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DE870558C - Process for the preparation of 2-aminopyrimidine - Google Patents

Process for the preparation of 2-aminopyrimidine

Info

Publication number
DE870558C
DE870558C DEF2762D DEF0002762D DE870558C DE 870558 C DE870558 C DE 870558C DE F2762 D DEF2762 D DE F2762D DE F0002762 D DEF0002762 D DE F0002762D DE 870558 C DE870558 C DE 870558C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
aminopyrimidine
dichloropyrimidine
potassium carbonate
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DEF2762D
Other languages
German (de)
Inventor
Robert Dr Behnisch
Hans Dr Henecka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DEF2762D priority Critical patent/DE870558C/en
Application granted granted Critical
Publication of DE870558C publication Critical patent/DE870558C/en
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidin Das 2Aminopyrimidin ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung des als Chemotherapeutikum gebrauchten 2 - (p - Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidins. Es läßt sich nach B ü t t n e r (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 36 [19o3], S.2227) dadurch gewinnen, daß man 2-Amino-4, 6-dichlorpyrimidin durch Kochen mit Zinkstaub in wässeriger Lösung entchlort. Nach Roblin, Williams, Winnek und Eng-1 i s h (Journal of the American Chemical Society, 62 [19401, S. 2002) wird es dargestellt, indem man 2-Amino-4-chlorpyrimidin in methanolischer oder äthanolischer Lösung in Gegenwart von Bariumoxyd und mit Hilfe von Palladiumhydroxyd-Calciumcarbonat katalytisch entchlort.Process for the preparation of 2-aminopyrimidine The 2-aminopyrimidine is an important intermediate for the manufacture of the chemotherapeutic agent used 2 - (p - aminobenzene sulfonamido) pyrimidines. It can be traced back to B ü t t n e r (reports of the German chemical society, 36 [19o3], p.2227) thereby win that you get 2-amino-4, 6-dichloropyrimidine by boiling with zinc dust in aqueous Solution dechlorinated. According to Roblin, Williams, Winnek and Eng-1 i s h (Journal of the American Chemical Society, 62 [19401, p. 2002) it is represented by adding 2-amino-4-chloropyrimidine in methanolic or ethanolic solution in the presence of barium oxide and with Catalytically dechlorinated with the help of palladium hydroxide calcium carbonate.

Weiterhin ist in der amerikanischen Patentschrift 2 242 o79 ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidin beschrieben, gemäß dem 2 .Amino-q.-chlorpyrimidin in wässeriger Dispersion mit fein verteiltem metallischem Zink unter alkalischen Bedingungen behandelt wird.In addition, US Pat. No. 2,242,079 describes a method for the preparation of 2-aminopyrimidine, according to the 2 .amino-q.-chloropyrimidine in aqueous dispersion with finely divided metallic zinc under alkaline Conditions is treated.

Es wurde gefunden, daß man 2-Aminopyrimidin besonders vorteilhaft gewinnen kann, wenn man 2-Amino-4, 6-dichlorpyrimidin in geeigneten Lösungsmitteln in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat mit Hilfe von Metallkatalysatoren, die auf geeigneten Trägermassen niedergeschlagen sein können, katalytisch entchlort.It has been found that 2-aminopyrimidine is particularly advantageous can win if you 2-amino-4, 6-dichloropyrimidine in suitable solvents in the presence of sodium carbonate or potassium carbonate with the help of metal catalysts, which can be deposited on suitable carriers, catalytically dechlorinated.

Der besondere Vorteil dieser Arbeitsweise besteht darin, daß zur Bindung der bei der Reaktion frei werdenden Salzsäure ein verhältnismäßig schwaches und gut wasserlöslichesAlkali verwendet wird, das zur Bildung eines stabilen und wasserlöslichen Bicarbonates befähigt ist. Das 2 Amino-4, 6-dichlorpyrimidin ist noch mehr als das 2-Amino-4-chlorpyrimidin geneigt, durch Hydrolyse in Aminooxypyrimidine überzugehen, deshalb sind Ätzalkalien, wie Bariumoxyd, Natronlauge oder Kalilauge, weniger geeignet. Auch Erdalkalicarbonate, die sehr wenig wasserlöslich sind und nur wenig wasserlösliche Bicarbonate zu bilden vermögen, sind weniger geeignet, da sie infolge dieser Schwerlöslichkeit zu langsam reagieren und ungenügend in Bicarbonate übergehen. Im Gegensatz dazu erhält man bei Benutzung von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eine außerordentlich rasche Enthalogenierung und eine praktisch quantitative Ausbeute, besonders wenn man mindestens vier Äquivalente Natriumcarbonat bzw..Kaliumcarbonat anwendet, so daß bis zum Schluß der Reaktion alle Kohlensäure als Bicarbonat gebunden bleibt und den Partialdruck des Wasserstoffs -im Hydriergefäß nicht herabmindern kann. , Dabei zeigt Kaliumcarbonat gegenüber Natriumcarbonat noch gewisse Vorteile. Da das 2--Amino-4,6-dichlorpyrimidin in Wasser sehr wenig löslich ist und deshalb in einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, angewendet wird, kann mit Kaliumcarbonat wesentlich konzentrierter gearbeitet werden, da durch die Kabiumcarbonatlösung wesentlich weniger Wasser in die Reaktionsmischung eingebracht wird als durch die Natriumcarbonatlösung und damit -die zur Herstellung einer homogenen Lösung nötige Menge des organischen Lösemittels geringer gehalten werden kann.The particular advantage of this mode of operation is that it is used for binding the hydrochloric acid released during the reaction is a relatively weak and well water-soluble alkali is used, which forms a stable and water-soluble Bicarbonates is capable. The 2 amino-4, 6-dichloropyrimidine is even more inclined than the 2-amino-4-chloropyrimidine, by hydrolysis into aminooxypyrimidines to pass over, therefore caustic alkalis, such as barium oxide, caustic soda or potassium hydroxide, less suitable. Also alkaline earth carbonates, which are very little soluble in water and are able to form only slightly water-soluble bicarbonates, are less suitable because they react too slowly as a result of this poor solubility and insufficiently in bicarbonates pass over. In contrast, if you use sodium carbonate or potassium carbonate, you get it an extremely rapid dehalogenation and a practically quantitative yield, especially if you have at least four equivalents of sodium carbonate or potassium carbonate applies so that all carbonic acid is bound as bicarbonate until the end of the reaction and do not reduce the partial pressure of the hydrogen in the hydrogenation vessel can. , Potassium carbonate still has certain advantages over sodium carbonate. Because the 2 - amino-4,6-dichloropyrimidine is very sparingly soluble in water and therefore in a suitable solvent, such as. B. methanol or ethanol is used, Potassium carbonate can be used in a much more concentrated manner, as the Kabiumcarbonatlösung introduced significantly less water into the reaction mixture is considered by the sodium carbonate solution and thus -that to produce a homogeneous Solution required amount of the organic solvent can be kept lower.

Beispiel s In einem Hydriergefäß werden 3289 2@Amino-¢, 6-dichlorpyrimidin, das zweckmäßig in bekannter Weise nach den Angaben von @Bi ü t t n e r .durch Vakuumsublimation gereinigt ist, in iooo ccm Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 700 g Kaliumcarbonat in 700 ccm Wasser vermischt. Sodann werden ioo g Calciumcarbonat, auf dem o,9 g Palladium in Form seines Hydroxydes niedergeschlagen ist, zugegeben. Die Mischung wird ohne äußere Wärmezufuhr und ohne Merdruck in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Sie erwärmt sich dabei rasch von selbst und nimmt in wenigen Stunden die ¢ 9-Mol entsprechende Menge Wasserstoff auf. Die Reaktionsmischung wird abgesaugt und :der Niederschlag mif Methanol nachgewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man das rohe 2iAminopyrimidin, das von beigemengten anorganischen Salzen durch Lösen in Methylenchlori-d und Abdampfen des Lösemittels befreit wird. Es kann durch Sublimation im Vakuum völlig rein mit .dem Schmelzpunkt 128° erhalten werden. Die Ausbeute beträgt dann etwa 9o% der Theorie. Der Katalysator kann nach Entfernen der Kaliumsalze durch Ausziehen mitWasser für weitere Hydrierungen gebraucht werden.Example 2 @ s are 3289 amino ¢, 6-dichloropyrimidine, the appropriate above in a known manner according to the data of @Bi ttner .by vacuum sublimation is cleaned in a hydrogenation vessel, suspended in iooo cc of methanol and treated with a solution of 700 g of potassium carbonate in 700 cc of water mixed. 100 g of calcium carbonate, on which 0.9 g of palladium has precipitated in the form of its hydroxide, are then added. The mixture is shaken in a hydrogen atmosphere without external heat supply and without pressure. It heats up quickly by itself and takes up the ¢ 9 mol corresponding amount of hydrogen in a few hours. The reaction mixture is filtered off with suction and: the precipitate is washed with methanol. Evaporation of the filtrate in vacuo gives the crude 2i-aminopyrimidine, which is freed from added inorganic salts by dissolving in methylene chloride and evaporating the solvent. It can be obtained completely pure with a melting point of 128 ° by sublimation in a vacuum. The yield is then about 90% of theory. After the potassium salts have been removed by extraction with water, the catalyst can be used for further hydrogenations.

Beispiel e 1649 2-Amino-4, frdichlorpyrimidin werden in einem Hydriergefäß mit iooo com Äthanol übergossen und mit einer Lösung von 22o g wasserfreiem Natriumcarbonat in iooo ccm warmem Wasser vermischt. Nach ,Zugabe von ioog Calciumcarbonat, das zuvor mit 0,39 Palladiumchlorür umgesetzt wurde, schüttelt man ohne Wärmezufuhr mit Wasserstoff von gewöhnlichem Druck. Nach Aufnahme von ¢81 Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die Flüssigkeit wird abfiltriert und der Niederschlag mit wässerigem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit Salzsäure kongosauer gemacht und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Wasser aufgelöst und mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei das 2-Aminopyrimidin auskristallisiert. iDer Katalysator kann auch hier wieder verwendet werden.Example e 1649 2-Amino-4, frdichloropyrimidine are poured over 1000000 ethanol in a hydrogenation vessel and mixed with a solution of 220 g of anhydrous sodium carbonate in 10000 cc of warm water. After adding 10 og calcium carbonate, which has previously been reacted with 0.39 palladium chloride, it is shaken with hydrogen at normal pressure without supplying heat. After the absorption of ¢ 81 hydrogen, the hydrogenation comes to a standstill. The liquid is filtered off and the precipitate is washed with aqueous ethanol. The filtrate is made Congo acidic with hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in as little water as possible and made alkaline with concentrated potassium carbonate solution, the 2-aminopyrimidine crystallizing out. iThe catalyst can also be used again here.

Der Palladiumkatalysator kann als Trägersubstanz an Stelle von Calciumcarbonat auch andere Substanzen, z. B. Bariumsulfat oder Tierkohle, enthalten. Als Lösungsmittel können statt Äthanol auch höhere Alkohole, ferner Aceton oder Tetrahydrofuran Verwendung finden; endlich kann man den Palladiumkatalysator durch einen Platinkatalysator ersetzen.The palladium catalyst can be used as a carrier in place of calcium carbonate also other substances, e.g. B. barium sulfate or animal charcoal. As a solvent Instead of ethanol, higher alcohols, acetone or tetrahydrofuran can also be used Find; Finally, the palladium catalyst can be replaced by a platinum catalyst substitute.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-4,.6-dichlorpyrimidin in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat imt Hilfe von Metallkatalysatoren, die auf geeignete Trägermassen niedergeschlagen sein können` katalytisch entchlort. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 2-aminopyrimidine, characterized in that 2-amino-4, .6-dichloropyrimidine in suitable solvents in the presence of sodium carbonate or potassium carbonate with the help of metal catalysts, which can be deposited on suitable carriers, catalytically dechlorinated. 2. Ausführungsform nach-,Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens vier Äquivalente .Natriumcarbonat oder K aliumcarbonat auf 1 Mol 2 Amino-4, 6-dichlorpyrimidin zur Verwendung kommen. 3. :Ausführungsform nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens vier Äquivalente Kaliumcarbonat, gelöst in wenig Wasser, auf 1 Mol 2-Amino-4, 6-dichlorpyrimidin, gelöst in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, zur Anwendung kommen.2. Embodiment according to, claim 1, characterized in that at least four Equivalents of sodium carbonate or potassium carbonate to 1 mole of 2-amino-4, 6-dichloropyrimidine come to use. 3.: Embodiment according to claim 1 and 2, characterized in that that at least four equivalents of potassium carbonate, dissolved in a little water, to 1 mol 2-Amino-4, 6-dichloropyrimidine, dissolved in a lower aliphatic alcohol, come into use.
DEF2762D 1942-09-06 1942-09-06 Process for the preparation of 2-aminopyrimidine Expired DE870558C (en)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3185690A (en) * 1959-06-03 1965-05-25 Hoffmann La Roche 2-chloro-4-amino-5-fluoropyrimidine

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