DE819696C - Verfahren zur Herstellung kernsubstituierter Phenylessigsaeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung kernsubstituierter PhenylessigsaeurenInfo
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Classifications
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung kernsubstituierter Phenylessigsäuren 1?s wurde gefunden, daß die 3-Fluor-4-oxyphenylessigsäure und ihre O-Alkylderivate bzw. deren Salze die Erscheinungen der Schilddrüsenüberfunktion sehr günstig beeinflussen. Die Stoffe sind wegen ihrer Ungiftigkeit ausgezeichnet verträglich und wirken auf Grundumsatz und Pulsfrequenz in günstigster Weise ein.
- Man gelangt zu den neuen Verbindungen, die zweckmäßig in der Therapie in Form ihrer Alkalisalze angewendet werden, auf verschiedenen Wegen. So läßt sich das 3-Fluor-4-alkoxybenzylcyanid mit Schwefelsäure zur Fluoralkoxyphenylessigsäure verseifen, und in einer zweiten Stufe kann gegebenenfalls die Alkoxygruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure aufgespalten werden. Verwendet man von vornherein zu der Verseifung z. B. 13romwasserstoffsäureeisessig, dann erhält man die 3-Fluor-4-oxyl>heuvlessigsäure in einem Arbeitsgang. Man kann weiterhin von den entsprechenden, an der alkoholischen Hydroxylgruppe unsubstituierten oder substituierten 3-Fluor-4-oxy- bzw. -alkoxymandelsäuren bzw. -mandelsäurecyaniden ausgehen, die nach bekannten Methoden, z. B. mit jodwasserstoffsäure, in einer Stufe reduziert und zur 3-Fluor-4-oxyphenylessigsÄure verseift werden. Die Reduktion kann auch an einem O-acylierten :@landelsäurecyanid durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung.
- Ein weiterer Weg zur Herstellung der neuen Verbindungen geht von den 3-Fluor-4-oxy- bzw. -alkoxy-a-halogenphenylessigsäuren aus, die leicht zu den halogenfreien substituierten Phenylessigsäuren reduziert und verseift werden können.
- Dabei kann die Reihenfolge der einzelnen Maßnahmen verschieden sein; man kann zunächst unter Erhaltung der C N-Gruppe die Reduktion an dem der C N-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom einsetzen lassen (z. B. Ersatz von Cl, O H oder O-Acyl durch H), worauf dann Verseifung der C N-Gruppe zu CO OH erfolgt; oder die oben erwähnten Reduktionen werden ausgeführt, wenn die Carboxylgruppe bereits ausgebildet ist.
- Eine weitere Möglichkeit zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Behandlung der aus 3-Fluor-4-oxv- bzw. -alkoxybenzaldehyden mit Hippursäuren erhaltenen :\zlactone mit Alkalilauge und Wasserstoffsuperoxyd. Diese Reaktion verläuft nach folgendem Formelschema Beispiele 1. 50 g 3-Fluor-4-methoxybenzylcyanid werden mit einem Gemisch von 36 ccm konzentrierter Schwefelsäure, 36 ccm Wasser und 36 ccm Eisessig etwa 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dabei löst sich das Nitril mit orangeroter Farbe. Die Mischung wird dann abkühlen gelassen und in etwa 200 ccm Eiswassergegossen. Dabei scheidet sich die3-Fluor-4-methoxyphenylessigsäure in gelblichweißen Kristallen ab, die nach dem Umlösen aus Wasser, gegebenenfalls unter Behandlung mit Tierkohle, bei 115"' schmelzen; Ausbeute: 850% der Theorie.
- 2. 35,5 g 3 - Fluor - 4 - methoxyphenylessigsäure werden mit 200 ccm 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Bromwasserstoffsäure bis auf etwa 25 ccm eingedampft, dann der Kolben bis zur Hälfte mit Wasser nachgefüllt und abermals abdestilliert. Der aus braunen Kristallen von 3-Fluor-4-oxyphenylegsigsäure bestehende Rückstand wird in wenig heißem Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt und im Eisschrank auskristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Eiswasser nachgewaschen und aus Wasser nochmals umgelöst. F. 132°, Ausbeute 30,5 g = 93 % der Theorie.
- 3. 200 g 3-Fluor-4-methoxybenzylcyanid werden mit 6oo ccm Bromwasserstoffsäure (48%ig) und 400 ccm Eisessig 1:1 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Mischung auf etwa 1/s des Volumens eingedampft und mehrere Stunden in Eis stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle von 3-Fluor-4-oxy-phenylessigsäure werden abgesaugt, mit wenig Eiswasser nachgewaschen und aus wenig heißem Wasser nochmals umkristallisiert; F. 129 bis 131°. Die Mutterlaugen werden eingedampft und die erhaltenen Kristalle mehrmals umkristallisiert, bis der F. 132° erreicht ist. Ausbeute: 8o 0/0 der Theorie.
4. Herstellung des Azlactons: 20-1 3-Fluor-4- methoxybenzaldehvd, 28 g Hippursäure, 1o g frisch entwässertes Natriu.macetat und 5o ccm Essigsäure- anhydrid werden gut gemischt und am Rückfluß- kühler etwa 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Das anfangs dünnflüssige Gemisch färbt sich nach wenigen Minuten gelb und wird dann steif. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, die dunkelgefärbte Mutterlauge mit Aceton herausgewaschen, (las Az- lacton mit Wasser erwärmt, abgesaugt und ge- trocknet. Das AzIacton bildet gelbe Nadeln vom F. 2o8° und ist sehr schwer löslich in allen gebräuch- lichen Lösungsmitteln. Ausbeute: 28,3 g = 73,40/0 der Theorie. 15 g Azlacton werden mit 15o ccm io%iger Natronlauge 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird darauf mit Eis gekühlt und langsam unter Umschütteln mit 9 ccm 30%igem Wasser- stoffsuperoxyd versetzt, das mit (1(#rsell)en Menge Wasser verdünnt worden ist. Die Temperatur soll dabei 1o° nicht überschreiten. Man läßt die Oxy- dation durch Stehen bei Raumtemperatur zu Ende gehen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und äthert die Säure aus. Die Ätherlösung wird über Na- triumsulfat getrocknet, abdestilliert und der Rück- standverestert, indem man ihn 3Stundenmit7occm absolutem Methanol und 1,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das :Methanol wird darauf abdestilliert, der Rück- stand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Soda ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destil- liert. Hierbei geht bei Kp,= 75° der Benzoesäure- methylester in einer Menge von 5,_3 g über. Darauf steigt die Temperatur auf 15o° und es destilliert der 3-Fluor-4-methoxyphenylessigsäuremethylester ab. Ausbeute: 8,og = 8o% der Theorie (berechnet auf das Azlacton).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung kernsubstituierter Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel wobei R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe, R' Wasserstoff, Hydroxyl, O-Acyl oder Halogen und Y C N oder C O O H bedeuten kann, verseift bzw. einer Reduktion bei beliebiger Reihenfolge der beiden Operationen unterwirft oder daß man die aus 3=Fluor-4-oxy- bzw. -alkoxybenzaldehyden erhältlichen Azlactone durch gleichzeitige Einwirkung von Alkalilauge und Oxydationsmitteln zu den entsprechenden Phenylessigsäuren aufspaltet.
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Country Status (1)
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