Verfahren zur Herstellung von Guanylhydiazonen Es wurde gefunden,
d'aß die Guanylhydrazone aromatischer oder aromatisch-heterocyclischer Aldehyde
oder Ketone, die im aromatischen Rest ein-oder mehrfach durch Halogenatome und bzw.
oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen zusätzlich substituiert sind,
chemotherapeutisch wertvolle Verbindungen darstellen.Process for the preparation of guanylhydiazones It has been found
d'ass the guanylhydrazones of aromatic or aromatic-heterocyclic aldehydes
or ketones which are one or more times in the aromatic radical by halogen atoms and / or
or alkyl, haloalkyl, cyano or rhodan groups are additionally substituted,
represent chemotherapeutically valuable compounds.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber dem bekannten Benzalaminoguanidin
(Kohlensäureamidinbenzylhyd'razid, Benzaldehydguanylhydrazon, vgl. Th i e 1 e, Ann.
Chem., 270, S. 35 und 37) durch bessere Allgemeinverträglichkeit und Wirksamkeit
gegenüber bakteriellen Infektionen aus. So wirken beispielsweise die Verbindungen
aus Aminognanidin und halogenierten aromatischen Aldehyden. (4-Chlorbenzaldehyd,
3, 4.-Dicihlorbenzaldehyd) bzw. halogenierten aromatisch-heterocyclischen Aldehyden
stark auf die Bakterien der Enterokokken- und Paratyphusgruppen.The new compounds stand out from the well-known benzalaminoguanidine
(Carbon amidine benzyl hydrazide, benzaldehyde guanyl hydrazone, cf. Thi e 1 e, Ann.
Chem., 270, pp. 35 and 37) due to better general tolerance and effectiveness
against bacterial infections. This is how the connections work, for example
from aminognanidine and halogenated aromatic aldehydes. (4-chlorobenzaldehyde,
3, 4.-Dichlorobenzaldehyde) or halogenated aromatic-heterocyclic aldehydes
strongly on the bacteria of the enterococcal and paratyphoid groups.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach verschiedenen,
an sich üblichen Arbeitsweisen:: Man'setzt Aminoguanidin mit aromatischen oder aromatisch-heterocyclischenAldehyden
und Ketonen um, die im aromatischen Rest ein- oder mehrfach
durch
Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyan- .oder Rhodangruppen zusätzlich
substituiert sind. Die Einführung des Aminogua, nidinrestess kann auch stufenweise
geschehen, indem man zunächst die genannten Aldehyde und Ketone mit Hydrazin oder
seinen Abkömmlingen zu Hydrazonen umsetzt und auf diese dann Cyanamid einwirken
läßt, oder indem man aus den genannten Aldehyden und Ketonen zuerst Thiosemicarbazone
herstellt und in diesen durch Einwirkung von Ammoniak das Schwefelatom gegen die
Iminogruppe austauscht.The new connections are made according to various
usual working methods: aminoguanidine is used with aromatic or aromatic-heterocyclic aldehydes
and ketones in the aromatic radical one or more times
by
Halogen atoms and / or alkyl, haloalkyl, cyano. Or rhodane groups in addition
are substituted. The introduction of the aminogua, nidinrestess, can also be gradual
done by first the mentioned aldehydes and ketones with hydrazine or
converts its derivatives to hydrazones and then acts on them cyanamide
lets, or by first thiosemicarbazones from the aldehydes and ketones mentioned
produces and in these by the action of ammonia the sulfur atom against the
Imino group exchanges.
Zu den neuen Verbindungen kann man aber auch gelangen, indem man in
den aromatischen Rest von Guanylhydrazonen aromatischer und aromatischheterocyclischer
Aldehyde und Ketone die zusätzlichen Substituenten, d. h. Halogenatome und bzw.
oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen, direkt einführt oder bereits
vorhandene reaktionsfähige Atome oder Atomgruppen in die genannten Gruppen umwandelt.You can also get to the new connections by entering
the aromatic radical of guanylhydrazones more aromatic and aromatic heterocyclic
Aldehydes and ketones the additional substituents, d. H. Halogen atoms and or
or alkyl, haloalkyl, cyano or rhodane groups, directly or already
converts existing reactive atoms or groups of atoms into the groups mentioned.
An Stelle der aromatischen und aromatischheterocyclischen Aldehyde
und Ketone kann man erfindungsgemäß auch ihre funktionellen Derivate verwenden.
Als funktionelle Derivate sind dabei alle diejenigen, Abkömmlinge der Aldehyde und
Ketone zu betrachten, die im Rahmen der vorerwähnten Verfahren an Stelle der Aldehyde
und Ketone zu treten vermögen. Beispiele solcher funktionellen Derivate sind die
entsprechenden Thio,-aldehyde, Thioketone, Acetale, Mercaptale, Diacetale, Halbacetale
und Bisulfitverbindungen. Ferner gehören hierher Oxime, Anile, Hydrazine, Azine,
Imide, Semicarbazone und Thiosemzicarbazone, in denen der gesamte stickstoffhaltige
Rest durch den Aminoguanidinrest verdrängt werden kann.Instead of aromatic and aromatic heterocyclic aldehydes
and ketones can also be used according to the invention their functional derivatives.
Functional derivatives include all those derivatives of aldehydes and
Ketones should be considered as part of the aforementioned process in place of the aldehydes
and able to kick ketones. Examples of such functional derivatives are
corresponding thio, aldehydes, thioketones, acetals, mercaptals, diacetals, hemiacetals
and bisulfite compounds. This subheading also includes oximes, aniles, hydrazines, azines,
Imides, Semicarbazones and Thiosemzicarbazones, in which all of the nitrogenous
Remainder can be displaced by the aminoguanidine residue.
Die so erhaltenen Stoffe können außer zur Bekämpfung von bakteriellen
Infektionen auch zu anderen Zwecken, z. B. als Pflanzenschutzmittel, Verwendung
finden. Beispiel i 46 g Aminoguanidinbicarbonat werden mit Wasser angeschlämmt und
mit konzentrierter Salzsäure bis zur bleibenden. kongosauren Reaktion versetzt.
Man erhält eine klare wäßrige Lösung des salzsauren Aminoguanidins. Zu dieser Lösung
wird eine Lösung von 50 g 3, q.-Dichlorbenzaldehyd in etwa 50 ccm
warmem Alkohol zugegeben. Die Mischung wird beim Erwärmen auf dem Wasserbad rasch
homogen. Wenn sich eine Probe mit Weisser ohne Abscheidung verdünnen läßt, wird
die gesamte Menge mit Wasser versetzt und konzentrierte Salzsäure zugegeben, wobei
das salzsaure Salz des 3, 4-Diahlorbenzalaminoguanidins in schneeweißen Kristallen
ausfällt. Diese werden abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhält die neue Verbindung in einer Ausbeute von etwa 70 g. Das Präparat
schmilzt bei 2q.6° und ist in Wasser klar löslich. Aus der wäßrigen Lösung kann
die freie Base durch Natronlauge in, Kristallen abgeschieden werden, die nach dem
Umkristaltisieren aus Alkohol etwa bei i85° schmelzen,. An Stelle des 3, 4-Dichlorbenzaldehyds
kann man in ähnlicher Weise auch 7-Chlorchinolin-4-aldehyd umsetzen.In addition to combating bacterial infections, the substances obtained in this way can also be used for other purposes, e.g. B. as a crop protection agent, use. Example i 46 g of aminoguanidine bicarbonate are slurried with water and treated with concentrated hydrochloric acid until it remains. Congo acid reaction added. A clear aqueous solution of the hydrochloric acid aminoguanidine is obtained. A solution of 50 g of 3, q-dichlorobenzaldehyde in about 50 cc of warm alcohol is added to this solution. The mixture quickly becomes homogeneous when heated on the water bath. If a sample can be diluted with whitener without separation, the entire amount is mixed with water and concentrated hydrochloric acid is added, the hydrochloric acid salt of 3,4-di-chlorobenzalaminoguanidine precipitating in snow-white crystals. These are suctioned off, washed with alcohol and ether and dried. The new compound is obtained in a yield of about 70 g. The preparation melts at 2q.6 ° and is clearly soluble in water. The free base can be separated from the aqueous solution by means of sodium hydroxide solution in crystals which, after recrystallization from alcohol, melt at about 185 °. Instead of the 3,4-dichlorobenzaldehyde, 7-chloroquinoline-4-aldehyde can also be reacted in a similar manner.
Beispiel 2 45 g Aminoguanidinbicarbonat werden nach der im Beispiel
i beschriebenen Arbeitsweise in die wäßrige Lösung des salzsauren Salzes übergeführt
und mit 50 g 4-Chlorbenzaldehyd, gelöst in warmem Alkohol, versetzt. Die
schwach kongosaure Mischung wird i Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird
mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei kristallisiert
das 4-Chlorben7alaminoguanidin in Form der freien Base aus. Man erhält nach Umkristallisieren
aus Alkohol 61 g der neuen Verbindung vom Schmelzpunkt igg°. An Stelle des 4-Chlorbenzaldehyds
kann auch der 3-Chl.orbenzaldehyd, der 4-Brombenzaldehyd und der 3-Trifluormethylbenzaldehyd
Verwendung finden. Beispiel 3 46g Aminogu.anidinbicarbonat werden in das salzsaure
Salz übergeführt und mit einer Lösung von 35 g 4-Methylbenzaldehyd, gelöst in Alkohol,
versetzt. Nach 1/4stündigem Erhitzen der Mischung im Wasserbad unter Umschütteln
wird die klare Lösung mit Wasser und Natronlauge versetzt und das ausfallende 4-Methylben7alaminoguanid
in abgesaugt. Das durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol gereinigte
Produkt wird in einer Ausbeute von 4o g vom Schmelzpunkt 2o6° erhalten. In ähnlicher
Weise werden die Aminoguanidide des 3, 4-Dimethylbenzaldehyds, des 4-Cyanbenzaldehyds
und des 4-Rhodanbenzaldehyds hergestellt. Beispiel 4 49 9 3, 4-Dichlorbenzalhydrazin
(F.84°) werden. mit 2o ccm Alkohol gelöst und mit i g Cyanamid 5 Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit warmer verdünnter
Essigsäure digeriert. Vom unlöslichen Rückstand wird abgesaugt und aus
der
Mutterlauge mit Ammoniak die Base gefällt. Aus verdünntem Methanol wird
das 3, 4-Dichlorbenzalaminoguanidin in weißen Kristallen vom F. i8o° erhalten. Beispiel
5 6g 3, 4-Diehlorbenzaldehydthiosemicarbazon werden in einem Schüttelautoklav mit
13O ccm alkoholischem Ammoniak (etwa g n) und frisch gefälltem Bleihydroxyd (hergestellt
aus 30g Bleinitrat mit Ammoniak) 13 Stunden auf 12o bis 13o° erhitzt.
Nach Öffnen des Autoklavs wird von den Bleisalzen abgesaugt und der Rückstand mit
wazmern Alkohol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand mit warmer Essigsäure digeriert. Nach Absaugen vom nicht umgesetzten Thiosemicarbazon
wird das Filtrat mit Ammoniak gefällt. Nach zweimaligem Umkristaalisieren aus verdünntem
Alkohol wird
das 3, 4-Dichlorbenzalaminoguanidin vom F. 18o° erhalten.Example 2 45 g of aminoguanidine bicarbonate are converted into the aqueous solution of the hydrochloric acid salt according to the procedure described in Example i, and 50 g of 4-chlorobenzaldehyde, dissolved in warm alcohol, are added. The weakly Congo-acidic mixture is heated on a water bath for one hour. It is then diluted with water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The 4-chlorobenzene-alaminoguanidine crystallizes out in the form of the free base. After recrystallization from alcohol, 61 g of the new compound with a melting point igg ° are obtained. Instead of 4-chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde and 3-trifluoromethylbenzaldehyde can also be used. Example 3 46 g of aminogu.anidine bicarbonate are converted into the hydrochloric acid salt, and a solution of 35 g of 4-methylbenzaldehyde, dissolved in alcohol, is added. After the mixture has been heated for 1/4 hour in a water bath with shaking, water and sodium hydroxide solution are added to the clear solution and the 4-methylben7alaminoguanide which precipitates is filtered off with suction. The product, purified by recrystallization from dilute methyl alcohol, is obtained in a yield of 40 g with a melting point of 2o6 °. The aminoguanidides of 3,4-dimethylbenzaldehyde, 4-cyanobenzaldehyde and 4-rhodanobenzaldehyde are prepared in a similar manner. Example 4 49 9 3, 4-dichlorobenzalhydrazine (mp 84 °). dissolved with 20 cc alcohol and refluxed with ig cyanamide for 5 hours. The alcohol is distilled off and the residue is digested with warm dilute acetic acid. The insoluble residue is filtered off with suction and the base is precipitated from the mother liquor with ammonia. The 3,4-dichlorobenzalaminoguanidine is obtained in white crystals with a melting point of 180 ° from dilute methanol. Example 5 6g 3, 4-diehlorbenzaldehyde thiosemicarbazone are heated in a shaking autoclave with 130 cc of alcoholic ammonia (about gn) and freshly precipitated lead hydroxide (made from 30g of lead nitrate with ammonia) at 12o to 13o ° for 13 hours. After opening the autoclave, the lead salts are suctioned off and the residue is washed with warm alcohol. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is digested with warm acetic acid. After the unreacted thiosemicarbazone has been filtered off with suction, the filtrate is precipitated with ammonia. After two recrystallization from dilute alcohol, the 3,4-dichlorobenzalaminoguanidine is obtained with a temperature of 180 °.
Beispiel 6 13,4 g p-Methylacetophenon werden in 5o cxm Alkohol gelöst
und mit einer Lösung von i i g Aminoguanidinchlorhydrat in i i ccm Wasser versetzt.
Nach dem Zusatz vom. 2,5 ccm konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden auf dem Wasserbad
auf etwa 8o° erwärmt und anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand
wird aus 300 ccm Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Chlorhydrat des
Guanylhydrazons des 4-Methylacetophenons in weißen Kristallen vom F. 254°. Die Base
kann aus der wäßrigen Lösung mit Ammoniak ausgefällt werden. Sie schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei r85°. Beispiel 7 485 g 6, 7-Dimethylchinolin-4-aldehyd
werden in 3o ccm heißem Alkohol suspendiert und mit einer Lösung von i, i g Aminoguanidin-chlorhydrat
in i ccm Wasser versetzt. Auf Zusatz von i ccm konzentrierter Salzsäure tritt Lösung
ein. Nach 2stündigem Stehen auf dem Wasserbad bei etwa 8o° kristallisiert das Chlorhydrat
aus. Nach Isolierung desselben wird es in Wasser gelöst und mit Ammonialc die Base
gefällt. Nach dem Umkristallisiegen aus verdünntem Alkohol wird das Guanylhydrazon
des 6, 7-Dimethylchin0lin-4-aldehyds in gelben Kristallen vom F. z84° rein erhalten.EXAMPLE 6 13.4 g of p-methylacetophenone are dissolved in 50 cc of alcohol, and a solution of 1% aminoguanidine chlorohydrate in 2 cc of water is added. After the addition of. 2.5 cc of concentrated hydrochloric acid is heated to about 80 ° on a water bath for 2 hours and then the solvent is evaporated off. The residue is recrystallized from 300 ccm of water. This gives the chlorohydrate of guanylhydrazone of 4-methylacetophenone in white crystals with a melting point of 254 °. The base can be precipitated from the aqueous solution with ammonia. After recrystallization from dilute alcohol, it melts at r85 °. EXAMPLE 7 485 g of 6,7-dimethylquinoline-4-aldehyde are suspended in 30 cc of hot alcohol and a solution of 1 ig aminoguanidine chlorohydrate in 1 cc of water is added. Solution occurs on addition of 1 cc of concentrated hydrochloric acid. After standing on a water bath at about 80 ° for 2 hours, the hydrochloride crystallizes out. After isolating it, it is dissolved in water and the base is precipitated with ammonia. After recrystallization from dilute alcohol, the guanylhydrazone of 6, 7-dimethylquinoline-4-aldehyde is obtained pure in yellow crystals with a melting point of 84 °.