbindelser skal nævnes 2-(l-piperazinyl)quinoxaliner (britisk patent nr. 1 440 722); 4-(l-piperazinyl)quinazoliner (USA patent nr. 3 470 182); 2-(l-piperazinyl)quinoliner (Rodriques et al., European Journal of Pharmacology 24, 164 - 171 (1973); 4-(l-piperazinyl)quinoliner (USA patent nr. 3 265 693 og 3 272 818); og 2-(1-piperazinyl)-pyraziner (belgisk patent nr. 840 904).

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3426/74 er det kendt at fremstille piperazinylquinoxaliner med antidepressiv virkning.

En sådan virkning er dog ikke påvist, og forbindelserne har endvidere ingen væsentlig appetitundertrykkende virkning.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig fra de ovennævnte kendte forbindelser, ligesom de udviser uventede fordelagtige serotoninmimetiske egenskaber. Forbindelserne har den almene formel: 8 R 7

Vh

5 W

hvori R er hydrogen, halogen, trifluormethyl, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, cyano eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Særligt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori R findes i 6-eller 7-stillingen.

Opfindelsen omfatter også fremstillingen af ikke-giftige farmaceutisk acceptable salte. Sådanne syreadditionssalte dannes ved blanding af en opløsning af forbindelsen med en opløsning 2 144176 af en farmaceutisk acceptabel ikke-giftig syre, såsom saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddikesyre, citronsyre, vinsyre, kulsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller isethionsyre.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet angivne, omsættes en pyrido[2,3-b Jpyrazin, der er substitueret i 3-stillingen med halogen, trialkylammonium, alkylsulfonyl, pehnylsulfonyl, alkyl-sulfinyl eller phenylsulfinyl, med piperazin. Den 3- substituerede pyrido£2,3-b]pyrazin, fortrinsvis en 3-chlor-forbindelse, og piperazin blandes i et opløsningsmiddel og bringes til at reagere. Det som reaktionsmedium anvendte opløsningsmiddel er fortrinsvis et polært organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, oxygenerede opløsningsmidler, såsom lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butylalkoholer, nitro-genholdige opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dilavere-alkylamider, f.eks. dimethylacetamid, dimethylformamid eller blandinger deraf.

Reaktionen udføres ved en temperatur på 0-100°C eller ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum fra 15 minutter til 24 timer. Et tidsrum på 10-24 timer ved en temperatur på 15-50°C foretrækkes, især 20-25°C.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er i besiddelse af en anoreksisk virkning og kan anvendes som terapeutisk middel. Til dette formål kan benyttes daglige doser på 0,1 til 500 mg, og det foretrækkes at anvende 0,1 til 100 mg pr. dag af de omhandlede aktive forbindelser.

Forbindelserne finder som nævnt også anvendelse som antidepres-serende, analgetiske og hypnotiske midler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af et eksempel.

3 144176

EKSEMPEL

3- (1-Piperazinyl) -pyrido f 2,3-b Ipyrazin-hydrogenfumarat^hydrat

Trin A: Præparation af 3-hydroxypyrido[2,3-b]pyrazin-hydro- chlorid-hydrat_

En blanding af 10,9 g (0,10 mol) 2,3-diaminopyridin, 11,5 g glyoxylsyre-hydrat (0,125 mol) og vand (50 ml) omrøres ved 20-25°C i 16 timer under Ng. Blandingen filtreres, og kagen udrives med 31 ml koncentreret saltsyre. Det faste stof, som opløses og omkrystalliseres, opsamles og vaskes med koncentreret saltsyre og tetrahydrofuran. Efter tørring under vacuum ved 50°C fås 14,9 g 3-hydroxypyrido[2,3-bjpyrazin-hydrochlorid-hydrat, smp:> 3200 C.

Trin B: Præparation af 3-chlorpyrido[2,3-b]pyrazin-hydro- chlorid_

Til 7,5 ml afkølet og under omrøring stående formamid sættes 9 ml phosphoroxychlorid efterfulgt af 5,5 g (0,030 mol) 3-hydroxypyrido[2,3-b]pyrazin-hydrochlorid. Den exothermiske reaktion holdes mellem 25 og 68°C i 1 time, hvorpå der fortyndes med CHgClg og filtreres til dannelse af 3,3 g 3-chlor-pyrido[2,3-b]pyrazin-hydrochlorid, smp: dek.> 360°C.

Trin C: Præparation af 3-(l-piperazinyl)-pyrido[2,3—]- pyrazin-hydrogenfumarat-hydrat_

En opløsning af 3,0 g (0,015 mol) 3-chlorpyrido[2,3-b]pyrazin-hydrochlorid i 25 ml acetonitril behandles med 6,0 g (0,070 mol) piperazin og omrøres i 16 timer ved 20-25°C. Efter koncentrering under vacuum, fordeles remanensen mellem CH2C12 og vandigt NaOH. CH2C12-ekstrakten tørres (Na2S0^), filtreres og koncentreres under vacuum til en olie, som opløses i 30 ml absolut ethanol. Den filtrerede ethanolopløsning behandles med 35 ml 0,4 molær fumarsyre i ethanol (95%) til opnåelse af 2,0 g 3-(l-piperazinyl)-pyrido[2,3-b]-pyrazin-hydrogen-fumarat-hydrat, smp. 175-176°C, dek.

4 144176

Farmaceutisk undersøgelse

Den ifølge eksemplet fremstillede forbindelse, 3-(l-piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyrazin blev sammenlignet med en fra dansk patentansøgning nr. 3426/74 kendt forbindelse, 2-(l'-piperazinyl)-quinoxalin, ved appetitundertrykkelsesforsøg. Forbindelserne blev bedømt for deres virkning på foderindtagelsen hos rotter efter følgende procedure.

1. På kontroldagen, dvs. dagen før prøvedagen, blev foderindtagelsen målt på rotter med adgang til foder i kun to timer pr. dag.

2. På prøvedagen blev grupper på 7 rotter pr. dosis injiceret i.p. med 1,5, 3,0, 6,0 eller 12,0 mg/kg af prøveforbindelsen 30 minutter før foderpræsentation.

3. Foderindtagelse på prøvedagen blev sammenlignet med indtagelse på kontroldagen.

De opnåede resultater fremgår af følgende tabel.

Appetitundertrykkelsesforsøg Forbindelse ED^q (mg/kg i.p.) 2- (1'-piperazinyl)quinoxalin 3,4 3- (1-piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyrazin 2,8