DE964052C - Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen und harnsteinloesend wirkenden Hexamethylentetraminkomplexsalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen und harnsteinlösend wirkenden Hexamethylentetraminkomplexsalzen Es wurde gefunden, daß man Hexamethylen tetraminkomplexsalze mit unerwarteten, wertvollen pharmakologischen Eigenschaften erhält, wenn man Hexamethylentetramin mit komplexbildenden gesättigten Aminocarbonsäuren, die je Stickstoffatom mindestens zwei Carboxylgruppen enthalten, im ungefähren Molverhältnis 2 : i bis 5 : i umsetzt.
• Als Beispiele solcher komplexbildenden gesättigten Aminocarbonsäuren, deren Herstellung zum Teil in den deutschen Patentschriften 687 563, 638071, 664499 671334 oder 69478o beschrieben ist, werden genannt die Iminodiessigsäure, Nitrilotriessigsäure, Athylendiamin-N, N'-tetraessigsäure, Diaminodiäthyläther- und Diaminodiäthylsulfid-N, N'-tetraessigsäure, i, 2-Diaminocyclohexan-N, N'-tetraessigsäure, Pyrrolidin-2, 5-di-. carbonsäure-N-essigsäure und r, 2-Äthylen-bis-(N-pyrrolidin-2', 5'-dicarbonsäure).
• Die Umsetzung dieser Aminocarbonsäuren mit Hexamethylentetramin erfolgt zweckmäßig in der Weise, daß man die feste Aminocarbonsäure in eine wäßrige Lösung von Hexamethylentetramin einrührt, wobei unter Selbsterwärmung die Aminocarbonsäure in Lösung geht. In manchen Fällen ist Kühlen zu empfehlen oder kurzes Erwärmen förderlich.
• Während die genannten Aminocarbonsäuren im allgemeinen in Wasser schwer löslich sind, sind die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen neuen Komplexsalze sehr gut wasserlöslich, wodurch ihre therapeutische Verwendung erleichtert wird.
• Die neuen Komplexsalze deren Konstitution noch nicht aufgeklärt wurde, besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften, die den Einzelbestandteilen fehlen. Sie wirken in neutraler oder schwach alkalischer Lösung stark hemmend auf das Wachstum vieler Bakterien, während das Hexamethylentetramin allein nur in saurer Lösung bakteriostatisch wirkt. Da die Komplexsalze wegen ihrer Neutralität und ihrer geringen Giftigkeit sehr gut verträglich sind, kann man sie mit Vorteil z. B. zum Desinfizieren der Harnwege verwenden. Über diese desinfizierende Wirkung hinaus regen sie die Ausstoßung von Harn- und Nierensteinen an, wobei außer der calciumlösenden Wirkung auch ihre diuretische und spasmolytische Wirkung eine vorteilhafte Rolle spielt. Sie können daher in weit größerem Umfange zur Behandlung von Erkrankungen der Harnwege eingesetzt werden als Hexamethylentetramin allein.
• Eine therapeutische Verwendung der Aminocarbonsäuren selbst oder ihrer Alkalisalze kommt wegen ihrer physiologisch ungünstigen pH Werte (etwa 2 bzw. 12) bekanntlich nicht in Betracht. Erst durch die Umsetzung mit Hexamethylentetramin ist es gelungen, sie zur Behandlung von Erkrankungen der Harnwege zu verwenden.
• Es sind bereits zahlreiche Verbindungen von Hexamethylentetramin mit Carbonsäuren, auch mit Aminocarbonsäuren, bekannt (vgl. die Zusammenstellung von J. Al tp et er : »Das Hexamethylentetramin und seine Verwendung«, 1931, S. 66 ff., besonders S. 88, Mitte, und S. 89, Abs. 1 und 2). Die dort beschriebenen Formiate oder Acetate des Hexamethylentetramins und Kondensationsprodukte aus Monoaminomonocarbonsäuren, Formaldehyd und Hexamethylentetramin sind ebenso wie das Hexamethylentetramin selbst nur in saurem Medium bakteriostatisch wirksam. Das gleiche gilt für das aus den deutschen Patentschriften 672 494, 824 055 und 824 o56 bekannte mandelsaure Salz des Hexamethylentetramins. Vor allem zeigt diese bekannte Verbindung keine harnsteinlösenden Wirkungen.
• Von dem in der deutschen Patentschrift 687 250 beschriebenen adipinsauren Hexamethylentetramin wird zwar gesagt, daß es unter gewissen Voraussetzungen (die nicht erläutert werden) die Wiederauflösung vorhandener Phosphatsteine bedingen könne, doch beruht diese Wirkung offensichtlich auf einer Säuerung des Harnes infolge Hydrolyse .des Salzes (vgl. S. 2, Zeile 34, der genannten Patentschrift) ; dies ist aber physiologisch sehr bedenklich. Von einer lösenden Wirkung auf Urat- und Oxalatsteine ist dort nichts erwähnt. Demgegenüber wirken die erfindungsgemäß erhältlichen Hexamethylentetraminkomplexverbindungen auch in schwach alkalischem Medium, wie es in den Harnwegen besteht, bakteriostatisch und lösend auf Urat- und Oxalatsteine.
• Auch die in der deutschen Patentschrift 552 265 beschriebenen Verbindungen der Borsalicylsäure mit Hexamethylentetramin reagieren in wäßriger Lösung sauer. Das gleiche gilt für die aus der deutschen Patentschrift 738499 bannten Produkte aus Aryloxyalkylcarbonsäuren und Hexamethylentetramin. Eine harnsteinlösende Wirkung ist nicht erwähnt und auch nicht zu erwarten.
• Ferner ist aus der deutschen Patentschrift 611693 ein Betain und aus der deutschen Patentschrift 295 736 ein Methylhydroxyd des Hexamethylendiamins bekannt. Die Herstellung dieser Derivate des Hexamethylentetramins ist ziemlich umständlich und erfordert zusätzliche Chemikalien, wie Blei- oder Silbersalze bzw. Chromate oder Silberoxyd. Überdies besitzen auch diese bekannten Produkte keine harnsteinlösenden Eigenschaften.
• Man kann die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Komplexsalze für sich oder zusammen mit anderen Heilmitteln verwenden, z. B. mit den Umsetzungsprodukten des Hexamethylentetramins mit Camphersäure, mit Natriumbenzoat oder mit dem sogenannten Hexamethylentetraminanhydromethylencitrat.
• Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i In eine Lösung von 56o Teilen Hexamethylentetramin in 84o Teilen Wasser rührt man bei gewöhnlicher Temperatur 29.2 Teile Äthylendiamin-N, N'-tetraessigsäure ein. Diese geht allmählich in Lösung, während die Temperatur auf etwa 40° steigt. Man dampft die Lösung, die den pH-Wert 6 zeigt, unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält in praktisch quantitativer Ausbeute ein farbloses, leicht wasserlösliches Pulver. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man es in Form. derber, säulenartiger Kristalle, die sich bei etwa 15o° unter Gelbfärbung zersetzen. Bei gewöhnlicher Temperatur lösen sich in ioo Teilen Wasser etwa i i6 Teile, in ioo Teilen Methanol etwa 8,6 Teile, in ioo Teilen Äthanol etwa 5 Teile und in ioo Teilen Chloroform etwa 7 Teile. Die io%ige wä.Brige Lösung zeigt den pH-Wert 6, die ioo/oige den pH-Wert 6,4.
• Die wäßrigen Lösungen wirken diuretisch und lösen die bei Nierensteinkoliken eintretenden Spasmen in kurzer Zeit, so daß Schmerzfreiheit eintritt. Die Nierensteine gehen häufig schon nach kurzer Zeit mit dem Harn ab. Das neue Komplexsalz verhindert bei einem pH-Wert 7,2 noch in einer Verdünnung von i : i ooo ooo das Wachstum von Bacterium coli (Keimverdünnung i : 64oo) und Staphylococcus aureus (gleiche Keimverdünnung) und bei einem pH-Wert 5,5 in der gleichen Konzentration noch das Wachstum der gleichen Mikroorganismen bei einer Keimverdünnung von i : 5 i Zoo, während Hexamethylentetramin unter den gleichen Bedingungen unwirksam ist. Im Vergleich zu den aus der deutschen Patentschrift 687 250 bekannten primären und sekundären adipinsauren Salzen des Hexamethylentetramins erweist sich das neue Komplexsalz in neutralem und schwach alkalischem Medium als etwa zehnbis zwanzigmal wirksamer gegen die obengenannten Mikroben.
• Komplexsalze von ähnlicher Wirkung erhält man, wenn' man 420 oder 7oo Teile Hexamethylentetramin zur Umsetzung verwendet.
• Beispiel 2 In eine wäßrige Lösung von 42o Teilen Hexamethylentetramin rührt man igi Teile Nitrilotriessigsäure ein. Die erhaltene Lösung ergibt beim Eindampfen unter vermindertem Druck ein farblose, leicht wasserlösliches Pulver, das sich beim Umkristallisieren aus Wasser in derben, fast kegelförmigen Kristallaggregaten mit 2 Molekülen Kristallwasser ausscheidet. Die wasserfreien Kristalle zersetzen sich bei etwa i78° unter Gelbfärbung. In ioo Teilen Wasser lösen sich bei gewöhnlicher Temperatur etwa 168 Teile, in ioo Teilen Methanol etwa i9 Teile - und in ioo Teilen Chloroform etwa 11,9 Teile. Die io/oige wäßrige Lösung zeigt den p11-Wert 5,5, die ioo/oige den pH-Wert 5,9.
• Das neue Komplexsalz zeigt ähnliche Eigenschaften wie die nach dem Beispiel i erhältlichen Komplexsalze.
• Entsprechende Komplexsalze entstehen auch bei Verwendung von 28o oder 35o Teilen Hexamethylentetramin. Beispiel 3 In eine wäßrige Suspension von 34o Teilen 1, 2-D:aminocyclohexan-N, N'-tetraessigsäure rührt man bei gewöhnlicher Temperatur 56o Teile Hexamethylentetramin ein und erwärmt die Mischung, bis sämtliche Bestandteile gelöst sind. Die entstandene farblose Lösung kann als solche verwendet oder durch Eindampfen unter vermindertem Druck in ein farbloses, leicht wasserlösliches Kristallpulver verwandelt werden, das sich bei etwa 18q.° unter Gelbfärbung zersetzt. Beim Umkristallisieren aus Wasser erhält man das Monohydrat als derbe, stark lichtbrechende Kristalle. Die io/aige wäßrige Lösung zeigt den pH-Wert 6,4, die ioo/oige den pH-Wert 6,9. Die wäßrige Lösung wirkt bei Nierenkoliken spasmolytisch und schmerzlindernd und fördert den Abgang der Steine.
• An Stelle der i, 2-Diaminocyclohexan-N, N'-tetraessigsäure kann man mit ähnlichem Erfolg auch 336 Teile Diaminodiäthyläther-N, N'-tetraessigsäure oder 35o Teile Diaminodiäthylsulüd-N, N'-tetraessigsäure verwenden.
• Man kann an Stelle der obengenannten Menge Hexamethylentetramin auch eine etwas geringere oder größere Menge anwenden. Beispiel 4 32o Teile Äthylen-i, 2-bis-(pyrrolidin-2', 5'@dicarbonsäure) werden mit 56o Teilen Hexamethylentetramin und i2oo Teilen Wasser bei 70° gerührt, bis sämtliche Bestandteile gelöst sind. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man ein farbloses, leicht wasserlösliches Pulver, das sich bei etwa 165° unter Gelbfärbung zersetzt und ähnliche Eigenschaften zeigt wie die nach den vorhergehenden Beispielen erhältlichen Produkte.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen und harnsteinlösend wirkenden Hexamethylen.tetraminkomplexsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexamethylentetramin mit komplexbildenden gesättigten Aminocarbonsäuren, die je Stickstoffatom mindestens zwei Carboxylgruppen enthalten, im ungefähren Molverhältnis 2:1 bis 5:1 umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 824 055, 824056, 738 499, 687 250, 552 265, 611 693, 672 494; J. A 1 t p e t e r , Das Hexamethylentetramin und seine Verwendung, 1931, S.66ff.