DE806457C - Verfahren zur Darstellung von Pteroinsaeure oder Pteroinsaeurederivaten, insbesondere Pteroylglutaminsaeure (Folinsaeure) - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Pteroinsäure oder Pteroinsäurederivaten, insbesondere Pteroylglutaminsäure (Folinsäure) Die Pteroylglutaminsäure (Folinsäure) wurde erstmalig von A n g i e r und Mitarbeitern nach zwei ganz ähnlichen Methoden erhalten (Science 102, 227 [19451, und 103, 667 [1946].
• Nach der ersten Methode wurden 2,.4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin, a, fl-Dibrompropionaldellyd und Aminobenzoylglutaminsäure in Gegenwart eines Acetatpuffers kondensiert. Nach der zweiten Methode wurde aus a, f,-Dibrompropionaldehyd und Pvridin diePyridiniumverbindung hergestellt und aus dieser und dem 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin in Gegenwart von Kaliumbromid der Pteridinring geschlossen. Dann wurde schließlich mit Aminohenzoylglutaminsäure zur Folinsäure kondensiert. Beide Synthesen verlaufen unter schlechten Ausbeuten (15°/o). Außerdem ist die Gewinnung einer reinen Folinsäure aus dem Rohprodukt ein schwieriges Unterfangen. Die Schwierigkeiten bei diesen beiden Synthesen sind mannigfach. Eine von ihnen ist prinzipieller Art. Bei beiden Synthesen erfolgt der Ringschluß zum Pteridinderivat in Gegenwart eines alkalischen Puffers. Da aber nach den Arbeiten von T r a u b e iin 2, 4, 5-Trialnino-6-oxypyrimidin die Aminogruppe in 5-Stellung basischer und gegen Carbonylgruppen reaktionsfähiger ist als die in 4-Stellung, so muß nach den Synthesen von Angier die freie Aminogruppe in 5-Stellung als erste bevorzugt reagieren, worauf dann der Ringschluß über die Aminogruppe in 4-Stellung erfolgt. Aus diesem Grunde steht die Methylengruppe in dem Reaktionsgemisch bevorzugt in 9-Stellung und nicht. wie gewünscht, in 8-Stellung.
• Nach dem beanspruchten Verfahren wird nun, da das 2-Amino-6-oxy-8-methylpteridin sowie weiter das 2-Amino-6-oxy-8-Brommethylpteridin zugänglieh sind, die letztere Verbindung init p-Aminobenzoesäure bzw. p-Aminobenzoylglutaminsäure kondensiert. Auf diese Weise wird bevorzugt das gewünschte 8-Pteridinderivat im Rohprodukt erhalten, was gegenüber den Methoden von A n g i e r und Mitarbeitern ein prinzipieller Vorteil ist. Die Anreicherung der gewünschten Substanz aus dem Rohprodukt ist deshalb viel einfacher als bei den älteren Verfahren. :Ulan braucht das Rohprodukt nur unter Verwendung von z. B. Natriumcarbonat in viel Wasser zu lösen und durch Einleiten von Kohlendioxyd bei der Pteroinsäure auf PH 9, bei der Folinsäure auf 7 zu bringen.
• Nach dem Abfiltrieren der Fällung erhält man durch Ansäuern des Filtrats auf PH 3 ein Produkt, das zu 35% aus den gewünschten Substanzen besteht.
• Beispiele t. Das aus 1,77g 2-Amino-6-oxy-8-inethylhteridin ('/ioo 1-lol) gewonnene 2-Amino-6-oxy-8-lirommethylpteridin wird nach dem Filtrieren und Waschen mit Alkohol nachgewaschen und dann, ohne zu trocknen, in 4o ccm Alkohol verteilt. Man fügt 6,8 g kristallwasserhaltiges Natriumacetat (5/ioo 11o1) und 4,4 g p-Aminobenzoylglutaminsäure hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Dann gießt man in 300 ccm Wasser und bringt durch Zusatz von Säuren auf pn 3, Nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man ein Rohprodukt in einer Ausbeute von 1,9 bis 2,1 g. Zur Reinigung löst man es in i 1 Wasser unter Zugabe von etwas Natriumcarbonat. Durch Einleiten von Kohlendioxyd bringt man den pH-Wert auf 7, filtriert durch ein Kieselgurfilter, das anschließend mit verdünnter Phosphatpufferlösung (PH 7,5) gut ausgewaschen wird. Die vereinigten Filtrate erwärmt man auf 5o bis 6o° und bringt durch Zugabe von Säuren den PH-Wert auf 3. Es fällt die Folinsäure, besonders beim Abkühlen, als orangegelbe Fällung aus.
• Dieselbe Kondensation kann mit Natriumacetat als Puffer in Wasser ausgeführt werden. In Wasser als Lösungsmittel können an Stelle von Natriumacetat andere Puffer, z. B. Natriumcarbonat, benutzt werden. Auch in Glykolen ist die Reaktion unter Zusatz säurebildender Substanzen durchführbar. 2. Das aus 1,77 g 2-Amino-6-oxy-8-inetlylpteridin ('/ioo Mol) gewonnene 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin wird nach dem Filtrieren und Waschen mit Alkohol nachgewaschen und ohne Trocknung in 40 ccm Alkohol verteilt. Hinzu kommen 6,8 g kristallwasserhaltiges Natriumacetat (5/ioo Mol) und 2,4 g p-Aminobenzoesäure. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann gießt man in 300 ccm Wasser und bringt durch Zusatz von Säure auf pH 4. Nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man ein Rohprodukt in einer Ausbeute von 1,9 bis 2,1 g. Zur Reinigung löst man es in i 1 Wasser unter Zugabe von etwas Natriumcarbonat. Durch Einleiten von Kohlendioxyd bringt man den pH-Wert auf 9, filtriert durch ein Kieselgurfilter, das anschließend mit verdünnter Phosphatpufferlösung (PH 8) gut ausgewaschen wird. Die vereinigten Filtrate erwärmt man auf 5o bis 6o° und bringt durch Zugale von Säuren den pH-Wert auf .4. Es fällt beim Abkühlen die Pteroinsäure als orangegelbe Fällung aus. Dieselbe Kondensation kann in Wasser ausgeführt werden. Sie ist ferner gut durchführbar in anderen organischen Lösungsmitteln, besonders in Glykol,

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von Pteroinsäure oder Pteroinsäurederivaten, insbesondere Pteroy]glutaminsäure (Folinsäure), dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aniino-6-oxy-8-halogen-, insbesondere -8-brommetliylpteridin, mit p-Aminolenzoesäure bzw. p-Aininolieuzoesäurederivaten, insbesondere p-Aininotienzoylglutaminsäure, kondensiert und aus dem Kondensationsprodukt die Säuren nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Kondensation erhaltenen Rohprodukte in Alkalien, z. B. Natriumcarbonatlösung, gelöst, die Lösung bei Folinsäure auf einen pH-Wert von etwa 7, bei Pteroinsäure von etwa 9, z. 13. durch Einleiten von Kohlensäure, gebracht und gegebenenfalls nach Filtration aus den erhaltenen Lösungen durch Ansäuern auf etwa pn 3 die gewünschten Säuren gefällt werden.