DE932796C - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten und ungesaettigten 17-Oxy-20-ketonen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten 17-Oxy-20-ketonen der Pregnanreihe Es ist bereits bekannt, 16-Brom-d#4-pregnen-17, 2i-dio1-3, 2o-dion-Zi-acetat durch Anlagerung von Bromwasserstoff an die entsprechende 16, 17-Oxydöverbindung herzustellen und das Bromhydrin durch Reduktion in d4-Pregnen-17, 2 i-diol-3, 2o-dion-2 i-acetat (Acetat von Reichsteins Verbindung S) überzuführen (J u 1 i a n und Mitarb., Journal of the American Chemical Society, Bd. 72, 1950, S. 5145).
• Dieses Verfahren besitzt jedoch verschiedene Nachteile, so daß es nicht allgemein angewandt werden kann. So läßt sich beispielsweise die Reaktion nicht auf solche Steroide übertragen, die Doppelbindungen enthalten, an die sich Halogenwasserstoff anlagern kann. Es wurde festgestellt, daß z. B. aus 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-onacetat bei der Einwirkung von Bromwasserstoff in glatter Reaktion eine Dibromverbindung vom Schmelzpunkt 158 bis 161° (unter Zersetzung) gemäß folgendem Formelschema entsteht: Auch beim Vorhandensein freier Hydroxplgruppen finden bei der Einwirkung von Bromwasserstoff in Eisessig unter den an anderem Ort genannten Bedingungen Nebenreaktionen, wie teilweise Acetylierung, statt, so daß man Gemische von Verbindungen erhält, die erst getrennt werden müssen.
• Ferner gelingt der Austausch des Broms in der 16-Stellung durch Wasserstoff nur mit mäßigen Ausbeuten. Außerdem werden bei dieser Reaktion große Anforderungen an die Art und Qualität des Reduktionsmittels gestellt.
• Es wurde nun gefunden, daß man in guten Ausbeuten zu gesättigten und ungesättigten 17-Oxy-2o-ketonen der Pregnanreihe gelangt, die in 21-Stellung auch acylierte oder freie Oxygruppen enthalten können, wenn man die entsprechenden 16, 17-Oxydo-2o-ketone mit solchen Salzen des Jodwasserstoffs, die in den verwendeten Lösungsmitteln genügend -löslich sind, und solchen organischen Säuren,-die-Jodwasserstoff aus seinen Salzen in Freiheit setzen, erforderlichenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, umsetzt und die erhaltenen Jodhydrine in Gegenwart von Schwermetallkatalysatoren der B. Gruppe des Periodischen Systems in bekannter Weise hydriert.
• Dies ist insofern überraschend, als es aus der Literatur bekannt ist, daß bei der Einwirkung von Jodwasserstoff auf a, ß-Oxydolcetone nicht die entsprechenden Jodhydrine erhalten werden, sondern daß sich unter Entfernung des Oxydosauerstoffatoms ungesättigte Ketone bilden: (B o d f o r s s , Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.4g, r926, S.2795; Weitz und S chef f er, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.54, 1924 S.2335; vgl. auch Darzens, Comptes rendus hebd. de 1'Academie des Sciences, Bd. 150, 1910, S. 12q.3, und H o u b e n-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. 2, S. 199, Leipzig 1922).
• Die Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung ist allgemeiner Anwendung zugänglich. Man kann sie auf Steroide anwenden, die an anderen Stellen des Moleküls geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen oder andere Substituenten, z. B. Keto- oder Aldehydgruppen, tragen Als 16, 17-Oxydo-2o-ketosteroide kommen beispielsweise in Betracht: 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-on-acetat, 16, 17-Oxydo-tl5-pregnen-3ß-ol-2o-on, 16, 17-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dionacetat oder 16, 17-Oxydoprogesteron.
• Als organische Säuren kommen solche in Betracht, die Jodwasserstoff aus seinen Salzen in Freiheit setzen, wenn auch nur in geringer Konzentration oder in Spuren, wie beispielsweise Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Insbesondere eignen sich niedermolekulare aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure. Als Sulfonsäure sei beispielsweise die p-Toluolsulfonsäure genannt.
• Als Salze des Jodwasserstoffs kommen die in Betracht, die in den verwendeten Lösungsmitteln genügend löslich sind. Dies sind in erster Linie die Alkali- und Erdalkalijodide, wie Natriumjodid, Kaliumjodid oder Calciumjodid.
• Als Lösungsmittel können die verwendeten Säuren selbst dienen oder organische Lösungsmittel, wie niedermolekulare Alkohole, Dioxan oder Ketone, wie Aceton, auch im Gemisch mit Wasser. Voraussetzung ist jedoch, daß sie imstande sind, die verwendeten Jodide, wenn auch in geringem Maße, zu lösen.
• Der Ersatz des Jods in dem entstandenen Jodhydrin durch Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch katalytische Reduktion (Busch, Stöve, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.49, 1g16, S. 1o63; V i s c h e r , R e i c h s t e i n , Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, 1944, S. 1335; J u 1 i a n und Mitärb., Journal of the American Chemical Society, Bd.72, 1950, S.5146; Kendall und Mitarb., Journal of Biological Chemistry, Bd. 19q., 1952, S. 244).
• Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen Verbindungen sind Nebennierenrindenhormone oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung derselben Verwendung finden.
• Beispiel i i g 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-01-2o-on-acetat, i5 ccm Eisessig und 5 g Natriumjodid werden I1/2 Stunden auf ioo° erwärmt. Die Mischung wird in Zoo ccm Wasser gegossen und ausgeäthert, die Ätherlösung zur Entfärbung des Jods mit Thiosulfatlösung, dann mit Sodalösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,17g i6-Jod-d5-pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat vom Schmelzpunkt 184°.
• 2 g 16-Jod-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat werden in 8o ccm Äthanol mit 8 g Raney-Nickel 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen werden ioo ccm Methylenchlorid zugesetzt, und die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert. Beim Einengen auf wenige ccm werden 1,4 g d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Aceton bei 2320 (auf der Kofler-Heizbank) schmilzt.
• Statt mit Raney-Nickel kann die Reduktion auch in folgender Weise durchgeführt werden: 0,25 g 16-Jod-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat werden in 25 ccm reinem Äthanol mit 750 mg 2o/oigem vorhydriertem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb i Stunde wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung auf wenige ccm eingeengt. Nach Anspritzen mit Wasser kristallisieren I80 mg d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat aus.
• Beispiel e i g 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-on wird mit 4 g Natriumjodid in io ccm Eisessig i Stunde auf ioo° erwärmt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser wird der Niederschlag abgesaugt und mit einer verdünnten Thiosulfatlösung nachgewaschen. Das im Exsikkator getrocknete Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf 2 ccm eingeengt und 5 ccm Äther zugegeben. Es kristallisieren i, i i g 16-Jod-d5-pregtien-3 ß, 17 a-diol-2o-on vom Schmelzpunkt 226 bis 230° (auf der Kofler-Heizbank) aus.
• 0,4 g des erhaltenen Jodhydrins werden in 5o ccm 95o/oigem Äthanol mit i g Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator hydriert. Es werden o,26 g d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on erhalten. F. = 268 bis 2710 (auf der Kofler-Heizbank). Beispiel 3 130 mg 16, i7-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dion-acetat werden mit 65o mg Natriumjodid in 2 ccm Eisessig 11/2 Stunden auf ioo° erwärmt. Nach der Aufarbeitung wie im Beispie12 werden i45 mg 16-Jod-d4-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2o-dion-2i-acetat vom F. = 185 bis I87° (auf der Kofler-Heizbank) erhalten. Dieselbe Verbindung erhält man auch beim Erwärmen von o, I g 16, 17-Oxydod4-pregnen-2I-o1-3, 2o-dion-acetat mit 0,49 Natriumjodid in 2 ccm Ameisensäure. Bei einer Reaktionszeit von I1/2 Stunden bei ioo° und Aufarbeitung wie im Beispiel 2 beträgt die Ausbeute 92 mg.
• goo mg i6-Jod-d4-pregnen-17 a, 21-diol-3, 2o-dion-2i-acetat werden mit 3 g 2o/oigem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator, wie in den Beispielen i und 2,'hydriert. Nach Umkristallisieren aus 15 ccm Aceton werden 44o mg d4-Pregnen-17 a, 2 i-diol-3, 2o-dion-2 i-aceat vom F. = 237 bis 238° (auf der Kofler-Heizbank) und aus der Mutterlauge weitere 16o mg vom F. = 234 bis 235° erhalten. Beispiel 4 o,8 g 16, 17-Oxydoprogesteron werden mit 49 Natriumjodid in io ccm Eisessig 1l/2 Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Zoo ccm Wasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nach dem Trocknen mit Natriumsulfat bis auf 2 ccm eingeengt. Nach Hinzufügen von io ccm Äther kristallisieren 0,97 g 16-Jod-I7 a-oxyprogesteron vom F. = 1880 (auf der Kofler-Heizbank) aus. Es wird durch Reduktion mit Raney-N ickel wie im Beispiel i in 17 a-Oxyprogesteron übergeführt. Beispiel s Eine Lösung aus 300 mg 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3 ß, 2i-diol-2o-on in 3 ccm Eisessig wird nach Zugabe von 1,2 g Natriumjodid unter gelegentlichem Schütteln i Stunde in einer Stickstoffatmosphäre auf ioo° gehalten. Nach dem Abkühlen werden io ccm Wasser langsam zugegeben, und der Kristallbrei wird abgenutscht. Man erhält 33o mg eines Rohproduktes, das nach dreimaligem Umkristallisieren bei 18o bis igo° unter Zersetzung schmilzt.
• 12o mg dieses 16-Jod-d5-pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-tri-01-2o-ons werden, ebenso wie in den Beispielen i bis 3, mit 0,5 g 2o/oigem vorhydriertem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator in 50 ccm 95o/oigem Äthanol bei Zimmertemperatur hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Der Trockenrückstand der Methylenchloridlösung wird aus wenig Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 8o mg d5-Pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-triol-2o-on, Schmelzpunkt 204 bis 205' (unkorr.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten 17-Oxy-2o-ketonen der Pregnanreihe, die in 2i-Stellung auch acylierte oder freie Oxygruppen enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 16, r7-Oxydo-2o-ketone mit solchen Salzen des Jodwasserstoffs, die - in den verwendeten Lösungsmitteln genügend löslich sind, und solchen organischen Säuren, die Jodwasserstoff aus seinen Salzen in Freiheit setzen, erforderlichenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, umsetzt und die erhaltenen jodhydrine in Gegenwart von Schwermetallkatalysatoren der B. Gruppe des Periodischen Systems in bekannter Weise hydriert.