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Verfahren zur Herstellung des 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-als-(l)(Iso-Ct4-aldehyd)
bzw.
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4- [2' 6', 6 '-Trimethylcyclohexen- (2')-yliden] -L-methylbuten-
(2)-als- (1) (Retrodehydro-Ct4-aldehyd)
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung des 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-als-(I)
und des 4-{2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbuten-(2)-als-(1),
die im folgenden Iso-Cl4-aldehyd und Retrodehydro-Clgaldehyd genannt werden. Das
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Aldehyd der Formel R = CH - CHO,
worin R den gegebenenfalls in 2, 3-Stellung dehydrierten 2, 6, 6-Trimethylcyclohexylidenrest
bedeutet, in an sich bekanntes Weise acetalisiert, das erhaltene Acetal in bekannter
Weise bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels mit
einem Propenyläther kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt nach üblichen
Methoden mit Säuren hydrolysiert.
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Ähnliche, zu Verbindungen der Vitamin A-Reihe führende Verfahren
sind Gegenstand der USA.-Patentschriften 2 586 305 und 2 6I5 922. So führt das Verfahren
der ersteren, ausgehend vom ß-Jonon, zu Vitamin-A-aldehyd. Im Gegensatz zum vorliegenden
Verfahren
verläuft dort die Reaktion sehr uneinheitlich. In sorgfältigen Untersuchungen wurde
festgestellt, daß die durch Kondensation der Ausgangsketale mit Vinyläther gebildeten
Ätheracetale sehr leicht mit dem noch vorhandenen Vinyläther unter Bildung von Di-
und Polyätheracetalen weiterreagieren. Es wurde versucht, die Nebenreaktionen durch
Einsetzen eines mehrfachen Überschusses an Ausgangsketal zu vermeiden. Wie nun gefunden
wurde, führt das vorbekannte Verfahren trotz dieser Vorsichtsmaßnahme zu wesentlichen
Anteilen an unerwänschten Polyätheracetalen neben dem erwänschten Ätheracetal. Das
Reaktionsprodukt enthält zudem eine große Menge an unverändertem Ausgangsketal.
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Die schwierige und verlustreiche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
führt nur zu unbedeutenden Mengen an Vitamin-A-aldehyd.
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Demgegenüber wurde nun überraschend gefunden, daß bei der Umsetzung
der anmeldegemäßen a, jB-ungesättigten Acetale mit einem Propenyläther keine nennenswerte
Anteile an höheren Kondensationsprodukten entstehen. Bei tiefer Temperatur gelangt
man sogar ausschließlich zum gewünschten Ätheracetal, ohne daß dabei ein Überschuß
des einen Reaktionspartners verwendet werden müßte. Damit kann auf die Abtrennung
von nicht umgesetzten Ausgangsstoffen und auf eine verlustreiche Fraktionierung
verzichtet werden. Nach dem angemeldeten Verfahren lassen sich daher auch Ausbeuten
von ungefähr 70 0Jo der Theorie erzielen.
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Der als Ausgangsmaterial benötigte 2, 6, 6-Trimethylcyclohexyliden-
bzw. 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(2)-ylidenacetaldehyd (Iso- bzw. Retrodehydro-Cll-aldehyd)
kann wie folgt hergestellt werden: Das durch Kondensation von Äthoxyacetylen mit
2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon-(I) bzw. 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen- (2) -on- (1)
erhaltene Äthoxyacetylencarbinol wird in an sich bekannter Weise an der Dreifachbindung
partiell hydriert und mit Säure behandelt.
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Der aus Trimethylcyclohexanon gewonnene 2, 6, 6-Trimethylcyclohexylidenacetaldehyd
ist ein farbloses Öl vom Siedepunkt IIo°/I2 mm; n25 = I,496; UV-Absorptionsmaximum
bei 237 bis 238 m,le (in Petrolätherlösung). Der aus Trimethylcyclohexenon gewonnene
2, 6, 6-Trimethylcyclohexen- (2) -ylidenacetaldehyd ist ein gelbliches Öl vom Siedepunkt
1150113 mm; n25 = I,53I; UV-Absorptionsmaximum bei 278 m,c (in Petrolätherlösung).
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Schutz im Rahmen der
vorliegenden Erfindung nicht begehrt.
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Acetalisierung
des Iso- bzw. Retrodehydro-C11-aldehyds zum 2, 6, 6-Trimethylcyclohexyliden- bzw.
2, 6, 6-Trirnethylcyclohexen- (2)-ylidenacetaldehydacetal (Iso- bzw. Retrodehydro-C11-acetal).
Diese erfolgt in an sich bekannter Weise. Man acetalisiert beispielsweise mittels
eines Orthocarbonsäureesters in Gegenwart eines sauren KondePsationsmittels, wie
Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Ammoniumnitrat, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Hierzu eignen sich besonders die Orthocarbonsäureester niederer aliphatischer Carbonsäuren
mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise der Orthoameisensäuremethyl-,
-äthyl- oder -n-butylester.
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Die erhaltenen Acetale sind farblose Öle. Die Iso-Cll-acetale weisen
im UV-Spektrum über 225 m, kein Absorptionsmaximum auf, wogegen für die Retrodehydro-C11-acetale
ein solches bzi 240 mu charakteristisch ist. Für die weitere Verarbeitung ist eine
besonderte Reinigung der Acetale, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
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In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das Iso-bzw. Retrodehydro-C11-acetal
in bekannter Weise mit einem Propenyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels
zum 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]- bzw. 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbutanäther-(3)-acetal-(I)
(Iso- bzw.
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Retrodehydro-Cl4-ätheracetal) kondensiert. Als Kondensationsmittel
eignen sich Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, - Aluminiumtrichlorid,
Ferrichlorid oder Zinntetrachlorid. Man verwendet zweckmäßigerweise den Propenyläther
des gleichen Alkohols, mit dem der Iso- bzw. Retrodehydro-C11-aldeliyd acetalisiert
wurde, z. B. den Methylpropenyläther, Äthylpropenyläther oder n-Butylpropenyläther.
Die Kondensation erfolgt bei einer möglichst tiefen Reaktionstemperatur, wodurch
man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation und Kondensation des gebildeten
Iso- bzw. Retro dehydro-C14-ätheracetals mit Propenyläther, vermeiden kann. Die
optimale Reaktionstemperatur liegt je nach der Wahl des Kondensationsmittels und
des zur Kondensation verwendeten Acetals und Propenyläthers zwischen o und 500.
Bei der bevorzugten Ausfttiiningsform läßt man etwa molare Mengen Iso- bzw. Retrodehydro-C11-acetal
und Propenyläther bei o bis 30° in Gegenwart von Zink chlorid aufeinander einwirken.
Man erhält weitgehend reine Iso- bzw. Retrodehydro-Cl4-ätheracetale in beinahe quantitativer
Ausbeute. Es sind farblose Öle.
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Im UV-Spektrum weisen die Iso-Clg-ätheracetale über 225 m, kein Absorptionsmaximum
auf, wogegen für die Retrodehydro-Cl4-ätheracetale ein solches bei 235 mm charakteristisch
ist. Für die weitere Verarbeitung ist eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation,
nicht erforderlich.
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Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß man die Iso- bzw. Retrodehydro-Cl4-ätheracetale in an sich bekannter Weise in
saurer Lösung hydrolysiert. Diese Reaktion kann mit Vorteil so geleitet werden,
z. B. durch Erwärmen, daß unter gleichzeitiger Abspaltung von Alkohol aus der 2,
3-Stellung der Iso- bzw. Retrodehydro-Cl4-aldehyd gebildet wird. Diese Reaktionsstufe
erfolgt in Gegenwart wasserlöslicher, organischer oder anorganischer Säuren, wie
p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
oder sauer reagierender, wasserlöslicher Salze, wie Zinkchlorid und Natriumbisulfat.
Bei der Reaktion wird mit Vorteil Sauerstoff ausgeschlossen und ein Antioxydationsmittel,
z. B. Hydrochinon, zugefügt. Man arbeitet zweckmäßig unter Bedingungen, bei welchen
der entstehende Alkohol fortlaufend aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Man
kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Äthylenglykoldimethyläther, zugeben, um ein homogenes
Reaktionsgemisch
zu erhalten. Vorzugsweise wird das Iso- bzw. Retrodehydro-Cl4-ätheracetal mit verdünnter
Phosphorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder mit Essigsäure
unter Zusatz eines Alkaliacetates und etwas Wasser auf etwa 1000 erwärmt. Beim Verdünnen
des Reaktionsgemisches mit Wasser fällt der ölige Iso- bzw. Retrodehydro-C14-aldehyd
aus, welcher durch Destillation gereinigt werden kann.
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Zur Vermeidung von Substanzverlusten durch Polymerisation und Zersetzung
empfiehlt es sicN, während des gesamten Verfahrens Temperaturen über 1200 zu vermeiden
und insbesondere Zwischenprodukte, nämlich das Iso- bzw. Retrodehydro-Cll-acetal
und das Iso- bzw. Retrodehydro-C14-ätheracetal, undestilliert weiterzuverarbeiten.
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Der nach vorliegendem Verfahren erhaltene Iso-Cl4-aldehyd siedet
bei 82°/0,05 mm. Er weist im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 287 bis 288
m,u auf; E1@ = I,400 (in Petrolätherlösung).
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Der Retrodehydro-C14-aldehyd siedet bei 94°/0,05 mm. Er weist im
UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 318 mµ auf; E11=1670 (in Petrolätherlösung).
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Der Iso-C14-aldehyd und der Retrodehydro-C14-aldehyd sind wertvolle
Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin A bzw. von Vitamin A2 und von jB-Carotin
bzw. von Carotinoiden. Sie stellen Riechstoffe mit fixierenden Eigenschaften dar,
welche an ß-Jonon erinnern.
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Beispiel I Retrodehydro-C11-acetal Eine Lösung von I6 Gewichtsteilen
2,6, 6-Trimethylcyclohexen-(2)-ylidenacetaldehyd in I8 Raumteilen Orthoameisensäureäthylester
wird mit einer Lösung von 0,3 Raumteilen Orthophosphorsäure in 3 Raumteilen absolutem
Äthanol versetzt und I5 Stunden bei 20 bis 250 stehengelassen. Dann fügt man 5 Raumteile
Pyridin zu und gießt das GEmisch auf eine Mischung von 20 Gewichtsteilen 5%iger
Natriumbicarbonatlösung und 10 Gewichtsteilen Eis. Man nimmt das Reaktionsprodukt
in Petroläther auf, schüttelt die Petrolätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung
und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung wird der
Rückstand im Vakuum bei 70° von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester und entstandenem
Ameisensäureäthylester befreit.
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Man erhält 22 Gewichtsteile rohes 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(2)-ylidenacetaldehyddiäthylacetal,
das für die weitere Verarbeitung rein genug ist. Durch Destillation kann man ein
farbloses Produkt erhalten; Siedepunkt 130 bis 132°/13 mm; nD23=1,4805; UV-Absorptionsmaximum
bei 240 mµ (in Petrolätherlösung).
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Retrodehydro-Cl4-ätheracetal 20 Gewichtsteile 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(2)-ylidenacetaldehyddiäthylacetal
werden mit I Raumteil einer Io°tOigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester
versetzt. Man gibt dann unter Rühren bei 25 bis 35° im Verlaufe von 2 Stunden gleichzeitig
8 Raumteile Propenyläthyläther und 6 Raumteile einer Io°/Oigen Lösung von Zinkchlorid
in Essigsäureäthylester zu und läßt die Mischung anschließend noch I5 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Man nimmt das Reaktionsprodukt dann in Petroläther auf, wäscht
die Lösung mit verdünnter Natronlauge und trocknet sie über Pottasche. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 28 Gewichtsteile rohes 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbutanäther-(3)-diäthylacetal-(I),
das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Durch Destillation kann
ein farbloses Produkt vom Siedepunkt I20 bis 125010,3 mm erhalten werden; nD2 =
1,4715; UV-Absorptionsmaximum bei 235 nyl (in Petrolätherlösung).
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Retrodehydro-Cl4-aldehyd 28 Gewichtsteile 4-[2',6',6'-T@imethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbutanäther-(3)-diäthylacetal-(1-werden
mit 60 Raumteilen Eisessig, 6 Gewichtsteilen Natriumacetat und 3 Raumteilen Wasser
versetzt und nach Zugabe einer Spur Hydrochinon 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre
auf 95° erhitzt. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 30 bis 40° ab und gießt
es auf 50 Gewichtsteile Eis und 50 Raumteile Wasser.
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Man nimmt das ölige Reaktionsprodukt in Petroläther auf, wäscht die
Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
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Nach dem Einengen der Petrolätherlösung wird der Rückstand im Hochvakuum
destilliert. Man erhält 14 Gewichtsteile 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbuten-(2)-als-(1)
vom Siedepunkt 94°/ 0.05 mm; nD24=1,610; UV-Absorpitonsmaximum bei 3I8 m,; E11 =
I670 (in Petrolätherlösung).
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Beispiel 2 Iso-C14-aldehyd Eine Lösung von 110 Gewichtsteilen 2,
6, 6-TA-methylcyclohexylidenacetaldehyd von I20 Raumteilen Orthoameisensäureäthylester
wird mit einer Lösung von 2 Raumteilen Orthophosphorsäure in 18 Raumteilen absolutem
Äthanol versetzt und 15 Stunden bei 20 bis 25 "stehengelassen. Dann fügt man zo
Raumteile Pyridin zu und gießt das Gemisch auf eine Mischung von 200 Gewichtsteilen
5%iger Natriumbicarbonatlösung und 100 Gewichtsteilen Eis. Man nimmt das Reaktionsprodukt
in Petroläther auf, schüttelt die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet
sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung wird der Rückstand im
Vakuum bei 70° von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester und entstandenem Ameisenshureäthylester
befreit. Der Rückstand besteht aus 150 Gewichtsteilen 2,6,6-Trimethylcyclohexylidenacetaldehyddiäthylacetal
vom nD23=1,464, das im W-Spektrum kein Absorptionsmaximum über 225 m,ez aufweist.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit Propenyläther kondensiert. Zu diesem
Zweck fügt man g Raumteile einer Io°/Oigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester
zu, gibt dann unter Rühren bei 30 bis 35° im Verlaufe von 2 Stunden gleichzeitig
65 Raumteile Propenyläthyläther und 43 Raumteile einer Io°/Oigen Lösung von Zinkchlorid
in Essigsäureäthylester zu und rührt das Gemisch anschließend noch 20 Stunden bei
Raumtemperatur. Das erhaltene 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbutanäther-(3)-diäthylacetal-(1)
von nD23 = 1,459
wird zwecks Verseifung und Abspaltung von Alkohol
zu einer Mischung von 450 Raumteilen Eisessig, 45 Gewichtsteilen Natriumacetat und
22 Raumteilen Wasser zugefügt und 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf 95° erhitzt.
Anschließend kühlt man es auf 30 bis 400 ab und gießt es auf 400 Gewichtsteile Eis
und 400 Raumteile Wasser. Man nimmt das ölige Reaktionsprodukt in Petroläther auf,
wäscht die Lösung mit 50loiger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser-und trocknet
sie über Natriumsulfat. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung wird der Rückstand
im Hochvakuum destilliert. Man erhält go Gewichtsteile 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-als-(X)
vom Siedepunkt 82 bis 840Io,05 mm; nD23 = 1,547; UV-Absorptionsmaximum bei 288 mµ,
E: = I400 (in Petrolätherlösung).