DE889155C

DE889155C - Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine

Info

Publication number: DE889155C
Application number: DEP35658A
Authority: DE
Inventors: Donna Bernice Cosulich; James Miller Smith Jun
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1945-07-23
Filing date: 1949-03-02
Publication date: 1953-09-07
Also published as: US2598667A; US2500296A; DE889153C; DE862897C

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine Gegenstand des Patents 862 897 ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine, welches darin besteht, daß man p-Aminobenzoesäuren der allgemeinen Formel in welcher R gleich 0 R' oder N R' R" ist und R' und R" Wasserstoff oder aromatische oder aliphatische Reste bedeuten, mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin und a) einem a, ß-Dihalogenpropionaldehyd oder einem Acetal desselben oder b) einem a, a, ß-Trihalogenpropionaldehyd oder einem Acetal desselben oder c) einem Halogenmethylglyoxal oder einem Acetal desselben in saurem oder alkalischem Medium, vorteilhaft bei pu 3 bis 5 und bei an sich beliebiger Temperatur, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen bis etwa ioo°, reagieren läßt.
An Stelle der halogenierten Aldehyde sind, wie nun weiter gefunden wurde, i, i, 3-TrihaIogenacetonverbindungen mit dem gleichen Erfolg zu verwenden.
Ferner kann man an Stelle des 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidins 2, 6-disubstituierte 4, 5-Diaminopyrimidine verwenden, die in 2- bzw. 6-Stellung vorzugsweise durch H, OH, SH, Alkyl, Halogen oder N H2 substituiert sind. An Stelle der p-Aminobenzoesäuren des Hauptpatents werden erfindungsgemäß sekundäre, gemischt aliphatisch-aromatische Amine zur Umsetzung verwendet.
Die nach der Erfindung zu verwendenden 4, 5-Diaminopyrimidine stellt man nach aus der Literatur bekannten Verfahren her, z. B. durch Nitrosierung eines die erforderlichen " Substitüenten in 2= und 6-Stellung enthaltenden 4-Aminopyrimidins und Reduktion der Nitrosogruppe oder durch Kuppeln des 4-Aminopyrimidins mit einem -Diazoniumsalz und Reduktion der Azogruppe oder durch Nitrieren des 4-Aminopyrimidins und Reduktion der Nitrogruppe.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden sekundären, gemischt aliphatisch-aromatischen Amine enthalten als aliphatische Bestandteile Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe u. dgl., oder substituierte Alkylgruppen, wie die Benzylgruppe, die Essigsäuregruppe - C H.C 0 0 H, ihre Salze und Ester, die Phenacylgruppe u. a.
Als aromatische Gruppe dient vorzugsweise die Benzoesäure und ihre Salze, Ester und Amide. Vor allem sind Amide der Aminosäuren und ihre polypeptidartigen Kondensationsprodukte zu verwenden, wie sie im Hauptpatent eingehend beschrieben sind.
Die Umsetzung findet analog der des Verfahrens des Hauptpatents unter beliebiger Reihenfolge des Zusatzes der drei Reaktionsteilnehmer bei einem pH-Wert von etwa 1,5 bis 6 und in Gegenwart eines reaktionsträgen Lösungsmittels, am besten Wasser, statt und führt zu Produkten der allgemeinen Formel in der X und Y Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfydryl, Alkyl, Halogen, Amino oder ändere sich an der Reaktion nicht beteiligende Reste bedeuten, während R einen aliphatischen und R' einen aromatischen Rest der oben angegebenen Bedeutung darstellt.
Die erforderlichen Reaktionstemperaturen können zwischen o und Zoo' und höher liegen.
Infolge der Tatsache, daß auch bei dem vorliegenden Verfahren vielfach als erste Reaktionsprodukte solche entstehen, die zwei Wasserstoffatome weniger besitzen als die Endprodukte, ist es zweckmäßig, der Reaktionsmischung Oxydationsmittel mit einem Oxydations-Reduktions-Potential von etwa - 0,49 bis -1,42 Volt zuzusetzen, z. B. Jod, Kaliumbromat, Chlor, Benzochinon, Mangandioxyd, Natriumbichromat, Ferrichlorid u. a.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten substituierten Pteridine besitzen, obwohl einige von ihnen mit Folinsäure strukturell verwandt sind, eine völlig anders geartete physiologische Wirkung als diese. Die meisten der neuen Verbindungen wirken der Folinsäure im tierischen Körper entgegen und besitzen in experimenteller Hinsicht und möglicherweise zur Behandlung von Krankheiten medizinische Bedeutung. In den nachfolgenden Beispielen sind alle Teile Gewichtsteile, falls_nicht anders angegeben. Beispiel i 21,4 g (0,0834 Mol) 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidinsulfatmonohydrat und 2,0,4 9 (0,0834 Mol) Bariumchloriddihydrat werden in 585 ccm Wasser bei 6o° io Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 40° werden 12,6 g (0,034 Mol) p-Methylaminobenzoesäure hinzugefügt, und das pu der Mischung wird auf 3 bis 4 eingestellt. Gleichzeitig werden 36,6 g (0,0834 Mol) einer Lösung von 2, 3-Dibrompropionaldehyd in Essigsäure, eine Lösung von 10,4 g (0,0:f17 M01) Jod und 2o,8 g Kaliumjodid in 67 ccm Wasser und 5o°/Qige Lauge während eines Zeitraumes von 30 Minuten zugesetzt, wobei die Mischung auf 40° und RH 3 bis 4 gehalten wird. Das Rohmaterial wird durch Filtrieren mit einem Filtrierhilfsmittel, z. B. Diatomeen-Erde, isoliert und besitzt die entgegengesetzte biologische Wirkung wie .Pteroylglutaminsäure.
Zur Reinigung werden z2,6 g der rohen p-[N-4'-(2-Amino-6-oxy-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoesäure, 9 g Kalk und 175o ccm Wasser 40 Minuten auf 6o° erwärmt. Danach wird unter Zusatz von 25 g Diatomeen-Erde filtriert und der Kuchen mit 750 ccm warmem Wasser von 6o° gewaschen. Darauf werden 25 g Diatomeen-Erde und eine io°/oige Zinkchloridlösung bis zum pH io bis ZZ zugesetzt. Die festen Stoffe werden abfiltriert, worauf dem Filtrat bei 8o° wiederum 25 g Diatomeen-Erde und eine 2o°/oige Zinkchloridlösung bis zum pH 6,99 zugefügt werden. Das Zinksalz wird durch Filtrieren isoliert, in 2500 ccm Lauge enthaltendem Wasser bei 8o° gelöst und erneut durch Zusatz von ?o°/oiger Zinkchloridlösung bis zum pH 6,99 ausgefällt. Diese Zinksalzumfällung wird noch dreimal wiederholt.
Der entstandene Zinksalzbrei wird mit 875 ccm Wasser, das 1,5 g Kalk enthält, angeschlämmt. Nach dem Erwärmen auf 6o° innerhalb von 40 Minuten werden die festen Stoffe durch Filtrieren entfernt und mit 375 ccm Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit 25 g Diatomeen-Erde und io°/oiger Zinkchloridlösung bis zum pH 9,82 behandelt. Dann wird die filtrierte Lösung langsam zu Zoo ccm 3o°/oiger Essigsäure zugesetzt. Das ausfallende gelbe mikrokristalline Produkt wird isoliert und besitzt einen Reinheitsgrad von 8o °/o. Beispiel 2 Eine Mischung von 25,7 g 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfatmonohydrat, 24,4 g Bariumchloriddihydrat und 70o ccm Wasser wird io Minuten auf 6o° erhitzt. Nach Abkühlen auf 40° werden 19,3 g p-Butylaminobenzoesäure zugefügt und der pH-Wert der Mischung auf 3 bis 4 eingestellt. Gleichzeitig werden bei 40° eine Lösung von o,1 Mol 2, 3-Dibrompropionaldehyd in Essigsäure, eine Lösung von 12,8 g Jod und ,25 g Kaliumjodid in 8o ccm Wasser und 5o°/oige Lauge zur Aufrechterhaltung des PH 3 bis 4. zugesetzt. Das Rohprodukt wird durch Filtrieren isoliert und gemäß Beispiel i gereinigt. Das Produkt p-[N-(2-Amino-6-oxy-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-butylamino]-benzoesäure zeigt der der Pteroylglutaminsäure entgegengesetzte Wirkung. Beispiel 3 Nach dem Verfahren des Beispiels 2, mit der Ausnahme, daß 22,79 p-Benzylaminobenzoesäure verwendet werden, wird p-[N-(2-Amino-6-oxy-8-methylpyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-benzylamino]-benzoesäure hergestellt. Beispiel 4 Nach dem Verfahren des Beispiels 2, mit der Abänderung, daß statt des Triaminopyrimidins 14,29 2, 6-Dioxy-4, 5-diaminopyrimidin und außerdem p-Methylaminobenzoylglutaminsäure verwendet werden, wird p-[N-(2, 6-Dioxy-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoyl-glutaminsäure hergestellt. Beispiel 5 1,65 92, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidinsulfat,1,58 g Bariumchloriddihydrat und 7o ccm Wasser werden io Minuten auf 6o° erhitzt und auf 40° abgekühlt. Darauf werden 1,22759 p-Phenacylaminobenzoesäure zugesetzt und das pH auf 3 bis 4 eingestellt. Bei 40° werden gleichzeitig Lösungen von Jod in Kaliumjodid, 2, 3-Dibrompropionaldehyd und Lauge zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 3 bis 4 zugesetzt. Die aus dem Gemisch ausgefallene rohe p-[N-(2-Amino-6-oxy-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-phenacylamino]-benzoesäure zeigt eine der Pteroylglutaminsäure entgegengesetzte Wirkung.
Beispiel 6 Eine Mischung von 25,79 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfatmonohydrat, 24,49 Bariumchloriddihydrat und 700 ccm Wasser wird io Minuten lang auf 6o° erwärmt. Nach Abkühlen auf 40° werden 32,4 g Diriatrium-p-methylaminobenzoylglutaminsäure zugefügt und die Mischung auf PH 3 bis 4 eingestellt. Gleichzeitig werden bei 40° Lösungen von 21,6 g 2, 3-Dibrompropionaldehyd in Essigsäure, 12,5 g Jod und 25 g Kaliumjodid in ioo ccm Wasser und Lauge zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 3 bis 4 zugefügt. Es wird eine rohe p-[N-(2-Amino-6-oxy-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoyl-glutaminsäure erhalten.
Die Hälfte des obigen Rohproduktes wird mit 21 Wasser und 9 g Kalk 40 Minuten auf 6o° erwärmt. Nach Zusatz von 25 g Diatomeen-Erde wird filtriert, gewaschen, worauf das Filtrat mit weiteren 25 g Diatomeen-Erde und einer io°/oigen Zinkchloridlösung bis zum pH 1o,99 versetzt und wiederum filtriert wird. Sodann wird das auf 8o° erhitzte Filtrat mit 2o°/oiger Zinkchloridlösung bis zum pH 6,9 versetzt. Nach Filtrieren mit 25 g Diatomeen-Erde wird der Kuchen mit 3 1 -Wasser und Lauge bis zum pH ii bis 12 bei 8o° während io Minuten behandelt. Dann wird bei derselben Temperatur 2o°/oige Zinkchloridlösung bis zum pH 6,g zugefügt. Das Zinksalz wird heiß filtriert und noch sechsmal, wie beschrieben, umgefällt.
Der letzte Zinksalzbrei wird 40 Minuten bei 6o° mit 1 1 Wasser und 5 g Kalk behandelt. Nach Abfiltrieren und Waschen des Filterkuchens werden in das Filtrat 2o g Diatomeen-Erde und io°/oige Zinkchloridlösung bis zum pH io,i eingetragen. Das Filtrat hiervon wird alsdann bei 8o° zu ioo ccm einer 3o°/oigen Essigsäure zugefügt, worauf die beim Abkühlen erhaltene feste Substanz mit 12,5 g Diatomeen-Erde abfiltriert wird. Der gewaschene Kuchen wird mit i 1 Wasser o,6 g Magnesiumoxyd und i g Aktivkohle 1/2 Stunde lang bei 8o° behandelt, worauf wieder filtriert wird. Das heiße Filtrat wird zu ioo ccm einer 3o°/oigen Essigsäure zugesetzt. Beim Abkühlen fällt das gereinigte Produkt aus. Es zeigt antagonistische Wirkung gegenüber Pteroylglutaminsäure.
Beispiel 7 Eine Mischung von 3,85 g 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfatmonohydrat und 3,66 g Bariumchloriddihydrat in 7o ccm Wasser wurde io Minuten lang auf 6o° erhitzt und dann auf 40° abgekühlt. Hierauf wurden 1,925 g p-Phenacylaminöbenzoylglutaminsäure zugesetzt und das pH auf 3 bis 4 eingestellt. Bei 40° werden nun 3 ccm einer Lösung von 2, 3-Dibrompropionaldehyd in Essigsäure gleichzeitig mit einer Lösung von 6,25 g Jod und 12,5 g Kaliumjodid in 40 ccm Wasser und 5o°/oige Lauge zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 3 bis 4 zugesetzt. Darauf wird mit Filtrierhilfsmittel zusammen filtriert. Der Filterrückstand zeigt eine der Pteroylglutaminsäure entgegengesetzte Wirkung und kann weiter gereinigt werden, wie im Beispiel i beschrieben. Beispiel 8 Ein Brei von 12,99 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidinsulfatmonohydrat und i2,2 g Bariumchloriddihydrat in 350 ccm Wasser wird io Minuten lang auf 6o° erwärmt, mit 7,6 g N-Methylanthranilsäure versetzt, auf 40° abgekühlt und der pH-Wert auf 3 bis 4 eingestellt. Dann werden bei letzterer Temperatur gleichzeitig 5,4 g 2, 3-Dibrompropionaldehyd in 5,4 g Essigsäure gelöst, 6,25 g Jod und i2,5 g Kaliumjodid in 40 ccm Wasser gelöst und 5 n-Natronlauge zur Aufrechterhaltung des pH 3 bis 4 zugesetzt. Darauf wird io Minuten gerührt und auf 2o° abgekühlt. Es wird sodann von der rohen o-[N-(2-Amino-6-oxy-8-methylpyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoesäure abfiltriert.
Beispiel g Ein Brei von 22,3 g 4, 5, 6-Triaminopyrimidinsulfat und 24,4 g Bariumchloriddihydrat in 7oo ccm Wasser wird io Minuten auf 6o° erwärmt, mit 15 g p-Methylaminobenzoesäure vermischt, auf 40° abgekühlt und auf PH 3 bis 4 eingestellt. Im Verlauf von 2o Minuten werden dann gleichzeitig 21,6 g Dibrompropionaldehyd in 21,6 g Essigsäure, 12,5 g Jod und 25 g Kaliumjodid in 8o ccm Wasser 'sowie 5 n-Natronlauge zur Aufrechterhaltung des PH 3 bis 4 zugesetzt. Darauf wird io Minuten gerührt und nun auf 2o° abgekühlt. Die ausgefallene p-[N-(6-Amino-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoesäure wird durch Filtrieren erhalten.
Beispiel io Eine Mischung von 12,5 g Chloressigsäureäthylester und 33 g p-Aminobenzoesäuremethylester wird 5 bis 6 Stunden auf 13o bis 14o° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther angerührt und filtriert. Das Filtrat wird dann durch Abdunsten von Äther befreit und der Rückstand bei 8 bis ii mm Druck destilliert. Das Destillat wird hierauf in Äther gelöst und mit Salzsäure ausgezogen. Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Ätherschicht ergibt rohen N-[4-(Carbmethoxy)-phenyl]-glycinäthylester.
8,8 g dieses Esters werden 3 bis 4 Stunden mit ioo ccm 5 n-Natronlauge gekocht. Beim Verdünnen, Abkühlen und Ansäuern scheidet sich reines N-[4-Carboxyphenyl]-glycin ab.
Eine Mischung von 3,85 g 2, 4, 5 Triamino-6-oxypyrimidinsulfatmonohydrat und 3,66 g Bariumchloriddihydrat in 7o ccm Wasser wird io Minuten auf 6o° erhitzt. Nach Abkühlen auf 4o° werden o,925 g N-[4-Carboxyphenyl]-glycin zugesetzt und das pH auf 3 bis 4 eingestellt. Unter Einhaltung einer Temperatur von 4o° werden 3 ccm einer Lösung von 2, 3-Dibrompropionaldehyd in Essigsäure, eine Lösung von 6,25 g Jod und 12,5 g Kaliumjodid in 40 ccm Wasser und 5o°/jge Natronlauge zur Aufrechterhaltung des px-Wertesvon 3 bis 4 zugesetzt. Die rohep-[N-(2-Amino-6-oxy- 8 - methyl-pyrimidino -4, 5 - pyrazyl) -N- (carboxymethyl)-amino]-benzoesäure wird mit Diatomeen-Erde isoliert. Sie zeigt eine der Pteroylglutaminsäure entgegengesetzte Wirkung.
Beispiel ii Ein Brei von 15,8 g 2-Mercapto-6-oxy-4, 5-diaminopyrimidin und 15 g p-Methylaminobenzoesäure in 7oo ccm Wasser wird auf 4o' erwärmt und auf PH 3 bis 4 gebracht. Bei diesem p$ werden innerhalb von 2o Minuten gleichzeitig 2r,6 g Dibrompropionaldehyd in 21,6 g Essigsäure und 5 n-Natronlauge zugesetzt. Danach wird io Minuten gerührt. Nach Abkühlung auf 2o° wird die rohe p-[N-(2-Mercapto-6-oxy-8-methylpyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoesäure durch Filtrieren erhalten.
Beispiel 12 p-[N-(6-Methyl-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoesäure wird wie oben hergestellt mit der Abänderung, daß statt des obigen Diaminopyrimidins 12,4 g 6-Methyl-4, 5-diaminopyrimidin verwendet werden.
Beispiel 13 Auf dieselbe Weise wird, nur mit der Abänderung, daß 1i g 4, 5-Diarninopyrimidin verwendet werden, p-[N-(8-Methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoesäure hergestellt.
Beispiel 14 Ein Brei von 26 g 2, 4, 5, 6-Tetraaminopyrimidinsulfatdihydrat, 24 9 Bariumchloriddihydrat und 32 g Dinatrium-p-methylamino-benzoylglutaminsäure in 7oo ccm Wasser wird io Minuten auf 6o° erwärmt und dann auf 40° abgekühlt. Das pa wird auf 3 bis 4 eingestellt. Unter Aufrechterhaltung dieses pH-Wertes durch Zusatz von 5 n-Natronlauge werden gleichzeitig innerhalb von 2o Minuten Lösungen von 21,6 g 2, 3-Dibrompropionaldehyd in 21,6 g Essigsäure und von 12,5 g Jod und 25 g Kaliumjodid in 8 ccm Wasser zugefügt. Dann wird io Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf 2o° wird rohe p-[N-(2, 6-Diamino-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoyl-glutaminsäure durch Filtrieren erhalten. Sie stellt einen der Pteroylglutaminsäure entgegengesetzt wirkenden Stoff dar.
Beispiel 15 Unter Verwendung von I2,4 g 6-Methyl-4, 5-diaminopyrimidin statt des Tetraaminoderivates erhält man auf dieselbe Weise p-[N-(6-Methyl-8-methyl-pyrimidino-4, 5-pyrazyl)-N-methylamino]-benzoyl-glutaminsäure.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine, die zumindest in einer tautomeren Form die Formel besitzen, in der X und Y Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfhydryl, Alkyl, Halogen, Amine oder andere Reste bedeuten, die sich nicht am Reaktionsprozeß beteiligen, R eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe und R' eine aromatische Gruppe ist gemäß Patent 862 897, dadurch gekennzeichnet, daß man 2, 6-disubstituierte 4, 5-Dianiinopyrimidine, die in 2- bzw. 6-Stellung vorzugsweise durch H, OH, S H, Alkyl, Halogen oder N HZ substituiert sind, mit a, ß-Dihalogenpropionaldehyden oder i, i, 3-Trihalogenacetonund außerdem mit einemsekundären, gemischt aliphatisch-aromatischen Amin bei einem pH-Wert von etwa 45 bis 6 in Gegenwart eines reaktionsträgen Lösungsmittels, am besten Wasser, reagieren läßt.