DE905738C - Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoaethylaether - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoäthyläther Es wurde gefunden, daß man dadurch zu bisher nicht bekannten, therapeutisch sehr wertvoIlen Produkten, deren wasserlösliche Salze hervorragende sympathicolytische Eigenschaften besitzen, gelangt, wenn man in Thymol in der p-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe eine Acetaminogruppe einführt, die Phenolhydroxylgruppe mit der Dimethylaminoäthylgruppe veräthert, die Acetaminogruppe durch die Hydroxylgruppe ersetzt und letztere, gegebenenfalls durch Einführung der Methylgruppe, veräthert oder acetyliert. Die genannten Substanzen können auch dargestellt werden dadurch, daß manThymolabkömmlinge, deren p-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe durch t Halogenatom besetzt ist, in die Dimethylaminoäthyläther überführt. Es sind basische Phenoläther beschrieben worden, die in o-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe eine Isopropylgruppe und zu dieser in p-Stellung eine Methylgruppe haben. Diese unterscheiden sich also von den neuen Verbindungen dadurch, daß die p-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe nicht substituiert ist. Weiter sind solche Verbindungen beschrieben worden, die neben phenolischen Hydroxylgruppen noch ungesättigte Alkylreste im Molekül enthalten, von denen mindestens einer in o-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe substituiert sein muß und die nicht Abkömmlinge N-acetylierter Aminophenole sind. Auch bei diesen Verbindungen ist in p-Stellung zur zu veräthernden Hydroxylgruppe kein Substituent eingeführt. Während diese bereits bekannten Produkte eine sekaleähnliche, das heißt eine auf den Uterus gerichtete Wirkung zeigen, fehlt den neuen Substanzen in vergleichbaren Dosen diese Wirkung ganz. Dafür tritt die sympathikolytische Wirkung außerordentlich stark in den Vordergrund. Man hat daher den Vorteil, daß man gerade diese therapeutische Wirkung besonders zur Geltung bringen kann, ohne die unangenehmen Nebenerscheinungen durch die Wirkung auf den Uterus.
• Beispiel i 4-Oxythymoxyäthyldimethylaminhydrochlorid Eine salzsaure Lösung von ioo g Thymol in Alkohol wird mit 72 g Natriumnitrit umgesetzt, das so erhaltene Nitrosothymol (Organic Syntheses, 6, New York, 1926, S.92) in Ammoniak eingetragen und durch Einleiten von Schwefelwasserstoff zu 4 Aminothymol (Organic Syntheses, Coll. Vol. I, New York, 1932, S. 458) reduziert, davon 1333 g mit 67 g Natriumacetat, 107 g Eisessig und 8o g Essigsäureanhvdrid vermischt. Hierbei wird 4-Acetaminothymol (Plancher, Gazzetta Chimica Italiana, 25, 1I, S.388) erhalten. Davon werden 156 Gewichtsteile in 6oo ccm Alkohol zu einer Auflösung von 17,6 Gewichtsteilen Natrium in 6oo ccm Alkohol gegeben und mit 82 g Dimethylaminoäthylchlorid einige Zeit rückfließend gekocht. Das Reaktionsgut wird mit Wasser versetzt, mit Salzsäure kongosauer eingestellt und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Die durch Alkalien frei gemachte Base wird in Äther aufgenommen. Nach Eindampfen der Ätherlösung erhält man den Dimethylaminoäthyläther des 4-Acetaminothymols als braungelbes Öl, das nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt.
• In eine Mischung aus 300 ccm konzentrierter Salzsäure (D = i,i9) und 400 ccm Wasser werden ioo g der erhaltenen Base eingetragen und i Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf wird alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Äther abdestilliert. 23,6 g des so erhaltenen 4-Aminothymoxyäthyldimethylamins in schwefelsaurer Lösung werden bei Temperaturen nicht über o° mit einer Auflösung von 7,2 g Natriumnitrit in 70 ccm Wasser diazotiert und das Diazotat nach Zusatz von i g Kupfersulfat zum Sieden erhitzt, bis die eingetretene Gasentwicklung beendet ist. Darauf wird alkalisch gemacht und Kohlendioxyd eingeleitet. Die Base fällt erst ölig aus, wird dann bald kristallin. Das so erhaltene 4-Oxythymoxyäthyldimethylamin bildet ein in Wasser mit neutraler Reaktion leicht lösliches Hydrochlorid vom F. i74 bis 175,5°. Analyse: o,i46o g = 5,35 ccm n/io AgN 03 = 13 0/, Cl (her. 12,99 Beispiel 2 4-Acetoxythymoxyäthyldimethylaminhydrochlorid 56,8 g Oxythymoxyäthyldimethylamin werden mit 16o ccm Essigsäureanhydrid und 17,5 ccm Pyridin i Stunde auf dem kochenden Wasserbad gehalten. Danach wird mit Wasser versetzt, alkalisch gemacht, die Base mit Äther extrahiert und der Äther abdestilliert. Die Base bildet mit Säuren gut kristallisierende in Wasser leicht lösliche Salze. Das Hydrochlorid hat den F. 2o8 bis 2io°. Analyse: 0,2450 g = 7,75 ccm n/io AgN 03 = 11,23 % Cl (ber. 11,2 0/,).
• Beispiel 3 4-Methoxythymoxyäthyldimethylaminhydrochlorid 759 Oxythymoxyäthyldimethylamin werden in iooo ccm Äther gelöst und mit einer Lösung von 13,3 g Diazomethan in 4000 ccm Äther versetzt und bei Zimmertemperatur 2o Stunden stehengelassen, bis die eingetretene Gasentwicklung nachläßt. Darauf wird bis zum Sieden erhitzt und etwa 5 Stunden rückfließend gekocht. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, die Base durch Alkali frei gemacht und ausgeäthert. Aus der Ätherlösung wird mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man in Wasser mit neutraler Reaktion leicht lösliche Kristalle vom F. 173 bis 175°. Analyse: 0,1708 g = 6 ccm n/io AgN03 = 12,480j, CL (ber. 12,3 %).
• Beispiel 4 4-Chlorthymoxyäthyldimethylaminhydrochlorid Durch Umsetzung von Zoo g Thymol mit Zoo g Sulfurylchlorid wird 4-Chlorthymol (B o c ch i , Gazzetta Chimica Italiana, 26, 1I, S. 403) erhalten. Eine Lösung von 184,5 Gewichtsteilen 4-Chlorthymol in 500 ccm Alkohol werden zu einer Auflösung von 23 g Natrium in iooo ccm Alkohol gegeben und mit 11o g Dimethylaminoäthylchlorid einige Zeit rückfließend gekocht. Das Reaktionsgut wird mit Wasser versetzt, mit Salzsäure kongosauer eingestellt und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Die durch Alkalien frei gemachte Base wird in Ätheraufgenommen. Nach Eindampfen derÄtherlösung erhält man den Dimethylaminoäthyläther des 4-Chlorthymols, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Isopropanol den F. 168 bis i7o° zeigt und in Wasser mit schwach saurer Reaktion leicht löslich ist. Analyse: 0,3468 g =11,85 ccm n/io AgN 03 = 1:2,13)/, G1 (ber. 12,23 0/,).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoäthyläther mit einem Substituenten in p-Stellung zur Dimethylaminoäthylgruppe im Thymolrest, dadurch gekennzeichnet, daß man in Thymol in der p-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe eine Acetaminogruppe einführt, die Phenolhydroxylgruppe mit der Dimethylaminoäthylgruppe veräthert, die Acetaminogruppe durch die Hydroxylgruppe ersetzt und letztere, gegebenenfalls durch Einführung der Methylgruppe, veräthert oder durch Einführung der Acetylgruppe verestert.
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Thymolabkömmlinge, deren p-Stellung zur Phenolhydroxylgruppe durch i Halogenatom besetzt ist, in die Dimethylaminoäthyläther überführt. ,