Verfahren zur Herstellung von schwer löslichen Penicillinverbindungen
Es ist bereits bekannt, schwer lösliche Pen.icillinverbindungen, nämlich Verbindungen:
des Penicillins mit den Dialkylaminoalkylestern der o-Oxy-p-aminoben(zoesäure oder
o-Jod-p-aminobenzoesäure durch Umsetzung dieser mit den Additionsverbindungen der
Penicillinsäuren mit Diisopropy läthern in Gegenwart. geeigneter Lösungsmittel herzustellen.Process for the production of poorly soluble penicillin compounds
It is already known poorly soluble penicillin compounds, namely compounds:
of penicillin with the dialkylaminoalkyl esters of o-oxy-p-aminobes (zoesäure or
o-Iodo-p-aminobenzoic acid by reacting this with the addition compounds of the
Ethereal penicillic acids with diisopropyl in the presence. to prepare suitable solvents.
Aus der deutschen Patentschrift 817 912 ist ein Verfahren bekannt
zur Herstellung schwer löslicher Salize aus Penicillin: und organischen Basen durch
Umsetzen der Addliti.onsverbindung aus Pen4cillinsäuren und. Diisop.ropyläther mit
organischen Basen. in einem geeigneten Lösungsmittel.A method is known from German patent specification 817 912
for the production of sparingly soluble salizates from penicillin: and organic bases
Implementation of the additive compound from pen4cillic acids and. Diisop.ropyl ether with
organic bases. in a suitable solvent.
Von den zahlreichen Antihistamin-Präparaten, diie zur Zeit therapeutisch
angewandt werden, bilden nur sehr wenige mit Additionsverbindungen der Penicililinsäuren
mit Diisopropyläther krist,alli@ne Verbindungen. Überwiegend werden nichtkristalline
Produkte gebildet.Of the numerous antihistamine preparations currently therapeutic
are used, form only very few with addition compounds of penicillinic acids
with diisopropyl ether, alli @ ne compounds. They are predominantly non-crystalline
Products made.
Es. wurde nun .gefunden, daß auch andere schwer lösliche Penici.llinverbindtuigen
über die Additionsverbindungen der Penicillinsäuren mit Diisopropyläther hergestellt
werden können. Gemäß der Erfindung werden diese Additionsverbindungen mit Benzimidazdlverbindungen
der allgemeinen Formel I
in der X einen Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und Y einen
aliphatischen Rest, der wenigstens eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthält,
bedeuten, in Gegenwart geeigneter
Lösungsmittel, umgesetzt. Mit
besonderem Erfolg verwendet man als Benzimidazolverbindung das i - p - Chlorbenzyl
- 2 - N - pyrrollidyl - methylbenzimidazol: Die Produkte dies erfindungsgemäßen;
Verfahrens snndi in: Wasser außerordentlich schwer löslich. Beispielsweise beträgt
bei 24° die Löslichkeit der Penicillinverbindung des i-p-Ohlorben@zyl-2-N-pyrroLidyl-methyl-benzimidazols
in Wasser .nur 0,03'/o (i cm3 der gesättigten wäßrigen Lösung enthält maximal
300 i. E. Penicillin). Die Löslichkeit in Wasser ist beispielsweise sehr
viel geringer als bei den entsprechenden schwer löslichen: Verbindungen der Penicilline
mit den Dialkylaminoalkylestern der p-Arninobenzoesäure.It. it has now been found that other sparingly soluble penicillin compounds can also be produced via the addition compounds of penicillic acids with diisopropyl ether. According to the invention, these addition compounds with benzimidazdl compounds of the general formula I in which X is an alkyl radical, which may optionally be substituted, and Y is an aliphatic radical which contains at least one secondary or tertiary amino group, in the presence of suitable solvents. The benzimidazole compound used with particular success is i - p - chlorobenzyl - 2 - N - pyrrollidyl - methylbenzimidazole: The products according to the invention; Process snndi in: Water extremely poorly soluble. For example, at 24 ° the solubility of the penicillin compound of ip-chlorobenzyl-2-N-pyrrolidyl-methyl-benzimidazole in water is only 0.03% (1 cm3 of the saturated aqueous solution contains a maximum of 300 iU penicillin ). The solubility in water is, for example, very much lower than in the case of the corresponding sparingly soluble: Compounds of penicillins with the dialkylaminoalkyl esters of p-aminobenzoic acid.
Mit der Schwerlöslichkeit der Pemicillinsalze -in Wasser sind wichtige
therapeutische Eigenschaften eng verbunden., die man als Depoteffekt bezeichnet.
Dieser Depoteffekt, für den die Dauer des Fortbestehens des .im Tierexperiment oder
am Menschen nach parenteraler Applikation des jeweiligen Penicillinsalzes auftretenden
Penicillin-Blutspiegels als Meßzahl dient, ist eine direkte Funktion der Schwerlöslichkeit.
Untersuchungen am Tier und am Menschen habem gezeigt, daß nun Einklang mit der Schwerlöslichkeit
der therapeutisch wirksame Blutspiegel nach Anwendung der Verbindungen gemäß der
Erfindung wesentlich länger bestechen bleibt als bei den bekannten Depot Penicillinen.With the poor solubility of the pemicillin salts in water are important
therapeutic properties closely related., which is called the depot effect.
This depot effect, for which the duration of the .im animal experiment or
occurring in humans after parenteral application of the respective penicillin salt
Penicillin blood level is used as a measure, is a direct function of the poor solubility.
Studies on animals and humans have shown that there is now consistency with the poor solubility
the therapeutically effective blood level after application of the compounds according to
The invention remains bribing much longer than the well-known depot penicillins.
Auch hinsichtlich ihrer günstigen toxikologischen Eigenschaften erwiesen
sich die Produkte gemäß der Erfindung in einer eingehenden tierexperimentellen Verglenthsprüfung
nicht nur den wenigen bekannten Antihistamin-Penicillinsalzen überlegen, sondern
sogar dem heute in der Therapie allgemein verwendeten Salz aus p-Amnnob7enzoesäureäthylaminoäthylester
und Penicillin. Diese überlegen, heit ist überraschend und war in keiner Weise vorauszusehen.Also proven with regard to their favorable toxicological properties
the products according to the invention in a detailed animal experiment comparison test
not only superior to the few known antihistamine penicillin salts, but
even the salt of p-Amnnob7enzoesäureäthylaminoäthylester commonly used in therapy today
and penicillin. This superiority is surprising and could not be foreseen in any way.
Bei einem bakteriologischen Vergleich hat sich gezeigt, daß- die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungengegenüber Staphyloikökkens.tämmen eine teilweise sogar
bemerkenswert höhere Wirksamkeit besitzen als die üblichen. Standardpenicilline.
Angesichts der steigenden Resistenzentwicklung der Staphylokokken gegen die üblichen
Penicillinsalze besitzt daher das erfindungsgemäß hergestellte Produkt eine erhöhte
Bedeutung. Wird als zweite Komponente beim Verfahren eine der angeführten Benzimidazolverbindungen
angewandt, die antihistaminische Wirkung haben, so werden bei der Anwendung dieser
Verbindungen allergische Erscheinungen bei dien behandelten@ Personen beseitigt,
die bei Anwendung von Penicillin allein häufig auftreten. Beispiel Man löst 4,36
g Penicil.lin-Dü@sopropyläthex-Komplexverbindun@g in 30 ccm Tetrachloräthan
und fügt dazu eine Lösung von 3,26 g 1-(p-Chlorbenzyl) -2-N-pyrrolidyl-methyl-bemimidazol
in 40 ccm Chloroform. Bei gutem Rühren fällt das neue Penicillinsalz zunächst in
schmieriger, bald aber erstarrender Form in guter Ausbeute aus. Es schmilzt bei
144 bis. 145 ° unter Zersetzung und hat eine Aktivität von etwa goo IE/mg.A bacteriological comparison has shown that the compounds prepared according to the invention are sometimes even remarkably more effective than the usual ones against Staphyloikökkens.tämmen. Standard penicillins. In view of the increasing development of resistance of the staphylococci to the usual penicillin salts, the product produced according to the invention is therefore of increased importance. If one of the listed benzimidazole compounds, which have an antihistaminic effect, is used as the second component in the process, allergic phenomena are eliminated in the treated persons when these compounds are used, which often occur when using penicillin alone. EXAMPLE 4.36 g of Penicil.lin-Dü @ sopropyläthex -komplexverbindungen are dissolved in 30 ccm of tetrachloroethane and a solution of 3.26 g of 1- (p-chlorobenzyl) -2-N-pyrrolidyl-methyl-bemimidazole in is added 40 cc of chloroform. With thorough stirring, the new penicillin salt initially precipitates in a greasy, but soon solidifying form in good yield. It melts at 144 to. 145 ° with decomposition and has an activity of about goo IU / mg.