DE894117C

DE894117C - Process for the preparation of 3, 9, 11-triacyl-oxy-5, 7-pregnadien-20-one addition products

Info

Publication number: DE894117C
Application number: DEU1298A
Authority: DE
Inventors: Robert Harold Levin; Paul Edwin Marlatt
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1950-09-28
Filing date: 1951-08-22
Publication date: 1953-10-22

Description

Verfahren zur Herstellung von 3, 9,11-Triacyl-oxy-5,7-pregnadien-20-on-additionsprodukten Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Aufspaltung bestimmter Steroidepoxyde.Process for the preparation of 3,9,11-triacyl-oxy-5,7-pregnadien-20-one addition products The invention relates to a new method for breaking down certain steroid epoxies.

Die neuen Verbindunzen können durch die folzende Formel dargestellt werden: CH, I C=O C HJ I Acy 0 -I \'%\ I CH3 i/OAcy , i A Ac0 1 Z in welcher Ac eine Acylgruppe einer organischen Monocarbonsäure, insbesondere von Säuren mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen, Acy eine Acylgruppe einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Additionsrest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und deren niedermolekularen Alkyldiestern, insbesondere mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe, darstellen.The new connections can be made through the following Formula are represented: CH, I. C = O C HJ I. Acy 0 -I \ '% \ I. CH3 i / OAcy, i A. Ac0 1 Z in which Ac is an acyl group of an organic monocarboxylic acid, especially acids with 1 to 8 carbon atoms, Acy is an acyl group of a low molecular weight aliphatic carboxylic acid up to 8 carbon atoms and A is the addition radical of maleic acid, maleic anhydride and their low molecular weight alkyl diesters, especially 1 to 8 carbon atoms in the ester group.

Die neuen Verbindungen, wie 3, 9 ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-one, lassen sich zur Herstellung von Steroidverbindungen mit i Sauerstoffatom am ii-Kohlenstoffatom verwenden.The new compounds, such as 3, 9 ii-triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-one, can be used to produce steroid compounds with i oxygen atom on ii carbon atom use.

Diese Verbindungen sind auf dem Gebiete der Steroidforschung von besonderem Interesse, und zwar wegen der biologischen Wirksamkeit der Rindenhormone, die als oxydierte Steroide bekanntlich biologische Wirkungen hervorrufen, die von denjenigen der nicht oxydierten Steroide deutlich verschieden sind. Die neuen besonders wichtigen Verbindungen haben folgende Additionsbrücke (-A-) in welcher R Wasserstoff oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt. Als Beispiele der Ester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-; Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und ähnliche Ester zu nennen. Der Veresterungsrest kann, wenn gewünscht, auch nicht reaktionsfähige Substituenten, z. B. Halogene, Methoxy- oder Hydroxylgruppen; enthalten. Das Additionsprodukt kann auch durch die folgende Formel dargestellt werden: B H s-@ C C=O `0 _C-- 0 r. H in der A das Maleinsäureanhydrid bedeutet.These compounds are of particular interest in the field of steroid research because of the biological effectiveness of the bark hormones which, as oxidized steroids, are known to produce biological effects which are markedly different from those of the unoxidized steroids. The new particularly important compounds have the following addition bridge (-A-) in which R represents hydrogen or the organic radical of an alcohol. As examples of the esters are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl; Butyl, isobutyl, lauryl, heptyl, octyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl and similar esters should be mentioned. The esterification radical can, if desired, also non-reactive substituents, e.g. B. halogens, methoxy or hydroxyl groups; contain. The addition product can also be expressed by the following formula be shown: bra s- @ CC = O `0 _C-- 0 r. H in which A is maleic anhydride.

Die neuen Verbindungen sind im allgemeinen farblose, kristalline, feste Körper. Sie sind durch Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem organischen Lösungsmittel in die Alkalimetallsalze von 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureadditionsprodukten und durch Neutralisation der Alkalimetallsalze mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, in das freie Maleinsäure-additionsprodukt überführbar.The new compounds are generally colorless, crystalline, solid body. They are in an organic by hydrolysis with an alkali metal hydroxide Solvent in the alkali metal salts of 3, 9, ii-trioxy-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic acid addition products and by neutralizing the alkali metal salts with a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, convertible into the free maleic acid addition product.

Die 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-on-ädditionsprodukte gemäß der Erfindung werden aus 3-Oxy-oder 3-Acyloxy-9, ri-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-onmaleinsäureanhydrid-, -maleinsäure- oder -maleinsäuredialkylester-additionsprodukte der Formel hergestellt. Das 9, ii-Oxydo-additionsprodukt wird mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Stannichlorid bei einer zwischen etwa- 5o und -;- 50°, vorzugsweise zwischen etwa --1o und + 1o° liegenden Temperatur behandelt. An Stelle des Essigsäureanhydrids können andere niedermolekulare aliphatische Carbonsäureanhydride, die bei den genannten Temperaturen flüssig sind, wie Propionsäure-, Buttersäure-, Valeriansäure- oder Capronsäureanhydrid, verwendet werden, wobei dann an Stelle des Acetoxyderivates das dem verwendeten Anhydrid entsprechende Acyloxyderivat erhalten wird. Man kann auch andere niedermolekulare aliphatische Carbonsäureanhydride, z. B. Oenanthsäure-oder Caprylsäureanhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels als Reaktionsmedium für diejenigen höheren Anhydride, die bei den angewendeten Reaktionstemperaturen fest sein können, verwenden. Wird ein 3-Oxy-9, ii-oxydo-additionsprodukt mit dem Anhydrid in Gegenwart von Stannichlorid umgesetzt, so wird die 3-Oxygruppe acyliert. Ebenso kann bei der Umsetzung eines 9, ii-Oxydomaleinsäure-additionsproduktes mit dem Aldehyd eine gewisseUmwandlungin dasMaleinsäureanhydrydadditionsprodukt eintreten. Nach einer geeigneten Reaktionsdauer, beispielsweise von 45 Minuten, wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen und gerührt, bis das Essigsäureanhydrid vollständig hydrolysiert ist, wobei das Produkt ausfällt und abfiltriert werden kann.The 3, 9, ii-triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-one addition products according to the invention are made from 3-oxy- or 3-acyloxy-9, ri-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one maleic anhydride , maleic acid or maleic acid dialkyl ester addition products of the formula manufactured. The 9, ii-oxydo-addition product is treated with an excess of acetic anhydride in the presence of a catalytic amount of stannous chloride at a temperature between about -5 and -; - 50 °, preferably between about -10 and + 10 °. Instead of acetic anhydride, other low molecular weight aliphatic carboxylic anhydrides which are liquid at the temperatures mentioned, such as propionic, butyric, valeric or caproic anhydride, can be used, the acyloxy derivative corresponding to the anhydride used then being obtained instead of the acetoxy derivative. You can also use other low molecular weight aliphatic carboxylic acid anhydrides, e.g. B. oenanthic or caprylic anhydride, in the presence of an inert organic solvent as the reaction medium for those higher anhydrides which may be solid at the reaction temperatures used. If a 3-oxy-9, ii-oxy addition product is reacted with the anhydride in the presence of stannous chloride, the 3-oxy group is acylated. Likewise, when a 9, ii-oxydomaleic acid addition product is reacted with the aldehyde, some conversion into the maleic anhydride addition product can occur. After a suitable reaction time, for example 45 minutes, the reaction product is poured into ice water and stirred until the acetic anhydride is completely hydrolyzed, the product precipitating and can be filtered off.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten, in der 3-Stellung substituierten-9, ii-Oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-additionsprodukte werden durch Epoxydation der 9, ii-Doppelbindung von in der 3-Stellung substituierten 5, 7, 9 (ri)-Pregnatrien-2o-on-additionsprodukten der Formel in welcher B eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt.The -9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one addition products used as starting materials and substituted in the 3-position are produced by epoxidation of the 9, ii-double bond of 5, 7, 9 substituted in the 3-position (ri) -Pregnatriene-2o-one addition products of the formula in which B represents a free or acylated hydroxyl group.

Die in 3-Stellung substituierten 5, 7, 9 (ii)-Pregnatrien-2o-on-additionsprodukte werden zweckmäßig durch selektive Oxydation eines Enolesters eines Additionsproduktes von 3-Acyloxy-bisnor-5, 7, 9 (ii)-cholatrien-22-al der Formel erhalten. Zur Herstellung der 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-additionsprodukte wird das entsprechende 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-5, 7, 9 (11)-pregnatrien-2o-on-additionsprodulct mit einer organischen Persäure oder mit konzentriertem Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel oxydiert.The 5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one addition products substituted in the 3-position are expediently obtained by selective oxidation of an enol ester of an addition product of 3-acyloxy-bisnor-5, 7, 9 (ii) -cholatriene-22 -al of the formula obtain. To prepare the 3-oxy- or 3-acyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one addition products, the corresponding 3-oxy- or 3-acyloxy-5, 7, 9 (11) - Pregnancy-2o-one addition product is oxidized with an organic peracid or with concentrated hydrogen peroxide as an oxidizing agent.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel i 3, 9 (ii)-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt Ein mit Rührer und Thermometer versehener, in Eis-Kochsalz eingetauchter i-1-Dreihalsrundkolben wurde mit 8 g 3-ß-Acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt und 400 cm3 Essigsäureanhydrid (Qualität »Merk«) beschickt. Nachdem vollständige Lösung eingetreten und die Innentemperatur auf o bis 4° gefallen war, wurden 16 Tropfen wasserfreies Stannichlorid, zugesetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten gerührt und dann in 3 1 Eiswasser eingetragen. Das Eis-Wasser-Gemisch wurde gerührt, bis das Essigsäureanhydrid vollständig hydrolysiert war und sich das Produkt in Form weißer Plättchen abgeschieden hatte, das abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute 9,42 g, F. = 2o5 bis 215°. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther wurden 4,2 g eines Produktes mit einem F. = 228 bis 234° (Rohr), 265 bis 270°, und einer Erweichungstemperatur von 235° (Block), erhalten. [a] D D =-84,7''(inChloroform). DieAusbeute betnig43°/o. Analyse: berechnet: C65,24, H 6,7i °/o gefunden: C65,26, H6,72"/, 65,26 6,62)/, Beispiel 2 3-Beiizoyloxy-9, ii-diacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt Diese Verbindung wird in der im Beispiel i beschriebenen Weise aus dem 3-Benzoyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt (F. = 258 bis 26o°) hergestellt. Ausbeute zwischen 40 und 50?/,.The following examples explain the process according to the invention. Example i 3, 9 (ii) -Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-one maleic anhydride addition product , ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic anhydride addition product and 400 cm3 acetic anhydride (quality »Merk«) are charged. After complete solution had occurred and the internal temperature had fallen to 0 to 4 °, 16 drops of anhydrous stannous chloride were added. The mixture was stirred for 45 minutes and then poured into 3 l of ice water. The ice-water mixture was stirred until the acetic anhydride had completely hydrolyzed and the product had deposited in the form of white platelets, which was filtered off and dried. Yield 9.42g, m.p. = 205-215 °. Recrystallization twice from a mixture of acetone and isopropyl ether gave 4.2 g of a product with a mp = 228 to 234 ° (tube), 265 to 270 °, and a softening temperature of 235 ° (block). [a] DD = -84.7 "(in chloroform). The yield is 43%. Analysis: calculated: C65.24, H 6.7% found: C65.26, H 6.72 "/, 65.26 6.62) /, Example 2 3-beiizoyloxy-9, ii-diacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-one maleic anhydride addition product This compound is prepared in the manner described in Example i from the 3-benzoyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one maleic anhydride addition product (F. = 258 to 26o °). Yield between 40 and 50? / ,.

Beispiel 3 3 - Heptanoyloxy - 9, 11- diacetoxy - 5, 7 - pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt Diese Verbindung wird in der im Beispiel i beschriebenen Weise aus dem 3-Heptanoyloxy-9, iioxydo-5, 7-pregnadien=2o-on-maleinsäureanhydridadditionsprodukt (F. = 168 bis 169,5°) hergestellt. Ausbeute etwa 45 °/o. Beispiel 4 3, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt Diese Verbindung wird in der im Beispiel i beschriebenen Weise aus dem 3-Acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregiiadien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt (F. = 216 bis 221') hergestellt. Ausbeute etwa 45 U@ n Beispiel 5 3-Acetoxy-9, ii-dipropionoxy-5, 7-pregnadien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt Diese Verbindung wird in der im Beispiel i beschriebenen Weise aus dem 3-Acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt unter Verwendung eines Überschusses von Propiorisäureanhydrid und Stannichlorid als Katalysator hergestellt. Ausbeute etwa 45 %.Example 3 3 - Heptanoyloxy - 9, 11-diacetoxy - 5, 7 - pregnadien-2o-one-maleic anhydride addition product This compound is in the manner described in Example i from the 3-heptanoyloxy-9, iioxydo-5, 7-pregnadiene = 2o-one-maleic anhydride addition product (F. = 168 to 169.5 °). Yield about 45%. Example 4 3, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic acid dimethyl ester addition product This compound is in the manner described in Example i from the 3-acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregiiadien-2o-one-maleic acid dimethyl ester addition product (F. = 216 to 221 '). Yield about 45 U @ n Example 5 3-Acetoxy-9, ii-dipropionoxy-5, 7-pregnadien-2o-one maleic anhydride addition product This compound is described in the manner described in Example i from the 3-acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic anhydride addition product using an excess of propioric anhydride and stannous chloride produced as a catalyst. Yield about 45%.

Weitere 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-onadditionsprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung sind 3-Acetoxy-9, ii-dibutyroxy-5, 7-pregnadien-2o-on, 3 - Benzoyloxy - 9, 11- dipropionoxy - 5, 7 - pregnadien-2o-on- und 3-Propionoxy-9, ii-diacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydrid-, maleinsäure- und -maleinsäuredimethylester-, -maleinsäurediäthylester-, -maleinsäuredipropylester-, -maleinsäurediisopropyl-, -maleinsäuredibutylester-, -maleinsäurediamylester-, -maleinsäuredihexylester-, -maleinsäurediheptyl-, -maleinsäuredioctylester- und andere -diester-additionsprodukte, die alle durch Umsetzung eines geeigneten entsprechenden 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-additionsproduktes mit einem niedermolekularen aliphatischen Säureanhydrid in Gegenwart von Stannichlorid als Katalysator hergestellt werden.Another 3, 9, ii-triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-one addition products according to the present invention are 3-acetoxy-9, ii-dibutyroxy-5, 7-pregnadien-2o-one, 3 - benzoyloxy - 9, 11 - dipropionoxy - 5, 7 - pregnadien-2o-one and 3-propionoxy-9, ii-diacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic anhydride, maleic acid and maleic acid dimethyl ester, -maleic acid diethyl ester-, -maleic acid dipropyl ester-, -maleic acid diisopropyl-, -maleic acid dibutyl ester-, -maleic acid diamyl ester-, -maleic acid dihexyl ester-, - di-maleic acid, dioctyl maleic acid and other diester addition products, all by reacting a suitable corresponding 3-oxy- or 3-acyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one addition product with a low molecular weight aliphatic Acid anhydride can be prepared in the presence of stannous chloride as a catalyst.

Die 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-on-additionsprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung sind äußerst nützlich für die Herstellung von 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäure-additionsprodukten und ihrer Dialkalimetallsalze, die durch vorsichtige Verseifung eines 3, 9, ii-Triacyloxy-additionsproduktes mit einem geeigneten Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan od. dgl., erhalten werden. Bei Verwendung des Anhydrid-additionsproduktes hat sich eine i-n-Lösung der Base als geeignet erwiesen.The 3, 9, ii-triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-one addition products according to of the present invention are extremely useful for the preparation of 3, 9, ii-trioxy-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic acid addition products and their dialkali metal salts, the careful saponification of a 3, 9, ii-triacyloxy addition product with a suitable alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, in one organic solvents such as dioxane or the like., Obtained. Using of the anhydride addition product, an i-n solution of the base has proven to be suitable.

Claims

PATENT CLAIMS: - i. Process for the preparation of 3, 9, ii-Triacyl-oxy-5, 7-pregnadien-2o-one-addition product th of the general formula C H3 I. C = O CH " Acy O OAcyl CHJ, i A. AcOJ

in which Ac is an acyl group of a monocarboxylic acid with 1 to at most 8 carbon atoms, Acy is an acyl group of a low molecular weight aliphatic carboxylic acid with 1 to at most 8 carbon atoms and A is the addition radical of maleic acid, maleic anhydride and maleic acid diester with 1 to at most 8 carbon atoms in the ester group, characterized that at a temperature of about -5o to -f- 5o ° a 9, rz-Oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one addi- tion product of the formula CH3 I. C = O C H3 ' \O CH, / A. i Ac0-

in which Ac can also be hydrogen, reacts with an excess of a low molecular weight aliphatic carboxylic acid anhydride in the presence of a catalytic amount of stannous chloride and separates the 3, 9, ii-triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-one addition product.

2. The method according to claim i, characterized in that the implementation at a Temperature between about - io and + io ° takes place.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that acetic anhydride is used as the carboxylic acid anhydride. q .. The method according to claim i to 3, characterized in that the starting material 3-Acyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-one-maleic anhydride addition product used.