DE925168C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursaeure bzw. Thiobarbitursaeure - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure Es wurde gefunden, daß Barbitursäure- bzw. Thiobarbitursäurederivate der allgemeinen. Formel worin X ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Z einen gegebenenfalls substituierten Cyclooktyl- oder Cyclooktenylre,st bedeutet, durch sehr wertvolle pharmakolor gische Eigenschaften ausgezeichnet sind, und daß man solche Verbindungen herstellen kann, indem man, a) Barbitursäure oder Thiobarbitursäure oder deren Abkömmlinge, die in Stellung 3 und 5 die vorstehend definierten Substituenten Y und bzw. oder X tragen können, mit reaktionsfähigen Derivaten, des Cyclooktans bzw. Cyclooktens kondensiert oder b) C-Cyclooktyl- bzw. C-Cyclooktenylma@lonsäuren oder ihre C-Alkyl- oder C-AllcenyldeTivate oder ihre Ester oder Nitrile mit Harnstoff, Thioharnstoff, Dicyandiamid oder Guanidin bez.w. deren N-Mono,allcylderivaten ringschließend kondensiert und im Falle der Verwendung von Guanidin, und dessen N-Substitutionsprodukten als Kondensationspartner die zunächst anfallenden 2-Iminobarbitursäurederivate durch Verseifung der Iminogruppe in die entsprechenden substituierten Barbitursäurederivate überführt und schließlich in solchen, entstandenen Barbitursäure- oder Thiobarbitursäureabkömmlingen der obenstehenden allgemeinen Formel, bei denen Y und bzw. oder X ein Wasserstoffatom bedeuten, gewümschtenfalls die oben definierten Substituenteh X und bzw. Y nachträglich in an sich üblicher Weise einführt.
• Geeignete umsetzungsfähige Derivate des Cyclooktans bzw. Cyclooktens sind. z.. B. das. Cyclooktanon, das Cyclooktylbromid, das i, 2-Dibromcyclooktan oder das d 2, 3-Cyclooktenylbramid-(i).
• Als Kondensationspartner kommen für die Arbeitsweise a) außer der Bar'bitursäure ihre 5-Mono@alkylderivate in Betracht, z. B. die 5-Methyl-, die 5-Äthyl- oder die 5-Allylbarb@itursäure, ferner die an den Stickstoffatomen des, Barbitursäureringtes. aJkylierten Derivate, wie die 3-Methyl- oder die 3, 5-Dimethylbarbitursäur'e. Als kondensierbare Vorprodukte für Barbitursäuren im Zuge der Arbeitsweise b) seien: unter anderem die Malonsäureester, z. B. der Malonsäurediäthylester, ferner die Cyanes:sigsäureester und. das Madonsäuredinitril und ihre am Methylenkohlenstoffatom monoalkylierten Derivate, wie der Methyl-, Äthyl-oder Allylmalonsäurediäthyles.ter genannt, die sich in an; sich bekannter Weise durch Kondensieren mit Cyanamid, Harnstoff, Thioharnstoff, Methylharns.toff oder Guanidin in, Barbitursäuren bzw. Thiobarbntursäuren umwandeln lassen.
• Zur Kondensation des, Cycläoktanons. mit den genannten Barbitursäuren bzw. ihren Vorprodukten verfährt man zweckmäßig so, daß man die Komponenten in Eisessiglösung unter Zusatz von Acetamid, Formamid, Piperidin oder Natriumacetat derart erwärmt, daß der Eisessig mit dem entstandenen Wasser abdestilliert. Man erhält auf diese Weise z. B. aus Cyanessigsäureäthylester, den man zweckmäßig im Überschuß anwendet, in guter Ausbeute den: d 1. 2_Cyclooktenylcyanessigsäureäthylester, den man dann, nach an sich bekannten Me- thoden, z. B. durch Erhitzen mit Harnstoff in Gegenwart von Natriumäthylat, in die 4-Imino-5-(d 1', 2'-cyclooktenyl) b@arbitürsäure umwandeln kann, aus der man durch Verseifen mit Säure die 5_(d 1', 2'-Cyclooktenyl)-b,arbitursäure erhält.
• Die Kondensation des Cycloolctylbro@mids oder des d 2# 3-Cyclooktenyl:bromids mit Ba.rb-itursäuren bzw. ihren Vorprodukten führt man in. Gegenwart vön starken Raisen; @vie Natriumalkoholat, aus.; vorteilhaft verwendet man- die Alkaliderivate der Bäarbitursähren bzw. der genännten'Vorprodukte. Bei der Verwendung von t, 2-Dibro@mcyclo:oktan ad's Ausgangsmaterial empfiehlt es sich, zur Bindung des abgespaltenen Bromwasserstoffes die doppelte Mefge Base, z. B. Natriumäthylat, zu veT-wendeü. - .
• Die auf diese 'Weise erhältlichen, in Stellung 5 duich 'einen Cyclooktyl= bzw. Cycloo ktenylrest substituierten Barbitursäuren bzw. Thiob@aabitursätiren besitzen. wertvolle sedative und hypnotische Eigenschaften bei sehr geringer - Giftigkeit. -Sie zeichnen sich "vor den bekannten; in Stellung 5 durch Cyclohexyl- bzw.- Cyclohexenylgruppen substituierten Barbitursäuren unter anderem dadurch aus., daß der mit ihnen erzielte Schlaf besser ist und daß keine ungünstigen Nachwirkungen auftreten. Sehr bemerkenswert und wertvoll ist auch ihre starke spasmolytische und neurotrope Wirkung, so daß sie für sich oder in Kombination. mit anderen Mitteln als Schmerzlinderungsmittel geeignet sind.
• 5-Cyclooktenyl-5-alkylbarbn,tursäuren übertreffen. in ihrer spasmolytischen Wirkung nicht nur die analogem 5-Cyclohexenylderivate, sondern auch die aus. der französischen Patentschrift 870 714 bekanntem. 5-Cycloheptenyl-5-alkylbarbituzsäuren.
• Die. in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i 126 Teile Cyclooktänon und 21 Teile Acetamid werden in 3oo Teilen Eisessig gelöst. Man trägt i26 Teile Cyanessigsäureäthylester ein und erwärmt dass Gemisch derart, daß der Eisessig zusammen mit dem entstandenen Wasser innerhalb etwa 4 Stunden abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen, mitNatriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert. Dabei gehen zunächst 56 Teile eines Gemisches etwa gleicher Teile Cyanessigsäu@reäthyles,ter und Cycloaktanon bei 54 Iris 62° und 1,5 mm Druck über. Dann gehen 142 Teile d 1. 2-Cvcloo@ktenylryanessigsäu.reäthylester bei 125 bis 13o° unter 0,7 mm Druck über. Das. als Vorlauf übergegangene Gemisch der Ausgangsstoffe liefert bei erneuter Umsetzung weitere 29,4 Teile des Cycloo@ktenylderivats.
• 442 Teile des so erhaltenen d 1, 2-Cyclooktenylcyanessigsäureäthylesters werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 46 Teilen metallischem Natrium in 63ö Teilen absolutem Alkohol eingetragen. Man läßt dann allmählich 26o Teile Äthylb@romid zufließen, erwärmt das Gemisch zunächst i Stunde auf etwa, 4o° und läßt es dann noch, so lange unter Rückfluß sieden., bis. es neutral reagiert. Darauf dampft man den Alkohol bei vermindertem Druck. ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, trennt die ölige Schicht ab, und zieht die wäßrige Schicht noch zweimal mit Äther aus. Die mit der. öligen: Schicht vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Chloraalcium getrocknet und vom Äther befreit. Der so erhaltene 5 - Äthyl - 5 - (d 1', 2'-cyclooktenyl) - cyanessigsäureäthylester siedet unter 0,4 mm Druck bei 112 bis 115o.
• Man: löst nun in, einer erkalteten Lösung von 64,5 Teilen Natriummetall in iroo Teilen ab,so@-lu,tem Alkohol unter Rühren zunächst i68 Teile Harnstoff und trägt dann, 35o Teile des, im vorhergehenden Absatz -beschriebenem Esters. ein, worauf man das Gemisch 8 Stunden, unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. -Dann wird der Alkohol- bei vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löst man in Wasser und fällt mit verdünnter Salzsäure die 4-Imirno-5-äithyl-5-(d 1', 2'-cyclooktenyl) -barbitursäure aus. Sie schmilzt nach Lösen in verdünnter Salzsäure und erneuter Fällung mit Ammoniak bei a54 bis 256° unter Zersetzung.
• 4o Teile dieses: Produktes, werden mit der fünffachen Menge 251%iger Salzsäure 3 Stunden: unter Rü.ckfluß gekocht. Naöh dem Erkalten saugt man: die erhaltene 5-Äthyl-5-(d i', 2'-cyclooktenyl)-baxbitursäure ab. Sie bildet nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198°. Verwendet man in der zweiten Stufe an Stelle -von: Äthylbromid die äquivalente Menge n-Butylch;lorid, so erhält man als Endstoff die 5-n, Butyl-5-(41', 2'-cyclooktenyl) harbitursäure vom Schmelzpunkt i59-bis, 16o°, die als Schlafmittel besonders geeignet ist.
• Verwendet man an Stelle des 5-Äthyl-5-(41,2-cyolooktenyl)-cya:nessigesters den 5-n-Propyl-5-(41,2-cyclooktenyl)-cyanessigester (Kpa,4 130 bis 133°), so erhält man in analoger Weise durch Kondensation mit Harnstoff die 4-Imino-5-n-propyl-5-(d i', 2'-cyclooktenyl)-bartitursäure und daraus durch Verseifung die 5-n-Propyl-5-(41, 2-cyclooktenyl)-b@arb@itursäure vom Schmelzpunkt 163 bis 164°. Beispiel 2, Man trägt 239 Teile Methylmalonsäu.rediäthyles,ter unter Eiskühlung und Rühren in eine kalte Lösung von' 32 Teilen Natriummetall in 41o Teilen absolutem, Alkohol ein. Dann, läßt man. ohne weitere Kühlung, aber unter Rühren, allmählich 26o Teile 1-Brom- d 2, 3-cyclookten zufließen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich dabei von. selbst, und es beginnt die Abscheidung von Natriumbromid. Man erhitzt unter Rückfluß, bis das Gemisch neutral reagiert, destilliert dann den. Alkohol bei vermindertem Druck ab# versetzt den Rückstand mit Wasser, trennt die ölige Schicht ab, zieht die wäßrige Schicht mehrmals mit Äther aus und trocknet die mit der öligen Schicht vereinigten ätherischen Auszüge über Cadciumchlorid. Nach dem Verdampfen. des Äthers destilliert man, den entstandenen Methyl- (d 2, 3-cyclooktenyl) -malonsäurediäthylester- bei vermindertem Druck. Er geht unter o,6 mm Druck bei 135 bis 137° über.
• In: eine Lösung von; 78 Teilen Natriummetall in 74o Teilen absolutem Methanol trägt man unter Rühren zunächst 157 Teile feingepulvertes Dicyandiamid und dann. 48o Teile Methyl-(42, 3-cyclo oktenyl)-malonsäurediäthylester ein, worauf man das Gemisch etwa io Stunden unter Rüakfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols löst man den Rückstand: in 341o Teilen, Wasser und fällt die entstandene i-Cyan-2-imino-5-methyl-5-(d 2', 3'-cyclooktenyl)-barbitursäure unter Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und bei etwa i21° getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol zeigt sie den Schmelzpunkt 24o bis 242°.
• Durch 6stündiges Kochen mit der 6- bis 8fachen Menge 2oo/oiger Schwefelsäure erhält man daraus die 5-Methyl-5-(42', 3'-cyclooktenyl) harbitursäure, die-nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 261 bis 262° schmilzt.
• Löst man 3io Teile i-Cyan-2-imino-5-methyl-5-(42'. 3'-cyclooktenyl)-barbitursäure in 351o Teilen i-normaler Natronlauge und läßt allmählich bei höchstens 40° unter . Rühren. 284 Teile Dimethylsulfat zutropfen, so erhält man nach dem Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure in der Kälte die i-Cyan-2-imino-3, 5-dimethyl-5-(42',-3'-cyclooktenyl)-b,arbdtursäure, die nach dem Umkri:stallisieren aus verdünntem Alkohol bei i58° schmilzt. Durch 6stündiges, Kochen mit der 6fachen Menge 2oo/oiger Schwefelsäure wird dieses Produkt zur 3, 5-Dimethyl-5-(42', 3'-cyclooktenyl)-barbntursäure verseift, die nach. dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Petroläther bei 164 bis 165° schmilzt. Beispiel 3 Zu einer aus. 139 Teilen Äthylmalonsäurediäthylester, 34 Teilen Natriummetall und 435 Teilen absolutem Alkohol in üblicher Weise hergestellten, überschüssiges Natriumalkoholat enthaltenden alkoholischen Lösung von Natriumäthylmalonester läßt man ohne Kühlung unter Rühren allmählich Zoo Teile i, 2-Dibromcyclooktan zufließen. Man erhitzt das Gemisch etwa 12 Stunden unter Rückfluß, bis es neutral reagiert. Der daraus wie im Beispiel 2 isolierte Äthyl-(42, 3-cyclooletenyl)-malonsäurediäthylester siedet unter 0,4 mm Druck bei 119 bis 123o.
• Man trägt in eine Lösung von 6,6 Teilen Natriummetall in 125 Teilen absolutem Alkohol zunächst 15 Teile Thioharnstoff ein:; sobald dieser gelöst ist, läßt man unter Rühren 42 Teile des im vorigen Absatz beschriebenen Esters zufließen. Man erhitzt das Gemisch etwa 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, destilliert dann den Alkohol ab und löst den Rückstand. in; Wasser. Die erhaltene alkoholische Lösung extrahiert man: zwecks Entfernung von unumgesetztem Ausgangsstoff mit Äther; dann säuert man die wäßrige Schicht mit Essigsäure an, wobei die 5-Äthyl-5-(42', 3'-cYclor oktenyl)-thiobarb,itursäure ausfällt. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alko hol bei i91 bis igi°.
• Verwendet man an Stelle von Thioharnstoff 12 Teile gewöhnlichen Harnstoff, so erhält man. bei der gleichen Arbeitsweise die 5-Äthyl-5-(42', 3'-cyclooktenyl)-barbitursäuTe vom Schmelzpunkt 198 bis igg°. Beispiel 4 Man, löst 156 Teile Monoäthylbarbitursäure in 51o Teilen: 2 n-Kalilauge und trägt in die Lösung bei gewöhnlicher Temperatur unter Rühren 189 Teile a-Bromcyclookten ein. In das entstehende Gemisch läßt man; nun in kleinen Portionen Alkohol einfließen, bisi eine homogene Lösung entstanden i(st, worauf man diese ungefähr 8 Stunden unter Rückfluß zum. Sieden erhitzt. Dann destilliert man die größte Menge des zugesetzten, Alkohols ab, wobei die 5-(d 2' , 3"-Cyclooktenyl)-5-äLhyl-barbitursäure auskristallisiert, die nach dem Umkristallis deren aus verdünntem Alkohol bei 198 bis igg° schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRII(IH#_ Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure der allgemeinen. Formel . worin X ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und 7 einen gegebenenfalls substituierten Cyclooktyl-oder Cyclooktenylrest bedeutet, dadurch. gekennzeichnet, daß man a) Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure oder deren. Abkömmlinge, die in 3- und 5-Stellung durch die verstehend definierten Substituenten Y und bzw. oder X substituiert sein können., mit reaktionsfähigen Derivaten des Cyclooktans bzw. Cyclooktens kondensiert oder b) C-Cyclooktyl-bzw. C-CyclooktenylmaIonsäüren oder ihre C-Alkyl- oder C-Alkenylderivate oder ihre Ester und Nitrile mit Harnstoff, Thioharnstoaff, Dicyandiamid oderGuani.din bzw. deren 9-Monoalkylderivaten ringschließend kondensiert und im Falle der Verwendung von, Guanidin oder dessen N-Sub,-stitutionsproidükten als Kondensationspartner die anfallenden a-Iminäbarbiturabkömmlinge, durch Verseifung der Iminogruppe in die entsprechenden substituierten Barbitursäureabkämmlinge überführt und schließlich in solchen entstandenen Barbitursäure- oder Thiobarbitursäureabkömmlingen der obenstehenden allgemeinen Formel, bei denen Y und bzw. oder X ein, bedeuten, gewünschtenfalls die oben definierten Substituenten Y und bzw. oder X nachträglich in die in der obenstehenden allgemeinen Foirmel näher bezeichneten Stellungen in an sich üblicher Weise einführt. Angezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 870 71q..