DEP0004608DA - Verfahren zur Herstellung von konzentrierten neutralen Lösungen des Theophyllins - Google Patents

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MOIL Α.-G.

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Rulnummern: Ze 301, 302 und 310 · Drahtanschrift: KnoII Ludwigshafenrhein · Postscheckkonto: Ludwigshafen am Rhein Nr. 151 ■ Bankkonten in Ludwigshaien am Rhein: Girokonto 51/Θ1 bei der Landeszentralbank, Rheinische Kreditbank, Bayerische Hypotheken- und Wechselbank -.Bankkonto in Mannheim: Allgemeine Bank gesellschalt · Postschließfach

Patent -Abteilung Verfahren zur Herstellung γοη konzentrierten, neutralen Lösungen des Theophyllins.

Es wurde schon vorgeschlagen, neutrallösliche Doppel» verbindungen von Dialkylxanthinen dadurch herzustellen, dass man 1 Mol Dialkylxanthin mit mindestens 2 Mol eines Alkalisalzes der Salicylsäure behandelt» Nach eingehender Untersuchung dieses Verfahrens wurde festgestellt, dass die Zusammensetzung der so erhaltenen Doppelverbindungen eine andere istj als sie nach dem bekannten Vorschlag erhalten werden soll« Die nach diesem Vorschlag dargestellten Doppelverbindungen enthalten nämlich auf 1 Mol Dialkylxanthin nur je 1 Mol Alkalisalicylato So wird z.B_e Theophyllin-Natriumsalicylat mit dem Verhältnis der Komponenten lsi mit 4 Molekülen Kristallwasser dadurch erhalten, dass man eine heisse Lösung von Theophyllin mit einem überschuss von Hatriumsalicylat auskristallisieren lässt und von der Mutterlauge befreit. Dieselbe Verbindung γ/ird auch dadurch erhalten, dass man Lösungen der Komponenten im molekularen Verhältnis bei Wasserbadtemperatur bis zu breiartiger Beschaffenheit eindampft, jüs zeigte sich aber, dass diese Doppelverbindungen in Wasser nicht beständig sind, sondern unter Abscheidung, von Theophyllin teilweise gespalten werden_s

.fts wurde nun gefunden, dass man konzentrierte, haltbare wässrige Lösungen von Theophyllin mit Alkalisalicylaten und -■ deren kernsubstituierten Uxy- oder Alkylderivaten dadurch herstellen kann, dass man das Verhältnis von Theophyllin zu Alkalisalz der Carbonsäure wie 1 zu weniger als 2 wählt.

K Ni O X Ii Α.-«.

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Auf diese Weise gelingt es, die 1 1/2-fache Menge Theophyllin in Lösung zu bringen, gegenüber den Doppelverbindungen im angeblichen Molverhältnis 1:2 gemäss dem bekannten verfahren :

Der maximale i'heophyllingehalt von wässrigen l'hedphyllin-BTatriumsalicylat-Jjösungen ist

bei Lösungen des bekannten Vorschlags 12 Jo

bei dem erfindungsgemässen Molverhältnis 1:1,5 IS f>

In Ausübung der .Erfindung kann man einer wässrigen Lösung der Theophyllin-Alkalisalicylat-Doppelverbindung im Molverhältnis lsi weiteres Alkalisalicylat in Mengen von weniger als 1 Mol zusetzen. Man kann aber auch, anstatt von der fertigen Doppelverbindung auszugehen, Theophyllin in Wasser suspendieren und durch Zusatz der notwendigen Mengen Alkalisalicylat in Lösung bringen« Anstelle von den Alkali-, salzen der Garbonsäuren auszugehen, kann man auch die freien Säuren und Alkalisalze-bildende Stoffe wie Alkalihydroxyde,. Alkalikarbonate und/oder Theophyllinalkaliverbindungen in Gegenwart von Wasser aufeinander einwirken lassen. An Derivaten der Salicylsäure können ζ,Β.'ρ -Kresotinsäüre)und i^-Resorzyl-

"t

saure) verwendet werden.

Die so erhaltenen Lösungen führen durch Erhöhung des Tlieophyllingehalts zu einer Theophyllinkonzentration,. die

allen Bedürfnissen der therapeutischen Verwendung in Tropfenform oder zu Injektionszwecken völlig genügt. Vermöge ihrer neutralen Reaktion sind die erfindungsgemässen Lösungen zur peroralen und parenteralen Verabreichung gleich gut geeignet und gestatten glei chzeitig_f andere Arzneimittel,««· z.B. Alkaloidsalze,zuzusetzen, ohne dass die Gefahr besteht, dass

M O Έα Ij Α.-«.

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deren Baaen ausgefällt werden«,

Beispiele ;

1=) 41j2 g (l/lO Mol) Theophyllin-Iatriumsalicylat und 8,0g (0,5/10 Mol) Natriumsalicylat werden in 5O₉2 g Wasser, zweckmässig durch leichtes Erwärmen zur Lösung gebracht« Es entsteht eine bei 20° beständige Lösung, welche 18 fo wasserfreies Theophyllin enthält ο

Zur Gewinnung des Theophyllin-Natriumsalicylats wird eine Lösung von 19,8 g (l/lO Mol) Theophyllin und 16_s0 g (1/10 Mol) Matriumsalicylat in 30 g Wasser bei Wasserbadtemperatur auf etwa 46 g eingeengt, wobei sich die Doppelverbindung schon teilweise breiig abscheidet· Man lässt unter Rühren erkalten und an der Luft trocknen und erhält Theophyllin-Biatriumsalicylat vom molekularen Verhältnis lsi mit etwa 4 Molekülen Kristallwasser·

Dieselbe Doppelverbindung erhält man, wenn man 19 _S8 g (1/10 Mol) Theophyllin und etwa 22 g (1,375/10 Mol) Natriumsalicylat oder an dessen Stelle 19»0 g Salicylsäure und 5?5 g Hatriumhydroxyd mit Wasser auf 84 g Flüssigkeit auffüllt und durch Erhitzen löst. Der beim Abkühlen entstehende Kristallbrei wird auf dem Tonteller abgepresst, darauf mit 5 ecm 50 $igem wässrigen Aceton rasch angeteigt und rasch erneut auf Ton

abgepresst« Dieses Reinigungsverfahren wird 3-4 mal wiederholt« Das verbleibende, an der Luft getrocknete Theophyllin-Uatriumsalicylat enthält die Komponenten in molekularem Verhältnis lsi und kristallisiert mit 4 Molekülen Kristallwasser.

Auf dieselbe Weise erhält man auch die folgenden Doppelverbinäungen, welche die Komponenten ebenfalls im stöchio-

K N O Mj Ii Α.-β.

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metrischen Verhältnis 1:1 enthalten %

Theophyllin-Ammoniuinsalicylat mit 1 Molekül Kristallwasser_s Theophyllin-Kaliumsalicylat mit 1 Molekül Kristallwasser;.* Theophyllin-Lithiumsalicylat mit 2 Molekülen Eristallvtfasser, Theophyllin-Fatrium-m-Kresotinat mit 5 Molekülen Kristallwasser,

Diese Doppelverbindungen können in derselben Weise, wie eben bei Theophyllin-Natriumsalicylat beschrieben, durch einen Überschuss der Alkalisalzkomponente in eine beständige wässrige lösung übergeführt werden. Hierfür sind die folgenden Alkalisalzmengen erforderlich %

Mir 1 Molekül Theophyllin-Ammoniumsalicylat O₉5 Moleküle

Ammoniumsalicylat für 1 Molekül Theophyllin-Kaliumsalicylat.0,5 Moleküle Eallum-

salicylat für 1 Molekül Theophyllin-Lithiumsalicylat 0,4 Moleküle

Lithiumsalicylat für 1 Molekül Theophyllin-Hatrium-m-Eresotinat 0,2 Moleküle

Watrium-m-Kresotinat.

2») Theophyllin und Natriumsalicylat werden im molekularen Verhältnis lsi,5 unter gelindem Erwärmen in Wasser gelöst. Man erhält so beständige Lösungen, die bei 20° bis zu etwa 18 <fo wasserfreies Theophyllin neben 24 i° Natriumsalicylat enthaltene

An Stelle von latriumsalicylat kann man Salicylsäure

und latriumhydroxyd mit Theophyllin im molekularen Verhältnis 1,5si»5si anwenden =

3«) Löst man in 100 g einer 15 %igen Lösung von

Lithiumsalicylat eine 14,4 g übersteigende Menge Theophyllin durch Erhitzen, so scheidet sich beim Stehen bei 20 wieder Theophyllin aus_e Filtriert man von der Ausscheidung'ab, so erhält man eine Lösung, welche Theophyllin und Lithiumsalicylat im molekularen Verhältnis Is 1,4 enthält»

M O Mj Mj Α.-β.

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Die gleiche lösung erhält man? wenn man eine 15 $ige lösung von Lithiumsalicylat mit überschüssigem Theophyllin "bei 20° bis zur Sättigung behandelt und vom Ungelösten abfiltrierto

Auf entsprechende Weise findetman das molekulare . liösungsverhältnis s

für theophyllin und Katriumsalicylat Is 1,5 für Theophyllin und Ammoniumsalicylat IsI₅5 für Theophyllin und Kaliumsalicylat IsI₅5 für Theophyllin und Hatrium-m-Kresotinat lsi,2 für Theophyllin und Hatrium -S-resoTcylat Is1,15

4p) 19,8 g (1/10 Mol) Theophyllin, 10,1 g (0,7/10 Mol) Lithiumsalicylat und 12,0 g (0,75/10 Mol) Natriumsalicylat ergeben mit 58,1 g Wasser eine Lösung, die 18 # wasserfreies Theophyllin enthält und auch bei Temperaturen um 5 keine Ausscheidung zeigte

Claims (1)

1. Patentansprüche s

   I») Verfahren zur Herstellung von konzentrierten neutralen Lösungen des Theophyllins, dadurch gekennzeichnet, dass man den die Doppelverbindungen des Theophyllins mit Alkalisalicylaten oder deren kernsubstituierten Oxy- oder Alky!derivaten im Molverhältnis lsi enthaltenden, wässrigen Lösungen weiteres Alkalisalicylat bzw. deren kernsubstituierte Oxy- oder Alkylderivate in Mengen von weniger als 1 Mol zusetzt

   2o) Ausführungsform des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Theophyllin Alkalisalicylateöder deren kernsubstituierte. Oxy- oder Alkylderivate

   M Φ Mj TL· A-Gk.

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   Patent -Abteilung / , /

   W7' ■' > in einer Menge von weniger als 2 Mol in Gegenwart von

   Wasser einwirken lässt.

   3o) Verfahren nach Anspruch 2_? dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle der Alkalisalze der Carbonsäuren die freien Säuren und Alkalisalze "bildende. Stoffe^ wie Alkalihydroxyde ₉ Alkalicarbonate und/oder TheophyllinaikaliverMndungen, anwendet,,