DE758806C

DE758806C - Process for the preparation of p-aminobenzenesulfonacylamides

Info

Publication number: DE758806C
Application number: DEG103493D
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Hirt; Henry Dr Martin; Otto Dr Neracher
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1941-04-24
Filing date: 1941-05-13
Publication date: 1953-04-16

Description

Verfahren zur Darstellung von p-Aminobenzolsulfonacylamiden Es wurde gefunden, daß man wertvolle p-Aminobenzolsulfonacylamide der allgemeinen Formel worin R1 einen durch Alkyl- und bzw. oder Alkoxyreste substituierten Benzolrest, der auch weitere Substituenten enthalten kann., R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, erhält, wenn man Sulfonamide der Benzolreihe, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine stickstoffhaltige Gruppe enthalten, mit alkyl-und bzw. oder alkoxysubstituierten Carbonsäuren der Benzolreihe oder ihren funktionellen Derivaten umsetzt und gegebenenfalls die von der Aminogruppe verschiedene p-ständige Stickstoffgruppe in eine Aminogruppe überführt. Die neuen Verbindungen unterscheiden sich allgemein von bekannten p-Aminobenzolsulfonacylamiden durch ihre überlegene Wirksamkeit gegenüber Infektionserregern und durch ihre geringe Giftigkeit. Speziell dem bekannten p-Aminobenzolsulfon-d -oxybenzoylamid zeigen sie sich darin überlegen, daß sie auch gegenüber Pneumokokhen wirksam sind.Process for the preparation of p-aminobenzenesulfonacylamides It has been found that valuable p-aminobenzenesulfonacylamides of the general formula can be obtained where R1 is a benzene radical substituted by alkyl and / or alkoxy radicals, which can also contain further substituents, R2 is hydrogen, alkyl or aralkyl and R3 is hydrogen or alkyl, if sulfonamides of the benzene series which are p-position to the sulfonamide group are obtained contain a nitrogen-containing group, react with alkyl- and / or alkoxy-substituted carboxylic acids of the benzene series or their functional derivatives and, if appropriate, convert the p-nitrogen group other than the amino group into an amino group. The new compounds differ generally from known p-aminobenzenesulfonacylamides by their superior effectiveness against infectious agents and by their low toxicity. They are particularly superior to the known p-aminobenzenesulfon-d -oxybenzoylamide in that they are also effective against pneumococci.

Als Sulfonamide der Benzolreihe, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine stickstoffhaltige Gruppe enthalten, seien genannt: p-Aminob.enzolsulfonamid!, p-Alkyl-, p-Aralkylaminobenzolsulfonamide, p-Acylamino-Knzol.sulfonamide, p-Nitrobenzolsu@lfornamid usw. An Stelle der Nitrogruppe kann. auch jede andere durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe stehen, z. B. die N itrosor-, Azo-, Azox- oder Hydrazogruppe. Azomathin- und' Acylaminogruppen lassen sich durch Hydrolyse in Aminogruppen überführen. Mit Vorteil wählt man unter den Acvlresten solche aus, die leicht wieder abspaltbar sind. Derartige Reste sind z. B. der Acetyl- oder der Carbomethoxyrest, die leicht durch hydrolytische Behandlung wieder abgespalten werden, ohne daß dabei die acylierte Sulfonamidgruppe verändert wird.As sulfonamides of the benzene series, which are in the p-position to the sulfonamide group contain a nitrogen-containing group, the following may be mentioned: p-Aminob.enzolsulfonamid !, p-Alkyl-, p-Aralkylaminobenzolsulfonamides, p-Acylamino-Knzol, sulfonamides, p-Nitrobenzolsu @ lfornamid etc. Instead of the nitro group, can. also any other by reduction into the amino group transferable group, z. B. the nitrosor, azo, azox or hydrazo group. Azomathine and acylamino groups can be converted into amino groups by hydrolysis. It is advantageous to choose from the acrylic residues those which can easily be split off again are. Such residues are z. B. the acetyl or the carbomethoxy radical, which is easy be split off again by hydrolytic treatment without the acylated Sulfonamide group is changed.

Die in p-Stellung durch eine stickstoffhaltige Gruppe substituierten Sulfonamide der Benzolreihe können als solche oder auch in Form ihrer Salze, z. B. p-Nitrobenzolsulfonamidnatrium oder p-Acetylaminobenzolsulfonamidkalium, verwendet «erden. Die Umsetzung mit den Acylierungsmitte:ln kann auch wie üblich in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin usw., erfolgen. Als a 11y1- und bzw. oder alkoxysubstituierte Carbcnsäuren der Benzolreihe seien genannt: o-, m- oder p-Toluylsäure, 2, 4-Dimethylbenzoesäure, 3, 4-Dimethylbenzoesäure, 2, 5-Dimethylb.enzo@esäure, 4-Chlor-5-methylbenzoesäure, 5-C h lor-4-methylbenzoesäure,4-Metlloxy -l-icnzo:e säure, 4-1tlloxybenzoes.äure, 3, .l-Dimethoxybenzoesäure, 4-Methoxy-5-methylbenzoesäure, 5-N itro-4-methylbenzoesäure, Trim-ethyläthergallussäurechlorid, 3-Acetylamino-4-methylbenzo.esäure usw. Die Säuren können als solche z. B. in Gegenwart von Kataly satoaren oder in Form ihrer funktionellen Derivate verwendet werden, wobei säurebindende oder kondensierend wirkende Mittel mitverwendet werden können.Those substituted in the p-position by a nitrogen-containing group Sulfonamides of the benzene series can be used as such or in the form of their salts, eg. B. p-nitrobenzenesulfonamide sodium or p-acetylaminobenzenesulfonamide potassium, is used "earth. The reaction with the acylating agents: ln can also, as usual, in the presence of bases such as pyridine, dimethylaniline, etc., take place. As a 11y1- and or or Alkoxy-substituted carbonic acids of the benzene series may be mentioned: o-, m- or p-toluic acid, 2, 4-dimethylbenzoic acid, 3, 4-dimethylbenzoic acid, 2, 5-Dimethylb.enzo@esäure, 4-chloro-5-methylbenzoic acid, 5-chloro-4-methylbenzoic acid, 4-metlloxy-1-icnzo: e acid, 4-1tlloxybenzoic acid, 3, .l-dimethoxybenzoic acid, 4-methoxy-5-methylbenzoic acid, 5-nitro-4-methylbenzoic acid, trimethylether gallic acid chloride, 3-acetylamino-4-methylbenzoic acid etc. The acids can be used as such e.g. B. satoaren in the presence of Kataly or in Form of their functional derivatives can be used, acid-binding or condensing effective means can also be used.

Als besondere Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens, die zu den gleichen Produkten führt, sei die Umsetzung von Benzolsulfohalogeniden, die in p-Stellung eine stickstoffhaltige Gruppe enthalten, mit Amiden von alkyl- und bzw. oder alkoxysubstituierten Carbonsäuren der Benzolreihe genannt. Gegebenenfalls ist die p-ständige Stickstoffgruppe ebenfalls in eine Aminogruppe überzuführen. 1o Teile Kupferpulver zugesetzt und unter Rühren gekocht, bis die Salzsäureentwicklung b-,@ndigt ist. Nach etwa 3 Stunden wird das Lösungsmittel mit Wasserdampf verjagt, der Rückstand abgesaugt, in 6o1 warmer Sodalösung aufgenommen und nach Zusatz von etwas Tierkohle warm filtriert. Aus dem Filtrat wird das Endprodukt mit Salzsäure aüsgefällt. Aus 8oo/oigem Alkohol umkristallisiert, schmilzt es bei 156°.As a particular embodiment of the present method, which to the same products leads to the conversion of benzenesulfohalides, which contain a nitrogen-containing group in the p-position, with amides of alkyl and or or called alkoxy-substituted carboxylic acids of the benzene series. Possibly the nitrogen group in the p position must also be converted into an amino group. 1o parts of copper powder added and cooked while stirring until the development of hydrochloric acid b -, @ ndigt is. After about 3 hours, the solvent is driven off with steam, the residue is suctioned off, taken up in 6o1 warm soda solution and, after the addition of some animal charcoal filtered warm. The end product is made from the filtrate with hydrochloric acid fell out. Recrystallized from 800% alcohol, it melts at 156 °.

Läßt man das Kupferpulver weg, so verläuft die Reaktion bedeutend langsamer. 1ooTeil,e der so erhaltenen Nitroverbindung werden nach Bechamp mit Zoo Teilen Eisenpulver und 2o Volumteilen Eisessig in looo Teilen Wasser reduziert. Das Reaktionsgemisch wird mit Soda alkalisch gestellt, geklärt und aus dem Filtrat die Amino,-verbindung mit Essigsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 8oo/oigem Alkohol unter Zusatz von Tierkohle schmilzt sie bei 16o1. Beispiel 2 In Zoo Volumteilen Chlorbenzol oder eines anderen inerten Lösungsmittels werden 2oTeile p-Nitrobenzolsulfonamidund 16Teile 3-Methyl-4-m@ethoxybenzoesäurechlorid gelöst, 2 Teile Kupferpulver zugesetzt und das Ganze 3 Stunden rückfließend gekocht. Nach dem Verjagen des Chlorbenzols mit Wasserdampf wird der abgesaugte Rückstand in looo Teilen Wasser mit der nötigen Sodamenge gelöst und die Lösung klar filtriert. Aus dem Filtrat wird die Nitroverbindung mit Salzsäure ausgefällt. Nach dem Isolieren besitzt das Rohprodukt den Schmelzpunkt 17g°.If the copper powder is omitted, the reaction proceeds significantly slower. 100 parts of the nitro compound obtained in this way are used according to Bechamp and Zoo Parts iron powder and 2o parts by volume glacial acetic acid reduced in looo parts water. The reaction mixture is made alkaline with soda, clarified and removed from the filtrate the amino compound precipitated with acetic acid. After recrystallizing from 800 per cent alcohol with the addition of animal charcoal melts it at 16 per cent. Example 2 In Zoo parts by volume of chlorobenzene or another inert solvent are 20 parts p-nitrobenzenesulfonamide and 16 parts of 3-methyl-4-m @ ethoxybenzoic acid chloride dissolved, 2 parts of copper powder were added and the whole thing was refluxed for 3 hours. To chasing away the chlorobenzene with steam, the suctioned residue in looo Part water dissolved with the necessary amount of soda and the solution filtered clear. the end The nitro compound is precipitated from the filtrate with hydrochloric acid. After isolating the crude product has a melting point of 17 °.

5o Teile dieser Nitroverbindung werden mit der doppelten Menge Eisenspäne in 50o Volumteilen Wasser und 2o Volumteilen Eisessig artgeschlämmt und nach B e c h a m p reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wird mit Soda alkalisch gestellt, durch Filtrieren der Eisenschlamm entfernt und die Aminoverbindung mit Essigsäure aus dem Filtrat ausgefällt. Aus Alkohol (8oo/oig) unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert, schmilzt sie bei 187°. Beispiel 3 2o,2 Teile p-Nitrobenzolsulfonamid werden in 75 Teilen Nitrobenzol artgeschlämmt und durch portionenweise Zugabe von 13,3 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid in Lösung gebracht. Beim Zutropfen von 15,4 Teilen 4-Methylbenzoylchlorid entwickelt sich sofort Salzsäure. Man erwärmt auf 8o bis ioo° bis zur Beendigung der Salzsäureentwicklung, dann gießt man die Lösung auf Eis und entfernt das Nitrobenzol durch Dampfdestilla-Beispiel i 202 Teile p-Nitrobenzolsulfonami@d «-erden. mit 17o Teilen 4-Methaxybenzoesäurechloirid in 5oo Volumteilen Chlarbenzal gemischt, tion. Das zurückbleibende 4-Nitrobenzol-N-(4-methylbenzoyl)-sulfamid wird aus Alkohol oder Cyclohexanon umkristallisiert; F. 244°.50 parts of this nitro compound are mixed with twice the amount of iron filings In 50o parts by volume of water and 2o parts by volume of glacial acetic acid, slurried and according to B e c h a m p reduced. After the reduction is complete, it is made alkaline with soda, by filtering the iron sludge removed and the amino compound with acetic acid precipitated from the filtrate. Recrystallized from alcohol (8oo / oig) with the addition of animal charcoal, it melts at 187 °. Example 3 2o, 2 parts of p-nitrobenzenesulfonamide are used in 75 Parts of nitrobenzene art-slurried and by adding 13.3 parts in portions anhydrous aluminum chloride brought into solution. When 15.4 parts are added dropwise 4-methylbenzoyl chloride immediately develops hydrochloric acid. It is heated to 8o 100 ° until the evolution of hydrochloric acid has ended, then the solution is poured on Ice and removes the nitrobenzene by steam distillation example i 202 parts of p-nitrobenzolsulfonami @ d "-earth. with 17o parts of 4-methaxybenzoic acid chloride in 500 parts by volume of chlorbenzal mixed, tion. The remaining 4-nitrobenzene-N- (4-methylbenzoyl) -sulfamide is recrystallized from alcohol or cyclohexanone; F. 244 °.

Durch katalytische Hydrierung erhält man in. üblicher Weise das q-Aminobenzol-N-(4-methylbenzoyl)-sulfamid in Form farbloser Nadeln vom F. z44°. Beispiel 4 45 Teile p-Nitrobenzolsulfonamid werden wie in Beispiel 3 in Zoo Volumteilen Nitrobenzol in Gegenwart von 28 Teilen. Alumi,-niumchlorid mit 3o Teilen 2-Methylbenzoylchlorid umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die in Bicarbo-nat schwerlösliche Nitroverbindung mit dem F. z86°.Catalytic hydrogenation gives q-aminobenzene-N- (4-methylbenzoyl) sulfamide in the usual way in the form of colorless needles of F. z44 °. Example 4 45 parts of p-nitrobenzenesulfonamide are as in Example 3 in Zoo parts by volume of nitrobenzene in the presence of 28 parts. Alumi, -niumchlorid reacted with 3o parts of 2-methylbenzoyl chloride. According to the usual Working up, the nitro compound, which is sparingly soluble in bicarbonate, is obtained with the F. z86 °.

Durch katalytische Reduktion erhält man die entsprechende Aminoverbindung,.welche, aus Alkohol und Wasser umkristallisiert, bei t76° schmilzt.The corresponding amino compound is obtained by catalytic reduction, which, recrystallized from alcohol and water, melts at t76 °.

Wendet man. an Stelle der 2-Methylbenzoesäureverbindung in: obigem Beispiel die gleiche Menge 3-Methylbenzoylchlorid an, so erhält man als Zwischenprodukt die in Bicarbonat leichter lösliche m-Benzoylverbindung vom F. 126 bis 127', die durch katalytische Reduktion leicht in die entsprechende Aminoverbindung übergeht. Aus Alkohol kristallisiert, schmilzt sie bei 16o°. Beispiel 5 37 Teile p.-Nitrobenzolsulfonamid und 24 Teile Aluminiumchlorid werden in nitrobenzolischer Lösung mit 31 Teilen 2, 4-Dimethylbenzoylchlorid umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird die Nitroverbinfdung in Form gelber Prismen vom F. i7o° erhalten (aus Alkohol kristallisiert).If you turn. instead of the 2-methylbenzoic acid compound in: above Example, the same amount of 3-methylbenzoyl chloride is obtained as an intermediate the m-benzoyl compound with a melting point of 126 to 127 ', which is more readily soluble in bicarbonate, the easily converted into the corresponding amino compound by catalytic reduction. Crystallized from alcohol, it melts at 160 °. Example 5 37 parts of p-nitrobenzenesulfonamide and 24 parts of aluminum chloride are in nitrobenzene solution with 31 parts of 2, 4-dimethylbenzoyl chloride reacted. After the usual work-up, the nitro compound becomes obtained in the form of yellow prisms from the F. i7o ° (crystallized from alcohol).

Durch Reduktion gehen diese in. farblose kurze Nadeln: über, die, aus Alkohol kristallisiert, bei 222° schmelzen.Through reduction, these go into. Colorless short needles: over, the, crystallized from alcohol, melting at 222 °.

Verwendet man in obigem Beispiel an Stelle der 2, 4-Verbindung die isomere 3, 4-Verbindung, so erhält man eine Verbindung mit ganz ähnlichen Eigenschaften. Sie schmilzt bei 2214 bis 215°.In the above example, if you use the isomeric 3,4 compound, a compound with very similar properties is obtained. It melts at 2214 to 215 °.

An Stelle des in obigen Beispielen verwendeten, in p; Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolsulfonamids können ebensogut die im allgemeinen Teil aufgezählten anderen. p-Substitutionsprodukte verwendet werden. Die Endprodukte können, wie üblich, in Metallsalze übergeführt werden.Instead of that used in the above examples, in p; Position through a nitro group substituted benzenesulfonamide can just as well the in general Part of the other enumerated. p-substitution products can be used. The end products can, as usual, be converted into metal salts.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of p-aminobenzenesulfonacylamides, characterized in that sulfonamides of the benzene series or salts thereof, the contain a nitrogen-containing group in the p-position, with alkyl and or or alkoxy-substituted carboxylic acids of the benzene series or their functional derivatives, optionally in the presence of catalysts or acid-binding agents and optionally the p nitrogen group other than the amino group converted into an amino group. z. Special embodiment of the method according to Claim i, characterized in that one benzenesulfonic acid halides which are in p-position contain a nitrogen-containing group, with amides of methyl and resp. or alkoxy-substituted carboxylic acids of the benzene series and optionally the nitrogen group in the p position other than the amino group into an amino group convicted. To distinguish the subject matter of the invention from the state of the art, im The following publications have been considered for the granting procedure: Münchener Medicin. Wochenschrift 1938, p. 2017; Chem. Reviews 27, p. I 14, Table 21.