DE827948B - Process for the production of new ammothiodiazole compounds - Google Patents
Process for the production of new ammothiodiazole compoundsInfo
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Description
(WiGBL S. 175)(WiGBL p. 175)
AUSGEGEBEN AM 14. JANUAR 1952ISSUED JANUARY 14, 1952
p 52361 IVc/12ρ Dp 52361 IVc / 12ρ D
Es wurde gefunden, daß man zu hochwiirksamen Antihistaminmitteln gelangt, wenn man nach an sich üblichen Arbeitsweisen Aminothiiodliazole herstellt, die in der Aminogruppe 'durch eiinen gegebenenfalls substituierten Benzylrest und einen Dimethylaminoalkylrest substituiert sind. Als Dimethylaminoälkylresite kommen vorzugsweise Reste mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z. B. Dimethylaminoäthyl-, Dimethylamino-<n-propyl- und Dimethyl am inoisopropylreSite in Frage. Der Benzylrest kann beispielsweilse durch Alkoxy-, Alkylmerctapto-, Alkylsulfon-, Acylaminogruppen oder durch Hälogenatome besetzt sein. Das zweite Kohlenstoffatom des Thiodiazolrings kann ein Wasserstoffatom tragen, wobei bereits eine stark wirksame Verbindung entsteht. Es kann aber auc'h durch niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropylreste oder durch Hälogenatome besetzt sein.It was found that one was too effective Antihistamine agents get when aminothiiodliazoles are produced according to conventional procedures, those in the amino group by an optionally substituted benzyl radical and a dimethylaminoalkyl radical are substituted. As a dimethylamino alkyl resite are preferably radicals with two or three carbon atoms in the alkyl radical, z. B. Dimethylaminoäthyl-, Dimethylamino- <n-propyl- and dimethyl am inoisopropylreSite in question. The benzyl radical can, for example, by alkoxy, Alkyl merctapto, alkyl sulfone, acylamino groups or be occupied by hemogenous atoms. The second carbon atom of the thiodiazole ring can be a Carrying hydrogen atoms, which already creates a highly effective connection. But it can also by lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, isopropyl radicals or occupied by hemogenous atoms.
Es .ist bereits aus der Literatur bekannt, daß Amine, die an einem Stickstoffatom einen Phenylrest, einen Benzylrest und einen Dimethylamiinoalkylrest tragen, wirksame Antihdistaminmittel darstellen. Es ist weiter bekannt, daß in dieser Gruppierung der eine oder der andere aromatische Rest oder auch beide aromatischen Reste durch bestimmte heterocyclische Reste ersetzt werden können. Umgekehrt geht aber auch a,us der Literatur hervor, daß diese Kennzeichnung der chemischen Konstitution allein nicht genügt, um die Wirksamkeit einer darunter fallenden Verbindung als Antitoistaminmittel voraussagen zu können. Vielmehr eignen siich (vgl. V i a u d, Produits pharmaceutiques 2, 53, 219 [1947]) nur wenige heterocyclische Ringsysteme zur Bildung antihistammwirksamer Verbindungen, und selbst innerhalb 'solcher antihistaminwirksamer heteroeyclischer Ringsysteme genügt oft eine geringfügige Änderung der Substitution, um dlie erwünschte therapeutische Wirkung auszulöschen. Die Erkenntnis, daß sich der in den Kreis derartiger Untersuchungen bisher noch nicht ein.bezogeneIt is already known from the literature that amines which have a phenyl radical on a nitrogen atom, a benzyl group and a dimethylamiinoalkyl group wear, are effective antihdistamine agents. It is also known that one or the other aromatic radical in this grouping or both aromatic radicals can be replaced by certain heterocyclic radicals. Vice versa but it also emerges from the literature that this characterization of the chemical constitution By itself, it is not enough to determine the effectiveness of any one of its compounds as an antitoistamine agent to be able to predict. Rather, they are suitable (cf. Vi a u d, Produits pharmaceutiques 2, 53, 219 [1947]) only a few heterocyclic ring systems to form antihistamine compounds, and even within such antihistamine compounds heteroeyclic ring systems is often sufficient Change of substitution to nullify the desired therapeutic effect. the Realization that he has not yet been included in the circle of such investigations
Thliadiazolring besonders gut zum Aufbau neuer Antiihistaminmittel eignet, stellt daher eine interessante Bereicherung der ärztlichen Hilfsmittel dar, zumal die so erhaltenen neuen Verbindungen nicht nur hoch wirksam, sondern auch außergewöhnlich gut verträglich sind und dementsprechend eine sehr große Wirkungsbreite aufweisen.Thliadiazole ring particularly good for building new ones Antiihistamine drugs are therefore an interesting one Enrichment of medical aids, especially since the new connections obtained in this way not only highly effective, but also exceptionally well tolerated and accordingly have a very wide range of effects.
Zur Herstellung der oben gekennzeichneten Verbindungen kann man so vorgehen, daß man Aminot'hiod'iazöle mit reaktionsfähigen Abkömmlingen von Benzylalkohölen bzw. von substituierten Benzylalkoholen und von Dimethylaminoalkanolen in beliebiger Reihenfolge in der Aminogruppe alkyliert. Als reaktionsfähige Abkömmlinge der Benzylalkohole und Dimethylaminoalkanole kommen vorzugsweise deren Ester mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffisäure, Benzols/ulfosäure, Toluolsulfosäure, in Frage. Eine bevorzugte Ausao führungsform dieses Verfahrens ist es, bereits beim Ringschluß des Thiodiazols den gegebenenfalls substituierten Benzylrest einzuführen, indem man hierbei von N4-Benzylthiosemicaribaziden ausgeht. In die erhältlichen N-Benzylamino-thiodiazole wird as anschließend der Dimethylaminoalkylrest eingeführt. To prepare the compounds identified above, a procedure can be followed in which aminot'hiod'iazo oils are alkylated in any order in the amino group with reactive derivatives of benzyl alcohols or of substituted benzyl alcohols and of dimethylaminoalkanols. The reactive derivatives of benzyl alcohols and dimethylaminoalkanols are preferably their esters with inorganic and organic acids, such as. B. with hydrochloric acid, hydrobromic acid, benzene / sulfonic acid, toluenesulfonic acid in question. A preferred embodiment of this process is to introduce the optionally substituted benzyl radical as early as the ring closure of the thiodiazole, starting with N 4 -benzylthiosemicaribazides. The dimethylaminoalkyl radical is then introduced into the available N-benzylamino-thiodiazoles.
Man kann aber audh so vorgehen, daß man Thiodiazole, die an Stelle der Aminogruppe eine andere austauschfähige Gruppe, z. B. ein Halogenatom, enthalten, mit sekundären Aminen, die eimen gegebenenfalls !Substituierten Benzylrest und eine DimethylanTinoalkylgriuppe enthalten, zu den oben gekennzeichneten Verbindungen umsetzt.But you can also proceed so that one thiodiazoles, which in place of the amino group another exchangeable group, z. B. contains a halogen atom, with secondary amines which contain an optionally substituted benzyl radical and a DimethylanTinoalkylgriuppe, converted to the compounds identified above.
In beiden vorgenannten Fällen kann der Aufbau der Dimethylaminoalkylgriuppe gegebenenfalls auch stufenweise erfolgen, indem man beispielsweise zuerst einen Oxyalkylrest einführt, diesen* in einen HalogenalkyLre&t ,überführt und zuletzt mit Dimethylami'n zur Umsetzung bringt. Schließlich ist es auch möglich, die gewünschten Aminothüodiiazole so herzustellen, daß man in Zwischenprodukten, die eine zum Thiazolringschluß geeignete Gruppierung enthalten, den Thiodiazolringschluß nachträglich vornimmt. So kann man z. B. Thiosemicarbazone aus niedrigen aliphatischen Aldehyden (z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd), die in N4-StellfUing durch Benzyl- und Dimethylaminoalkylreste substituiert sind, der Dehydrierung, z. B. mit Hilfe von Fem.-Salzen, unterwerfen.In both of the aforementioned cases, the dimethylaminoalkyl group can optionally also be built up in stages, for example by first introducing an oxyalkyl radical, converting it into a haloalkyl group and finally reacting it with dimethylamine. Finally, it is also possible to prepare the desired aminothüodiiazoles in such a way that the thiodiazole ring closure is carried out subsequently in intermediates which contain a group suitable for thiazole ring closure. So you can z. B. thiosemicarbazones from lower aliphatic aldehydes (z. B. formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, isobutyraldehyde), which are substituted in N 4 position by benzyl and dimethylaminoalkyl radicals, the dehydrogenation, z. B. with the help of Fe m . Salts, subject.
Die so erhaltenen Verbindungen stellen destillierbare, stark basische öle bzw. niedrig schmelzende Kristalle dar, die mit anorganischen oder organischen Säuren im allgemeinen' leicht wasserlösliche Salze bilden.The compounds obtained in this way represent distillable, strongly basic oils or low-melting crystals are those with inorganic or organic Acids generally 'form readily water-soluble salts.
B e i iS ρ i e 1 1B e i iS ρ i e 1 1
In eine Mischung von 36,2 g (0,2 Mol) 4-Benzylthiosemicarbazid und 100 ecm Isobuttersäure tropft man bei ioo° Außentemperatur 43 g Isobuttersäurechlonidi ein. Nach Beendigung der HCl-Entwicklung gibt man unter Eiskühlung langsam überschüssiges Ammoniak zu und kristallisiert das gebildete 2-I'Sopropyl-5-benzylam;incHthiadiazol aus Benzol-Petroläther oder Ligroin um. F. = 107 bis io8°. Ausbeute:. 75 bis 80%> der Theorie.In a mixture of 36.2 g (0.2 mol) of 4-benzylthiosemicarbazide and 100 ecm of isobutyric acid are added dropwise to 43 g of isobutyric acid chloride at an external temperature of 100 ° one. After the evolution of HCl has ended, the excess is slowly added while cooling with ice Ammonia is added and the 2-ISopropyl-5-benzylam; incHthiadiazole formed crystallizes out Benzene petroleum ether or ligroin. F. = 107 to 10 8 °. Yield:. 75 to 80%> the theory.
23,3 g (o»1 Mol) 2-Isopropyl-5-benzylamino-thiodiazol werden in 100 ecm Xylol mit 4,5 g NaNH2 zum Sieden erhitzt. Wenn die NHS-Entwicklung nach einer Stunde praktisch aufgehört bat, tropft man eine xylolische Lösung von 10,8 g Dimethylaminoäthylchlorid langsam zu und läßt noch Vi bis ι Stunde kochen. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Base dem Xylol mit verdünnter Salzsäure entzogen, die salzsaune Lösung mit Natriiumacetat abgestumpft und filtriert. Dann macht man stark alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet über Pottasche und destilliert. Das erhaltene 2-Isopropyl-5-(N-/?-dimethylaminoäthy1l-N-benzyl)-amino-tlhiodiazol siedet bei 192 bis 1960 unter 0,3 mm Hg. Ausbeute: 23,6 g = 77,7°/» der Theorie. Es bildet ein Pikrat vom F. = 117 bis 1190.23.3 g (o » 1 mol) of 2-isopropyl-5-benzylamino-thiodiazole are heated to boiling with 4.5 g of NaNH 2 in 100 ecm of xylene. When the development of NH S practically ceased after one hour, a xylene solution of 10.8 g of dimethylaminoethyl chloride is slowly added dropwise and the mixture is left to boil for a further four to one hour. After cooling, the base formed is removed from the xylene with dilute hydrochloric acid, the salt-saune solution is truncated with sodium acetate and filtered. Then it is made strongly alkaline, extracted with ether, dried over potash and distilled. The 2-isopropyl-5- (N - /? - dimethylaminoethy 1 lN-benzyl) -amino-thiodiazole boils at 192 to 196 0 below 0.3 mm Hg. Yield: 23.6 g = 77.7 ° / » the theory. It forms a picrate from F. = 117 to 119 0 .
In eine Mischung von 122 g 2-Isopropyl-5-aminothiodiazol, 1000 ecm Bromwasserstoffsäure (d = 1,5) und 150 g Natriumbromid wird nach Kühlung auf —io° bei dieser Temperatur ein innig verriebenes Gemisch von 90 g Natriumnitrit und 100 g Natriumbromid eingetragen. Man überläßt die Reaktionsmischung über Nacht sich selbst, gießt dieselbe in etwa 1500 ecm Eiswasser und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Die ätherische Lösung wird zuerst mit Bisulfitlösung, dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und destilliert. Das so erhaltene 2-Isopropyl-5-brom-thiadiazol siedet bei ii6° unter 10 mm Hg; die Ausbeute beträgt 43 g — 20,9% der Theorie.In a mixture of 122 g of 2-isopropyl-5-aminothiodiazole, 1000 ecm of hydrobromic acid (d = 1.5) and 150 g of sodium bromide, after cooling to −10 ° at this temperature, an intimately triturated mixture of 90 g of sodium nitrite and 100 g of sodium bromide is added registered. The reaction mixture is left to stand overnight, poured into about 1500 ecm of ice water and the separated oil is taken up in ether. The ethereal solution is washed first with bisulfite solution, then with sodium bicarbonate solution, dried over Na 2 SO 4 and distilled. The 2-isopropyl-5-bromo-thiadiazole obtained in this way boils at 11 ° below 10 mm Hg; the yield is 43 g - 20.9% of theory.
In eine siedende Lösung von 26,7 g (0^o Mol) N-Benzyl-N-^-idimethylaminoätihyl-amin in 50 ecm Dlioxan wird langsam eine solche von 20,6 g (ο, ι Mol) 2-Isopropyl-5-brom-thiodiazol in 50 ecm Dioxan eingetropft. Nach 48stündigem Kochen macht man mit verdünnter Salzsäure kongosauer und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird! mit Wasser aufgenommen, filtriert und alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Äther, trocknet und destilliert. Das erhaltene 2-Isopropyl-5-(N-/?- dimethylaminoäthy 1 - N - benzyl) - amino - thiodiazol siedet bei 2000 unter 1 mm Hg und giibt ein Pikrat vom F. = 117 bis 1190, das mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist. Ausbeute: 1 !»7 g = 38,5 % der Theorie.In a boiling solution of 26.7 g ( 0 ^ o mol) of N-benzyl-N - ^ - idimethylaminoethyl-amine in 50 ecm of dioxane, a solution of 20.6 g (o, ι mol) of 2-isopropyl-5 -bromothiodiazole added dropwise to 50 ecm of dioxane. After 48 hours of boiling, make Congo acidic with dilute hydrochloric acid and evaporate the solution to dryness. The arrears will! taken up with water, filtered and made alkaline. Extract with ether, dry and distill. The resulting 2-isopropyl-5- (N - / -? Dimethylaminoäthy 1 - N - benzyl) - amino - thiadiazole boiling at 200 0 at 1 mm Hg and giibt a picrate, mp = 117 to 119 0, which in the Example 1 is identical to the compound described. Yield: 1 ! »7 g = 38.5% of theory.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
36,2 g 4-Benzyl-thiosemicarbazid in 100 ecm Eisessig und 40 g Acetylchlorid werden wie unter Beispiel ι angesetzt und aufgearbeitet. 2-Methyl-5-benzylamino-thiodiazol liefert aus Benzol Kristalle vom F.= 138 bis 1390. Ausbeute: 84,30A der Theorie. Die weitere Umsetzung mit Dimethylamlinoäthyk'hloriid erfolgt ebenfalls wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält das 2-Methyl-5-(N-/?-dimethylaminoäthyl-N-benzy^-amiino-thiodiazol, das ias bei 188 bis 1900 unter 0,1 mm Hg siedet und ein36.2 g of 4-benzyl-thiosemicarbazide in 100 ecm of glacial acetic acid and 40 g of acetyl chloride are prepared and worked up as in Example ι. 2-Methyl-5-benzylamino-thiodiazole yields crystals from benzene with a melting point of 138 to 139 0 . Yield: 84.3 A 0 of theory. The further reaction with Dimethylamlinoäthyk'hloriid also takes place as described in Example 1. This gives 2-methyl-5- (N - /? - dimethylaminoethyl-N-benzy ^ -amino-thiodiazole, which boils at 188 to 190 0 below 0.1 mm Hg and a
Methansulfonat vom F. = 154 bis 155,5° bildet, in einer Ausbeute von etwa 80% der Theorie. Das Pikrat schmilzt bei 1510.Methanesulfonate with a temperature of 154 to 155.5 ° forms, in a yield of about 80% of theory. The picrate melts at 151 0 .
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
1300 ecm Bromwasserstoff (d=i,5), 173 g 2-Methyl-5-amino-thiiodiazol und 250 g Natriumbromid werden wie unter Beispiel 2 vorgelegt und auf —io° gekühlt. Wie dort trägt man ein fein verriebenes Gemisch von 140 g Natriumnitrit und ιoog Natriumbromid ein. Man entfernt sodann das Brom aus der auf das doppelte Volumen verdünnten Lösung mit Bisulfitlösung und entsäuert anschließend mit Natriumbicarbonat. Dawn behandelt man die Lösung mehrere Tage im Extraktor mit Äther, trennt einen schwer im Äther löslichen Bestandteil ab und kristallisiert schließlich das 2-Metnyl-5-brom-thiodiazol ausÄther/Petrolätherum. F. = 105 bis io6°. Ausbeute: 48 g — 18,1% der Theorie, ao Die weitere Umsetzung mit N-Benzyl-N-/jHdimethylaminoätiiylamin erfolgt wie unter Beispiel 2 und führt zu 2-Methyl-5-(N-/?-diirnethylaminoätlbyl-N-benzyl)-amino-thiodiazol, dessen Pikrat vom F. = 1510 mit der in Beispiel 3 beschriebenen Veras bindung identisch ist. Ausbeute um 35 Voder Theorie.1300 ecm of hydrogen bromide (d = 1.5), 173 g of 2-methyl-5-aminothiiodiazole and 250 g of sodium bromide are introduced as in Example 2 and cooled to -io °. As there, a finely ground mixture of 140 g sodium nitrite and ιoog sodium bromide is entered. The bromine is then removed from the solution, which has been diluted to double its volume, with bisulfite solution and then deacidified with sodium bicarbonate. Dawn the solution is treated with ether in the extractor for several days, a constituent that is difficult to dissolve in the ether is separated off and finally the 2-methyl-5-bromothiodiazole is crystallized from ether / petroleum ether. F. = 105 to io6 °. Yield: 48 g - 18.1% of theory, ao The further reaction with N-benzyl-N- / jHdimethylaminoätiiylamin takes place as in Example 2 and leads to 2-methyl-5- (N - /? - diirnethylaminoätlbyl-N-benzyl ) -amino-thiodiazole, whose picrate of F. = 151 0 with the Veras bond described in Example 3 is identical. Yield around 35% theory.
21,1 g (0,1 Mol) 4-p-Methoxy-benzyilt'hioisemicarbazid, 50 ecm Eisessig und 25 g Acetylchlorid werden in der im Beispiel 1 angegebenen Weise umgesetzt. Das aus Benzol/Petroläther umkristallisierte 2-Methyl-5-p-methoxy-ben«ylamino-th]iodiazol schmilzt bei 118 bis 1190. Die Ausbeute beträgt 84% der Theorie.21.1 g (0.1 mol) of 4-p-methoxy-benzyilt'hio i semicarbazid, 50 ecm of glacial acetic acid and 25 g of acetyl chloride are reacted in the manner indicated in Example 1. The 2-methyl-5-p-methoxyben «ylamino-th] iodiazole recrystallized from benzene / petroleum ether melts at 118 to 119 0 . The yield is 84% of theory.
Die Aminoalkylierung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben und ergibt 'das 2-Methyl-5-(N-/?-dimetlhylamiinoäthyl-N-p-methoxybenzyl^-amiino-thiödiäzol, das bei 198 bis 200° unter 0,5 mm Hg siedet und ein Hydrochlorid von F. = 190° liefert. Ausbeute: 70 bis 75% der Theorie.The aminoalkylation is carried out as described in Example 1 and gives' the 2-methyl-5- (N - /? - dimetlhylamiinoäthyl-N-p-methoxybenzyl ^ -amiino-thioediazole, which boils below 0.5 mm Hg at 198 to 200 ° and yields a hydrochloride with a temperature of 190 °. Yield: 70 to 75% of theory.
24,2 g (0,1 Mol) 2, 5-Dibromthiodiiazol wird mit24.2 g (0.1 mol) of 2,5-dibromothiodiiazole is with
17,8 g (0,1 Mol) N-Benzyl-N-dimethylamiinoäthylamin und 42 g Kaliumcarbonat in 250 ecm Aceton Stuniden zum Sieden erhitzt. Man dampft aus der filtrierten Lösung das Aceton ab und nimmt dien Rückstand in verdünnter Salzsäure auf. Die Lösung wind mit Natriumacetat abgestumpft und filtriert. Darauf macht man alkalisch, extrahiert mit Äther und trocknet über Kaliumcarbonat. Der nach idem Veridampfem hinterbleifoende Rückstand wird in Alkohol aufgenommen und mit alkoholischer Pikrinsäure versetzt. Man kristallisiert das Pikrat des 2-ΒΓθΐη-5-(Ν-/?^ϊΐη€ΐ1^^ηιίικ^Γΐ^1-Ν-benzyl)-amino-thiodiazols aus Aceton-Alkohol um. Es schmilzt bei 135 bis 1360. Ausbeute: 6,58 = 11,4% der Theorie. Das entsprechende Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 171 bis 1720.17.8 g (0.1 mol) of N-benzyl-N-dimethylaminoethylamine and 42 g of potassium carbonate in 250 ecm of acetone Stuniden heated to the boil. The acetone is evaporated from the filtered solution and the residue is taken up in dilute hydrochloric acid. The solution is blunted with sodium acetate and filtered. It is then made alkaline, extracted with ether and dried over potassium carbonate. The residue which remains after evaporation is taken up in alcohol and alcoholic picric acid is added. The picrate of 2-ΒΓθΐη-5- (Ν - /? ^ Ϊΐη € ΐ1 ^^ ηιίικ ^ Γΐ ^ 1-Ν-benzyl) -amino-thiodiazole is recrystallized from acetone-alcohol. It melts at 135 to 136 0 . Yield: 6.58 = 11.4% of theory. The corresponding hydrochloride has a melting point of 171 to 172 0 .
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE827948B true DE827948B (en) | 1951-12-13 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1042591B (en) | 1956-05-05 | 1958-11-06 | Lepetit Spa | Process for the preparation of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles substituted in the 5-position |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1042591B (en) | 1956-05-05 | 1958-11-06 | Lepetit Spa | Process for the preparation of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles substituted in the 5-position |
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