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Publication number: DEM0016736MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 19. Dezember 1952 Bekanntgemacht am 27. September 1956Registration date: December 19, 1952. Advertised on September 27, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur alkalischen Hydrolyse von 4~Pregnen-i7 et, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acylaten zu 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trion (Cortison, freier Alkohol) sowie von 4-Pregnen-ii ß, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acylaten zu 4-Pregnen-n β, τγ a, 21-triol-3,20-dion (Hydrocortison, freier Alkohol). Die freien, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Alkohole sind für viele therapeutische Verwendungszwecke gegenüber den entsprechenden 21-Acylaten, z. B. den entsprechenden Acetaten, des Cortisons und Hydrocortisons bevorzugt. Beispielsweise sind die freien Alkohole verhältnismäßig wasserlöslich und so für intravenöse Anwendung besser geeignet als' die weniger löslichen Acetate. Auch als Ophthalmica werden. Lösungen von Cortison (freier Alkohol) gegenüber Suspen»- sionen des weniger löslichen Cortisonacetates bevorzugt, weil Cortisonacetatsuspensionen zu Reizungen neigen.The invention relates to a process for the alkaline hydrolysis of 4-pregnen-i7 et, 2i-diol-3, ii, 2o-trione-2i-acylates to 4-pregnen-17a, 2i-diol-3, 11, 20- trione (cortisone, free alcohol) and from 4-pregnen-ii ß, 17a, 2i-triol-3, 20-dione-21-acylates to 4-pregnen-n β, τγ a, 21-triol-3.20- dione (hydrocortisone, free alcohol). The free alcohols which can be prepared by the process according to the invention are for many therapeutic purposes compared with the corresponding 21-acylates, e.g. B. the corresponding acetates, cortisone and hydrocortisone preferred. For example, the free alcohols are relatively water-soluble and so more suitable for intravenous use than the less soluble acetates. Also called ophthalmics. Solutions of cortisone (free alcohol) are preferred over suspensions of the less soluble cortisone acetate because cortisone acetate suspensions tend to be irritating.

Zur Hydrolyse der 4-Pregnen-i7_/e, 21-diol-3, 11,2o-trion-2i-acylate wurden bisher Säuren oder schwache Alkalien als Hydrofeierungsmittel verwendet. Diese bekannten Verfahren erforderten aber gewöhnlich etwa 2 Tage und ergaben nur eine Ausbeute von etwa 75% der Theorie an dem gewünschten Cortison (freier Alkohol). Es wurde bisher als nicht möglich angesehen, die HydrolyseFor the hydrolysis of the 4-pregnen-i7 _/ e, 21-diol-3, 11,2o-trione-2i-acylates, acids or weak alkalis have hitherto been used as hydrofoil agents. However, these known processes usually required about 2 days and only gave a yield of about 75% of theory of the desired cortisone (free alcohol). It was previously considered impossible to hydrolysis

609 620/4&8609 620/4 & 8

M 16736 IVb/12οM 16736 IVb / 12ο

von 4~P^regⁿ'^enrI7^0!> 2i-diiol-3, ii, 20-trion- oder 4-Pregnen- 11 ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acylaten unter stark alkalischen Bedingungen durchzu-from 4 ~ P ^re g ⁿ ' ^enrI 7 ^0! > 2i-diiol-3, ii, 20-trione or 4-pregnene-11 ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acylates to be carried out under strongly alkaline conditions

'"-"' führen, weil man wußte, daß die Steoride, die in der 17-Stellung des Moleküls eine Seitenkette'"-"' because it was known that the Steoride, which in the 17-position of the molecule is a side chain

<■ -CHGOCH₂OR oder -C(OH)COCH₂OR (R = Acyl) haben, außerordentlich empfindlich gegen starke Alkalien sind und die Behandlung von Steroiden einer solchen Struktur mit detartigen Mitteln gewöhnlich zu Abbau und Umlagerungen führt.<■ -CHGOCH ₂ OR or -C (OH) COCH ₂ OR (R = acyl), are extremely sensitive to strong alkalis and the treatment of steroids of such a structure with det-like agents usually leads to degradation and rearrangement.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man den gewünschten freien Alkohol in einer Ausbeute bis zu etwa 92%) der Theorie erhalten kann, wenn man ein 4-PregneB-17a, 21-diol-3, 11,20-trion-21-acylat, wie Cortisonacetat, oder ein 4-Pregnen- 11 ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acylat, z.B. Hydrocortisonacetat, in alkoholischer Lösung mit etwa ι Äquivalent starkem Alkali behandelt. Als starkes Alkali verwendet man gewöhnlich ein Alkalihydroxyd,"wie Kaliumhydroxyd, ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat oder Natriummethylat. Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei Raumtemperatur (d.h. bei etwa 25⁰) durchgeführt, während die reagierende Lösung in Berührung mitIn contrast, it has now been found that the desired free alcohol can be obtained in a yield of up to about 92% of theory if a 4-PregneB-17a, 21-diol-3, 11,20-trione-21-acylate, such as cortisone acetate, or a 4-pregnene 11 ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acylate, for example hydrocortisone acetate, treated in alcoholic solution with about 1 equivalent of strong alkali. The strong alkali used is usually an alkali hydroxide such as potassium hydroxide, an alkali alcoholate such as sodium ethylate or sodium methylate. The hydrolysis is advantageously carried out at room temperature (ie at about 25 ⁰ ) while the reacting solution is in contact with it

"■ einer sauerstofffreien Atmosphäre, z.B. mit Wasserstoff oder Stickstoff, gehalten wird. Unter diesen Bedingungen ist die Hydrolyse nach etwa 4 bis 8 Minuten im wesentlichen, vollständig verlaufen. "■ an oxygen-free atmosphere, for example with hydrogen or nitrogen, is maintained. Under these conditions, the hydrolysis is essentially complete after about 4 to 8 minutes.

Die Verseifung der genannten Verbindungen mit starkem Alkali hat nicht nahegelegen. Reichs te in hat davor gewarnt, starke Alkalien für die Verseifung der 21 ständigen Estergruppe von Cortison und Hydrocortison zu verwenden und daher diesbezügliche Versuche in der Wärme und Kälte nur mit schwachem Alkali durchgeführt. Es wurde demgegenüber die überraschende Feststellung gemacht, daß entgegen der Auffassung der Fachwelt 21 ständige Estergruppen mit 1 Äquivalent starkem Alkali mit dem Erfolg hydrolysiert werden können, daß der freie Alkohol in einer Ausbeute von etwa 94% der Theorie erhalten wird.The saponification of the compounds mentioned with strong alkali was not obvious. Rich te in has warned against using strong alkalis to be used for the saponification of the 21 ester group of cortisone and hydrocortisone and therefore experiments in this regard in hot and cold conditions were only carried out with weak alkali. In contrast, the surprising finding was made that contrary to the opinion of the Experts 21 permanent ester groups with 1 equivalent strong alkali can be hydrolyzed with the success that the free alcohol in a Yield of about 94% of theory is obtained.

Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch, vorzugsweise durch Zusatz einer schwachen Säure, wie Essigsäure, gegen Lackmus sauer gestellt und dann im wesentlichen zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird nun mit Wasser angeschlämmt und der kristalline freie Alkohol aus dieser, Suspension abgetrennt. .Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfmdungs-' gemäße Verfahren. _; \ . .·:■·. ·■·-,!· , . : .,. ■■After the hydrolysis has ended, the reaction mixture is acidified to litmus, preferably by adding a weak acid such as acetic acid, and then essentially evaporated to dryness. The residue is then slurried with water and the crystalline free alcohol is separated off from this suspension. The following examples explain the process according to the invention. _; \. . ·: ■ ·. · ■ · - ,! ·,. :.,. ■■

Bei sρ ie 1 i ' ';At sρ ie 1 i '';

ig (0,00248 Mol) Cortisonacetat ,,wurde : in 25 ecm warmem. absolutem Methanol gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt.· Hierzu wurden 10 ecm einer, methylalkoholischen Natriummethylatlösung gegeben, .. die ^: 1 Äquivalent NaOCH₃ (0,00248 Mol) enthielt. Die Lösung, die sofort hellgelb wurde, wurde.4 Minuten- gerührt. Es wurde ein Strom Stickstoff -direkt; in das Gefäß: geleitet, welches die Lösung ,enthielt, so daß der Stickstoff die .Oberfläche .,der Lösung, ,sowohl..,.._ während des Lösens des Cortisonacetatesals auch während der anschließenden Reaktion des Cortisonacetates mit der methylalkoholischen Lösung von Natiriummethylat überspülte.ig (0.00248 mol) cortisone acetate, was: in 25 ecm warm. dissolved in absolute methanol and the solution cooled to room temperature. 10 ecm of a methyl alcoholic sodium methylate solution were added to this, which contained ^: 1 equivalent of NaOCH ₃ (0.00248 mol). The solution, which immediately turned light yellow, was stirred for 4 minutes. There was a stream of nitrogen -directly; into the vessel: which contained the solution, so that the nitrogen the .surface., of the solution,, both .., .._ during the dissolution of the cortisone acetate as well as during the subsequent reaction of the cortisone acetate with the methyl alcoholic solution of sodium methylate washed over.

Unmittelbar nach dem', 4minütigen Rühren wurde die methylalkoholische Lösung mit 1 ecm wäßrigem Methanol (welches 1 Äquivalent Wasser enthält) versetzt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Nun wurden 25 ecm Eiswasser und innerhalb einer weiteren Minute 1,5 ecm wäßrige Essigsäure zugesetzt, die 1 Äquivalent Essigsäure je ecm enthält. Daraufhin verschwand die gelbe Farbe der Lösung. Die entstandene Lösung war gegenüber Lackmus sauer und wurde im Vakuum zwischen etwa 30 und 45° zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ecm Wasser verrieben und der so entstandene Schlamm auf etwa o° abgekühlt. Die feine Masse, die ausfiel, wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,838 g im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol); Schmelzpunkt 219 bis 220⁰, Ausbeute etwa 93,7°/» der Theorie.Immediately after stirring for 4 minutes, 1 ml of aqueous methanol (which contains 1 equivalent of water) was added to the methyl alcoholic solution and stirring was continued for 3 minutes. 25 ecm of ice water and, within a further minute, 1.5 ecm of aqueous acetic acid containing 1 equivalent of acetic acid per ecm were then added. The yellow color of the solution then disappeared. The resulting solution was acidic to litmus and was evaporated to dryness in a vacuum between about 30 and 45 °. The residue was triturated with 50 ecm of water and the resulting sludge was cooled to about 0 °. The fine mass that precipitated was filtered off, washed with ice water and dried. 0.838 g of essentially pure cortisone (free alcohol) were obtained; Melting point 219-220 ^0, The yield is about 93.7 ° / "of the theoretical.

Example 2

ι g (0,00248 Mol) Cortisonacetat wurde in 25 ecm warmem absolutem Methanol gelöst. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit, 10 ecm einer .methylalkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd, versetzt, die 1 Äquivalent KOH (0,00248 Mol) enthält. Die Lösung wurde sofort hellgelb und wurde 4 Minuten gerührt. Ein Stickstoff strom wurde in das Reaktionsgefäß eingeleitet, so daß die Oberfläche der Lösung sowohl während des Lösens des Cortisonacetates als auch während der nachfolgenden Reaktion des Cortisonacetates· mit dem methylalköholischen Kaliumhydroxyd mit Stickstoff überspült war.ι g (0.00248 mol) of cortisone acetate was dissolved in 25 ecm warm absolute methanol. This The solution was cooled to room temperature and then with, 10 ecm of a .methyl alcoholic solution of potassium hydroxide, which contains 1 equivalent of KOH (0.00248 mol). The solution was immediately light yellow and was stirred for 4 minutes. A stream of nitrogen was introduced into the reaction vessel, so that the surface of the solution both during the dissolution of the cortisone acetate as well during the subsequent reaction of the cortisone acetate was flushed with the methyl alcoholic potassium hydroxide with nitrogen.

Unmittelbar nach dem 4minütigen Rühren wurde 1 ecm wäßriges Methanol zugesetzt, welches ι Äquivalent Wasser enthielt. Das Rühren wurde 3 Minuten fortgesetzt. Dann wurden 25 ecm Eiswasser und im Verlauf einer weiteren Minute 1,5 ecm wäßrige Essigsäure zugesetzt, die 1 Äquivalent Essigsäure im ecm enthielt. Dabei verschwand die gelbe Farbe der Lösung. Diese war gegenüber Lackmus sauer und wurde bei etwa 30 bis 45° im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ecm Wasser angeschlämmt und ,auf etwa o° gekühlt. Die ausfallende feine weiße Masse wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt o,843^g₁.im wesentlichen' reines. Cortison,, (freier..,;Alkohol); Schmelzpunkt 219 bis 220°; Ausbeute etwa..94,2⁰Yq der Theorie. ;■ ->■■> ■..·■■■..·. Ί,· ·,··■■·:..·;■■.;...·.■..■:··:'·■ Immediately after the 4-minute stirring, 1 ecm aqueous methanol was added which contained ι equivalent of water. Stirring was continued for 3 minutes. Then 25 ecm of ice water and, in the course of a further minute, 1.5 ecm of aqueous acetic acid containing 1 equivalent of acetic acid per ecm were added. The yellow color of the solution disappeared. This was acidic to litmus and was evaporated to dryness at about 30 to 45 ° in a vacuum. The residue was suspended in 50 ecm of water and cooled to about 0 °. The fine white mass which precipitated out was filtered off, washed with ice water and dried. 0.843 g of _1, essentially pure, were obtained. Cortisone ,, (free ..,; alcohol); Melting point 219 to 220 °; Yield etwa..94,2 ⁰ Yq theory. ; ■ ->■■> ■ .. · ■■■ .. ·. Ί, · ·, ·· ■■ ·: .. ·; ■■.; ... ·. ■ .. ■: ··: '· ■

Example

Eine Lösung von 6,48;g ,,(0,12 Mol),, Natraummethylat in 3.000 ecm absolutem ,Methanol...wurde unter Rühren zu 48*30 g (0,1.2 Mol) Cortisonacetat zugesetzt. Alle Bestandteile wurden, vor und,.während des Zusatzes des Natiriummethylats, zum Cortisonacetat, in Berührung ,rni't einer.WasserstoffrA solution of 6.48 g (0.12 moles) of sodium methoxide in 3,000 ecm absolute, methanol ... was with stirring to 48 * 30 g (0.1.2 mol) of cortisone acetate added. All ingredients were, before and, .during the addition of the sodium methylate, to the Cortisone acetate, in contact, rni't a

620/488620/488

M 16736 IVb/12 οM 16736 IVb / 12 ο

atmosphäre gehalten. Das Gemisch aus Cortison^ acetat und methylalkohoHschem Natriummethylat wurde dann etwa io Minuten in Berührung mit einer Wasserstoffatmosphäre ziemlich kräftig gerührt, indem man einen langsamen Strom Wasserstoff über die Oberfläche der Lösung leitete. Dabei ging das gesamte Cortisonacetat in Lösung. Die Farbe der Lösung wurde gelb. Nach dieser iominütigen Reaktionszeit wurden io ecm Eisessig zugesetzt. Die Lösung wurde hellgrün. Proben zeigten, daß sie gegen feuchtes blaues Lackmuspapier sauer reagierte. Das Rühren der Lösung und der Wassenstoffistrom wurden unterbrochen und unlösliche Verunreinigungen, filtriert. Das FiI-trat wurde im Vakuum fast bis zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb. atmosphere held. The mixture of cortisone acetate and sodium methylate methyl alcohol was then stirred rather vigorously for about ten minutes in contact with an atmosphere of hydrogen, by passing a slow stream of hydrogen over the surface of the solution. Included all of the cortisone acetate went into solution. The color of the solution turned yellow. After this io ecm glacial acetic acid became io ecm added. The solution turned light green. Samples showed they were against damp blue litmus paper reacted angrily. The stirring of the solution and the flow of hydrogen were stopped and insoluble impurities, filtered. The FiI kicked was evaporated almost to dryness in vacuo, leaving a crystalline residue.

Zu diesem kristallinen Produkt wurden 3 1 kaltes Wasser unter Schwenken zugesetzt. Man ließ die entstandene Aufschlämmung etwa 1 Stunde bei 5° unter gelegentlichem Schütteln stehen. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das kristalline Produkt zweimal mit je 100 ecm kaltem Wasser gewaschen und darauf dreimal mit je 250 ecm kaltem Wasser aufgeschlämmt. Das letzte Waschwasser reagierte gegenüber Alkacidpapier (auf Änderung des p_H-Wertes ansprechendes Papier, z. B. Lackmuspapier) neutral. Das gewaschene Produkt wurde nun auf konstantes Gewicht getrocknet. Man erhielt 39,58 g im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol); Schmelzpunkt 225,0 bis 226,8°; Ausbeute etwa 91,5% der Theorie. Die wäßrigen Mutterlaugen wurden mit Äthylacetat ausgezogen und die Auszüge mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde nun im Vakuum auf kleine Volumen eingeengt und auf '25° gekühlt. Dadurch erhielt man einen weiteren Anteil an Cortison in Form hellgelber Kristalle. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Man erhielt so viel im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol), Schmelzpunkt 224 bis 225,5°, daß die Gesamtausbeute an Cortison etwa 93,6⁴Vo der Theorie betrug.3 liters of cold water were added to this crystalline product with swirling. The resulting slurry was allowed to stand for about 1 hour at 5 ° with occasional shaking. The suspension was filtered and the crystalline product was washed twice with 100 ecm of cold water each time and then slurried three times with 250 ecm of cold water each time. The last wash water reacted against Alkacidpapier (for change of p _H -value appealing paper, z. B. litmus paper) neutral. The washed product was then dried to constant weight. 39.58 g of essentially pure cortisone (free alcohol) were obtained; Melting point 225.0 to 226.8 °; Yield about 91.5% of theory. The aqueous mother liquors were extracted with ethyl acetate and the extracts were washed with water. The ethyl acetate solution was then concentrated to a small volume in vacuo and cooled to 25 °. This gave a further proportion of cortisone in the form of light yellow crystals. The product was purified by recrystallization from methanol. This gave as much essentially pure cortisone (free alcohol), mp 224 to 225.5 °, that the total yield of cortisone was about 93.6 ⁴ Vo of theory.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

Eine Lösung aus 1 g (0,00247 Mol) 4-Pregren^ 11/?, 17a, 2i-triol-3, 20-d'ion-21 -acetat (Hydrocortisonacetat) in 100 ecm absolutem Methanol wurde durch Erhitzen des Gemisches am Rückflußkühler und anschließendes langsames Abkühlenlassen auf Raumtemperatur hergestellt. Während der nachfolgenden Behandlung wurde die Lösung ständig geschüttelt und ihre Oberfläche mit Stickstoff überspült. 10 ecm methylalkoholisches Natriummethylat (0,00247 Mol NaOCH₃ je 10 ecm Lösung) wurden zu der methylalkoholischen Lösung von Hydrocortisonacetat zugesetzt, . worauf die Lösung schwachgelb wurde. Nach 5 Minuten wurde 1 ecm einer methylalkoholischen Lösung zugesetzt, die 0,045 g (0,00247 Mol) Wasser je ecm enthielt. Nach 3 Minuten wurden 50 ecm Wasser zugesetzt und unmittelbar danach 1,5 ecm einer methylalkoholischen Lösung, die 0,148 g (0,00247 Mol) Essigsäure je ecm enthielt. Die Lösung wurde wasserhell, und das Rühren sowie das Überleiten von Stickstoff wurden unterbrochen. A solution of 1 g (0.00247 mol) of 4-Pregren ^ 11 / ?, 17a, 2i-triol-3, 20-d'ion-21 acetate (hydrocortisone acetate) in 100 ecm of absolute methanol was obtained by heating the mixture on Reflux condenser and then slowly cooling to room temperature. During the subsequent treatment, the solution was constantly shaken and its surface was flushed with nitrogen. 10 ecm of methyl alcoholic sodium methylate (0.00247 mol NaOCH ₃ per 10 ecm solution) were added to the methyl alcoholic solution of hydrocortisone acetate. whereupon the solution turned pale yellow. After 5 minutes, 1 ecm of a methyl alcoholic solution containing 0.045 g (0.00247 mol) of water per ecm was added. After 3 minutes, 50 ecm of water were added and immediately afterwards 1.5 ecm of a methyl alcoholic solution containing 0.148 g (0.00247 mol) of acetic acid per ecm. The solution became water-white and the stirring and the passing of nitrogen were stopped.

Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, dann wurden 10 ecm Wasser zugesetzt und die Suspension der weißen Feststoffe gekühlt und nitriert. Das Rohprodukt wurde dreimal mit je 5 ecm Eiswasser gewaschen und auf einem Dampfbad getrocknet, wodurch man eine feste körnige Masse vom Schmelzpunkt 206 bis 212° erhielt.The solvents were evaporated in vacuo, then 10 ecm of water were added and the suspension of white solids is cooled and nitrided. The crude product was used three times Washed 5 ecm each of ice water and dried on a steam bath, making a solid granular mass with a melting point of 206 to 212 ° received.

Durch Umkristallisieren aus Aceton-Äthylacetat erhielt man aus diesem rohen Produkt im wesentlichen reines weißes kristallines 4-Pregren-ii/S, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion. (Hydrocortison); Schmelzpunkt 213 bis 2i6°.Recrystallization from acetone-ethyl acetate gave essentially this crude product pure white crystalline 4-Pregren-ii / S, 17 a, 2i-triol-3, 20-dione. (Hydrocortisone); Melting point 213 to 2i6 °.

Claims

Claim:

Method of making compounds the general formula

CH ₂ OH

C = OC = O

OH

by alkaline saponification of compounds of the general formula

CH "0R

C = OC = O

R ₁ H ₃ CI

H ₃ C

OH

in which R _{1 is} a keto or hydroxyl group and R is an acyl radical, characterized in that the saponification is carried out in an alcoholic agent with strong alkali in the absence of oxygen.

Documents considered: Swiss Patent No. 262 179; HeIv. Chim. Act., Vol. 21, 1938, p. 1184.