DE946544C - Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumverbindungen mit Anti-Cholinesterase-Wirkung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen mit Anti-Cholinesterase-Wirkung Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer chemischer Verbindungen mit Anti-Cholinesterase-Wirkung.
• In der Zeitschrift »British Journal of Pharmacology and Chemotherapya, Bd. 4, S. Zig, 1949, ist die Anti-Cholinesterase-Wirkung der Verbindung I:5-bis-(4-Trimethylammoniumphenyl) -pentan-3-on-dijodid (Formel I) beschrieben. Bei weiteren Untersuchungen mit verwandten Verbindungen wurde nunmehr festgestellt, daB Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei welchen R eine normale Propyl- oder eine Allylgruppe und X ein Anion ist, höhere Anti-Cholinesterase-Wirkung zeigen. Wenn R eine Alkylgruppe mit mehr oder. weniger als 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist, dann ist die Anti-Cholinesterase-Wirkung erheblich geringer als diejenige, welche die Verbindungen zeigen, in welchen R eine n-Propyl- oder eine Allylgruppe ist.
• Die Verbindungen der allgemeinen Reihen, wie sie durch die Formel (II) dargestellt werden, zeigen.eine ausgesprochen hemmende Wirkung gegenüber echter Cholinesterase und eine sehr geringe Wirkung gegenüber Pseudo-Cholinesterase. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine noch ausgesprochenere Selektivität für echte Cholinesterase als die bekannte Verbindung (I).
• Die molekulare Grenzkonzentration, bei welcher sie eine merkliche Hemmung der Cholinesterase-Wirkung verursachen, liegt bei etwa ein Fünftel .bis ein Zehntel der niedrigsten Molekularkonzentration, bei welcher die Verbindung der Formel (I) eine ähnliche Hemmung des Enzyms bewirkt. Nichtsdestoweniger zeigen die neuen wie auch die bekannten Verbindungen -praktisch gleiche Giftigkeit, wenn sie Mäusen intravenös injiziert werden. Es ist daher ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen, daß sie einen größeren Sicherheitsspielraum als die bekannte Verbindung gewähren.
• Die Natur des Anions X ist unwesentlich; es kann zweckmäßig beispielsweise ein Chlorid, ein Jodid, ein Bromid oder eine Methansulfonoxygruppe sein. Die Verbindungen werden in der Weise hergestellt, daß man 1:5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (Formel III) mit einer Verbindung des Typs RY umsetzt, in welcher R ein normales Propyl- oder ein Allylradikal und Y eine Gruppe ist, welche in der endgültigen quaternären Verbindung ein Anion bildet und welche mit X gleich oder verschieden von demselben sein kann. Die Y-Gruppe kann durch irgendeine zweckmäßige doppelte Umsetzungsreaktion in die X-Gruppe umgewandelt werden.
• Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Propanol, Äthanol oder Aceton, ausgeführt werden.
• Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele beschrieben, in welchen sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind. Beispiel r 1: 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (1 g) wurde in Aceton (5 cm3) aufgelöst, Allyljodid (2 g) wurde hinzugefügt, und die sich daraus ergebende Lösung wurde am Rückfluß erhitzt. Aus der Lösung schied 'sich rasch ein kristalliner fester Körper aus. Nach 30 Minutenwurde das Reaktionsgemisch gekühlt, die festen Bestandteile wurden abfiltriert und in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet; das sich ergebende 1: 5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dijodid kristallisierte aus Methanol in farblosen flachen Nadeln aus, welche einen Schmelzpunkt von 179,5 bis 18o,5° (unter Zersetzung) hatten; Ausbeute: 1,7 g. (Der Schmelzpunkt dieser sowie aller anderen in dieser Patentschrift beschriebenen Verbindungen wird durch die Geschwindigkeit, mit welcher das Erhitzen durchgeführt wird, stark beeinflußt.) Beispiel 2 1:5-bis-(4 Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (1 g) und Allyljodid (2 g) wurden zusammen in siedendem Äthanol (5 cm3) zur Reaktion gebracht. Nach 30 Minuten wurde die Lösung gekühlt. Der abgeschiedene feste Stoff - 1:5-bis-(4-Allyldimethyla.mmoniumphenyl)-pentan-3=on-Ej odid -wurde gesammelt und aus-Methanol auskristallisiert, Schmelzpunkt: =7g,5 bis 18o,5°; Ausbeute: 1,4 g.
• Beispiel 3 1: 5-bis -(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (1 g) und Allylbromid (2 cm3) wurden zusammen in siedendem Aceton (5 cm3) zur Reaktion gebracht. Nach r Stunde wurde das halbfeste Gemisch gekühlt, und das sich ergebende 1:5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dibromid wurde gesammelt und aus Äthanol auskristallisiert, wobei sich farblose Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 198 bis igg° bildeten. Beispiel 4 1: 5-bis-(4-Allyldimethy@ammoniumphenyl)-pentan-3-on-dijodid (1 g), hergestellt wie im Beispiel 1 oder 2, wurde einer Suspension von feinverteiltem Silberbromid (3g) in Wasser (1o cm3) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf die Dauer von 15 Minnten bei Siedetemperatur erhitzt, dann filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Aceton wurde dem Harzrückstand, welcher rasch kristallisierte, hinzugesetzt. Das Aceton wurde dekantiert, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Blättchen von 1 : 5-bis -(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dibromid mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 1gg° erhielt.
• Bei Verwendung von Silberchlorid an Stelle von Silberbromid erhält man r : 5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dichlorid; es ist sehr zerfließlich. Beispiel 5 1 : 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (i g) und Uyhnethansulfonat (4 g) wurden miteinander in siedendem Aceton zur Reaktion gebracht. Es schied sich ein Öl langsam ab. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch gekühlt, und die obenauf schwimmende Flüssigkeit würde von dem Produkt, welches ein Harz war,- dekantiert. Dieses Produkt - :1: 5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl) -pentan-3-on-bis- (methansulfonat) - wurde in Wasser (io cm3) gelöst, und Kaliumjodid (8 g) wurde im Überschuß hinzugesetzt. Es schied sich ein Öl aus, welches sich rasch verfestigte. Dieser feste Stoff wurde abfiltriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte gepreßt, um zu trocknen. Bei wiederholter Kristallisation aus Methanol erhielt man reines 1 : 5-bis- (4-Allyldimethylammoniumphenyl) -pentan-3-on-dijödid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18o°; Ausbeute: i g. Beispiel 6 i : 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (2 g) wurde mit n-Propyljodid (4 cm3) in siedendem n-Propanol (io cm3) zur Reaktion gebracht. Nach 3 Stunden wurde die Lösung gekühlt, wobei sich ein Harz ergab, welches beim Stehenlassen bei o° auskristallisierte. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert und bildete dabei kurze, dicke Nadeln von 1 : 5-bis-(4-Dimethylpropylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dijodid (i,8 g) mit einem Schmelzpunkt von 18o°. Beispiel 7 i : 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (io g) und n-Propylbromid (2o cm3) wurden miteinander in n-Propanol (5o cm3) gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und Aceton (5o cm3) wurde zu dem Rückstand hinzugesetzt, worauf dann der letztere auskristallisierte. Der feste Rückstand wurde gesammelt und in Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit Knochenkohle geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und Aceton wurde hinzugesetzt, wobei sich Kristalle von i : 5-bis-(4-Dimethylpropylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dibromid mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189° ergaben.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen mit Anti-Cholinesterase-Wirkung der allgemeinen Formel in welcher R eine n-Propyl- oder eine Allylgruppe und X ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man i : 5-bis- (4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on mit einer Verbindung von der allgemeinen Formel RY, in der Y ein Halogen oder -0'sO2' OGH, sein kann und R die obigen Bedeutungen hat, in an sich bekannter Weise quaternisiert und das dabei primär eingeführte Anion gegebenenfalls nach bekannten Methoden durch ein anderes ersetzt.