DE730050C - Verfahren zur Darstellung von tertiaeren Carbinolen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von tertiären Carbinolen der Cyclopentanopolyhydrophenänthrenreihe In dem Patent 64.3 978 ist ein Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen beschrieben. Es werden danach z. B. Follikelhormon C" HZ= 02 und Testikelhormon C18 Hge O.= und ihre Derivate, in denen die Hydroxylgruppe durch eine Gruppe ersetzt ist, die durch Hydrolyse wieder in die Hydroxylgruppe übergeführt werden kann, sowie auch solche bezüglich des Kohlenstoffgerüstes analog gebaute, gegebenenfalls mehr oder weniger gesättigte Verwandte dieser Hormone, die physiologisch ebenfalls Follikel- bzw. Testikelhormoneigenschaften aufweisen und mindestens eine Ketogruppe enthalten, mit metallorganischen Verbindungen umgesetzt.
• In weiterer Ausbildung des Verfahren, werden tertiäre Carbinole der Cyclopentatioliolvhydrophenanthrenreihe erhalten, welche :in dem eine Hvdroxylgrupl>e tragenden tertiären Kohlenstoftatom einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest besitzen, wenn ' nian ketogruppenhaltige Verbindungen der C_vclopentanopolyhydrophenanthrenreihc zur Umsetzung bringt und die gebildeten Umsetzungsprodukte in an sich bekannter Weise durch Einwirkung hydrolysierender Mittel spaltet.
• Als ungesättigte metallorganische Verbindungen verwendet man zweckmäßig ungesättigte organische Magnesiumverbindungen, wie sie sich z. B. aus Magnesium und den Halogeniden des Acetylens, des Äthylens, ihrer Homologen sowie ihrer Substitutior-sprodukte gewinnen lassen. Die metallorganischen Verbindungen läßt man entweder im fertigen Zustand auf (las betreffende Keton einwirken, oder aber man verfährt, besonders im halle wenig beständiger metallorganischer Verbindungen, in cler Weise, daß man die einzelnen Reaktionsteilnehmer, (las beton, (las \letall und (las Halogenid des ungesättigten organischen Stoffes, gleichzeitig miteinander zur Reaktion bringt.
• Stehen ketogruppenhaltige Ausgangsmaterialien zur Verfügung. welche außerdem noch eine 1-ivdrowlgrtilil)c enthalten, so kann man vor der Ausführung des vorliegenden Vcrfalii-ciis die freie Ily(lroxvlgrul)lie durch eine leicht in diese zurückverwandelbare Gruppe. z. B. durch eine Ester- oder :\thergruppe ersetzen. Die folgenden beispielsweise gegebenen Fornielbilder mögen zur Veranschaulichung des erfindungsgelniißen Verfahrens dienen:

  _ OH

  CH, CH3

  j@ .0 ,C =CH

  CH:J _ / CH3i

  /\ ``--' CH - CMgBr

  HO ' HO-

  Androstenolon Äthinyl-i7-androstendiol-3, 17

  OH OH

  CH, CH, 1 CH3

  C ^ C

  CH, __ `/ CH, CH,

  BrMgC- CILIgBr

  HO-@/\/ /-OH

  Androstenolon . Di-(3, i7-dioxy)-androstylacetylen

  OH

  CH, C H3 p ;O /\ .(SCH#

  / - C H - C .#Ig Br >

  IIO-

  Ostron Äthinvl-i7-östradiol-3, 17

  Die Reaktionsprodukte sollen als solche oder als Zwischenprodukte für die Darstellung anderer physiologisch wertvoller Stoffe Verwendung finden.
• Das beanspruchte Verfahren gestattet es, z. B. Stoffe mit der Wirksamkeit männlicher Sexualhormone in solche mit der Wirksamkeit weiblicher Sexualhormone überzuführen. In anderen Fällen wird durch die erfindungsgemäße Unisetzung die perorale Wirksamkeit gegenüber (lern Ausgangsmaterial wesentlich erhöht.
• Beispiel 1 0,79 _NIagliesiuln, 4,6g Brombenzol und 5o ccm slther werden während 3o Stunden unter ständigem Durchleiten voll Acetylen zum schwachen Sieden erwärmt. Dazu gibt man unter Rühren, Schütteln und ständigem Durchleiten von Acetylen eine Lösung von o,5 g Acetat des Androstenolons in 2o ccin Äther. Nach 3 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit verdünnter Schwefelsäure schwach angesäuert und mit Äther ausgezogen. Nach denn Trocknen und Verdampfen des Äthers entfernt man aus dem Rückstand unverändertes Beton mittels Semicarbazids und kristallisiert das Acetat des :lthiny1-17-androstendiols-3, 17 aus verdünntem Alkohol.
• Der Schmelzpunkt des Acetats des _\t@üutl-17-androstendiols-3, 17 liegt bei r72°. Die Drehung betrügt [x] n ='°' = - I 12°. Erhalten werden etwa o,13 g Acetat; außerdem werden etwa 0,31 g Seinicarbazon des Androstenolonacetats zurückgewonnen. Die Ausbeute beträgt somit .I0 °/o.
• Wenn der ölige Rückstand nicht von selbst kristallisiert, empfiehlt es sich, daraus mit Silbernitrat die schwer lösliche Silberverbindung herzustellen und abzuscheiden, diese dann mit Salzsaure wieder zu zerlegen und für sich zur Kristallisation zu bringen.
• DieWirksamkeit diesesProduktes beträgt im Allendoisytest etwa Zoo und im Hahnenkammtest ist es mit etwa 2 ing wirksam. Beispiel e 3 g Acetylendimagnesiutnbromid in 5o ccm Äther werden wie im Beispiel i mit 0,7 ä Acetat des Androstenolons umgesetzt. Man erhält bei der Aufarbeitung das Acetat des Di-(3, 17-dioxy)-androstylacetylens aus verdünntem Methanol.
• Der Schmelzpunkt liegt bei 256°, die Ausbeute beträgt etwa 5o %. Beispiel 3 0,5g geschmirgeltes Magnesiumband werden mit 5 ccm-absolutem Äther und o,5 ccm Allylbromid (Kp.7o bis 71°) getrocknet, in der Kälte angeätzt und nach dem Abgießen der Flüssigkeit mit io ccm Äther und innerhalb von 75 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von i g Dehydroandrosteronacetat und 1,5 ccm Ally lbromid in i i ccm Äther versetzt. Während der Reaktion wird kräftig geschüttelt und alle 2o Minuten .etwas neues Magnesium hinzugegeben, um die eingeschlossenen Reste zu ersetzen. Unter den angegebenen Bedingungen verläuft die LTmsetzung ohne äußere Erwärmung. Nach 1/2stündigem Kochen der Reaktionslösung wird der Äther abdestilliert und der Rückstand mit Eis und 1o %iger Salzsäure zersetzt. Der entstehende Niederschlag von Allylandrostendiol wird nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser aus Aceton und schließlich aus Essigester umgelöst. Es werden-in einer Ausbeute von 880/p kleine, nadelförmige Kristalle erhalten. Schmp. 151° (unkorr.). Beispiel :l 0,79 Magnesium, .1,6g Brombenzol und 50 ccm Äther werden, wie im Beispiel i angegeben, während 30 Stunden unter ständigem Durchleiten von Acetylen zum schwachen Sieden erwärmt. Dazu gibt man unter Ruhren, Schütteln und ständigem Durchleiten von Acetylen eine Lösung . von o,5 g üstron in 2o ccm Äther. Bei der analog dem Beispiel i durchgeführten Aufarbeitung erhält man als Endprodukt das Ätliinyl-l7-i>strantliol-3, 17, das in Gestalt weißer' \a(lelti. F. 1..14 bi, 1.15°, aus Methanol kristallisiert. Ausbeute etwa 30-0/..
• Es zeigt bei subkutaner Verabreichung eine Wirksamkeit, die der des Üstradiols gleichkommt (i RE - o,i y), und bei peroraler Verabreichung eine erheblich größere als Üstradiol (i RE = 3 y); Üstradiol i RE = 0,50 y.
• Beispiel s Zu einer Lösung von io g Acetylenmonoinagnesiumbromid in ioo ccm Äther gibt nian eine solche von 3 g Acetylandrosteron in 2o ccm Äther. Man erwärmt das Reaktionsgemisch längere Zeit zum Sieden, läßt noch 24 Stunden stehen und gießt die Lösung in eiskalte, verdünnte Schwefelsäure. Darauf wird das Reaktionsprodukt mit Äther ausgezogen und der Äther nach dem Trocknen verdampft. Mittels Semicarbazids entfernt man aus dem Rückstand geringe Mengen Ausgangsmaterial, erwärmt das erhaltene Reaktionsprodukt zwecks Verseifung i Stunde mit Zoo ccm 3 o/oiger methylalkoholischer Natronlauge, gießt die Lösung in Wasser und äthert aus. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand liefert bei der Umkristallisation aus verdünntem Methanol das jlthinyl-i7-androstendiol-3, 17. F. 257°.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Darstellung von tertiären Carbinolen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, gemäß Patent 6.13 978, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxy-17-ketov erbindungen der Cyclopentanopolyliydrophenanthrenreihe mit ungesättigten, metallorganischen Verbindungen, zweckmäßig mit solchen des Magnesiums, umsetzt und die gebildeten Umsetzungsprodukte in an sich bekannter Weise durch Einwirkung hy drolysierender Mittel spaltet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im ketogruppenhaltigen Ausgangsmaterial vorhandene Hydroxylgruppe in eine in die Hydroxyl= gruppe wieder zurückverwandelbare Gruppe überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, (laß die ungesättigte, mctallorganischc Verbindung in statu nascendi auf (las ketogruppenhaltige Ausgangsmaterial zur Eü1wirkung gebracht wird.