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DE69320352T2 - Piperidinylamide, sulfonamide und sulfoxamide als inhibitoren der cholesterin biosynthese - Google Patents

Piperidinylamide, sulfonamide und sulfoxamide als inhibitoren der cholesterin biosynthese

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DE69320352T2
DE69320352T2 DE69320352T DE69320352T DE69320352T2 DE 69320352 T2 DE69320352 T2 DE 69320352T2 DE 69320352 T DE69320352 T DE 69320352T DE 69320352 T DE69320352 T DE 69320352T DE 69320352 T2 DE69320352 T2 DE 69320352T2
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Germany
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compound
formula
piperidine
radical
oxopentyl
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William R. Fairfield Oh 45014 Moore
William A. Loveland Oh 45140 Vansickle
Marion W. West Chester Oh 45069 Wannamaker
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Piperidylamide, -sulfonamide und -sulfoxamide, die als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese und als Mittel zur Senkung des Gesamtcholesterins im Serum bei Patienten eingesetzt werden können, die auf diese Weise behandelt werden müssen. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Arzneimittel zur Anwendung dieser neuen Verbindungen bereit.
  • In der Biosynthese von Cholesterin stellt die Umwandlung des acyclischen Polyolefins Squalen in das cyclische Steroid Lanosterin die Schlüsselreaktion dar. Diese Umwandlung geht in zwei Schritten vor sich. Die Squalen-Epoxidase katalysiert die Umwandlung von Squalen in (3S)-2,3-Oxidosqualen. Die Oxidosqualen-Cyclase formt danach (3S)-2,3-Oxidosqualen in Lanosterin um. Lanosterin wird durch mehrere aufeinanderfolgende enzymatische Schritte in Cholesterin umgewandelt. Die Hemmung der Squalen-Epoxidase senkt die Oxidosqualenmenge, die für die Umwandlung in Cholesterin zur Verfügung steht. Die Hemmung der Oxidosqualen-Cyclase senkt die Lanosterinmenge, die für die Umwandlung in Cholesterin zur Verfügung steht. Die Hemmung der Squalen-Epoxidase und/oder der Oxidosqualen-Cyclase führt somit zu einer Abnahme der synthetisierten Cholesterinmenge und bewirkt letztlich eine Senkung des Cholesterins im Blut.
  • Die Atherosklerose, deren wichtigste klinische Komplikation die koronare Herzkrankheit darstellt, ist in den Industrieländern immer noch eine der häufigsten Todesursachen. Inzwischen ist allgemein anerkannt, daß die Atherosklerose mit einer lokalen Schädigung des Arterien-Endothels beginnen kann, gefolgt von der Proliferation der glatten Muskelzellen der Arterien von der Media -Schicht bis zur Intima-Schicht, gleichzeitig werden in der Läsion Lipide abgelagert und Schaumzellen akkumuliert. Wenn sich atherosklerotische Plaques entwickeln, engen sie das betroffene Blutgefäß immer mehr ein, letztlich kann dies zur Ischämie oder zum Infarkt führen. Aus diesem Grund ist die Bereitstellung von Verfahren wünschenswert, die ein Fortschreiten der Atherosklerose bei solchermaßen erkrankten Patienten hemmen können.
  • Inzwischen gibt es deutliche Hinweise darauf, daß die Hypercholesterinämie ein wichtiger Risikofaktor für die Herzkrankheit ist. Im Dezember 1984 z.B. wurde in der abschließenden Mitteilung der "National Institute of Health Consensus Development Conference" festgestellt, daß die Senkung von deutlich erhöhten Cholesterinspiegeln im Blut (insbesondere von Blutspiegeln des LDL-Cholesterins (LDL = "low density lipoprotein", Lipoprotein mit niedriger Dichte) das Risiko von Herzanfällen reduzieren kann, die auf eine koronare Herzkrankheit zurückzuführen sind. Demgemäß ist die Bereitstellung eines Verfahrens wünschenswert, mit dem bei Patienten mit Hypercholesterinämie das Cholesterin im Blut reduziert werden kann.
  • Typischerweise wird das Cholesterin im Blut von Warmblütlern in bestimmten Lipid-Protein-Komplexen transportiert, z.B. in Chylomikronen, in Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (VLDL, "very low density lipoprotein"), in Lipoprotein mit niedriger Dichte (LDL, "low density lipoprotein") und in Lipoprotein mit hoher Dichte (HDL, "high density lipoprotein"). Nach allgemein anerkannter Meinung besteht die Wirkung von LDL darin, daß das LDL-Cholesterin direkt an der Wand der Blutgefäße abgelagert wird, die Wirkung von HDL besteht darin, daß HDL das Cholesterin von der Gefäßwand aufnimmt und es zur Leber transportiert, wo es metabolisiert wird [Brown und Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52 (1983), 223; Miller, Ann. Rev. Med. 31 (1980), 97]. So korrelieren z.B. in verschiedenen epidemiologischen Studien die LDL-Cholesterin-Spiegel gut mit dem Risiko der koronaren Herzkrankheit, während die HDL-Cholesterin-Spiegel zum Risiko der koronaren Herzkrankheit in einem umgekehrten Verhältnis stehen [Patton et al., Clin. Chem. 29 (1983), 1890]. Die Fachleute sind sich allgemein einig, daß die Senkung von abnorm hohen LDL-Cholesterin-Spiegeln eine wirksame Therapie zur Behandlung von Hypercholesterinämie und auch zur Behandlung von Atherosklerose darstellt.
  • Die neuen Piperidylamide, -sulfonamide und -sulfoxamide der vorliegenden Erfindung sind Hemmstoffe der Squalen-Epoxidase und/oder der Oxidosqualen-Cyclase. Diese Verbindungen hemmen somit die Cholesterin-Biosynthese und können zur Senkung von Cholesterin im Blut bei Patienten verwendet werden, die auf diese Weise behandelt werden müssen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidylamide der Formel (I) und neue Piperidylsulfonamide und Piperidylsulfoxamide der Formel (II)
  • wobei A einen C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkylenrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen darstellt; Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; B einen C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkylrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen oder einen Rest der Formeln
  • darstellt; m die Zahl 0 oder 1 ist; x die Zahl 1 oder 2 ist; v die Zahl 0, 1 oder 2 ist; und R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, R nicht in Position 2 des Piperidinrings vorliegen kann, oder einen Rest der Formel
  • bedeutet, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; mit der Maßgabe, daß bei Piperidylamid-Verbindungen der Formel (I), wobei R einen Rest der Formel
  • darstellt, Y keine Methylengruppe ist, und ferner mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht 1-Oleyl-4-hydroxypiperidin oder 1-Oleyl-3-hydroxypiperidin ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bei einem Patienten, der auf diese Weise behandelt werden muß, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, die Cholesterin-Biosynthese hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) an den Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Senkung des Plasma-Cholesterins bei einem Patienten bereit, der an Hypercholesterinämie leidet, umfassend die Verabreichung einer wirksamen hypocholesterinämischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II).
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Y" bezieht sich auf ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe. Mit anderen Worten bedeutet die Bezeichnung "Y" einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -CH&sub2;-. Die Bezeichnung "Halogen", "Halo" oder "Hal" steht für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkylenrest" betrifft einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest ("hydrocarbylene radical") mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen. Der Umfang der Bezeichnung umfaßt spezifisch die Reste der Formeln -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub5;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub9;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub1;CH&sub2;-, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub2;-,-CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)-CH&sub2;-(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;)=CH-(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;)=CH-(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;)= CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(CH&sub3;)- CH&sub2;-.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkylrest" steht für einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest ("hydrocarbyl radical") mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen. Der Umfang der Bezeichnung umfaßt spezifisch die Reste der Formeln -CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub8;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub9;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub1;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;)=CH-(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;)=CH-(CH&sub2;)&sub2;-C(CH&sub3;) =-CH&sub2;, -CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(CH&sub3;)- CH&sub3;
  • Die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) enthalten einen Piperidylrest, der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einem Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH oder einem Rest der Formel -CH(Ri)-(CH&sub2;)n-CH&sub2;OH, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist, und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet. Die hier verwendete Bezeichnung "C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest" betrifft einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in unverzweigter oder verzweigter Kette, einschließlich die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe. Der Piperidylrest kann Substituenten in jeder der Positionen 2, 3, 4, 5 oder 6 tragen. In den Fällen, wenn der Piperidylring der Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) zwei Substituenten trägt, können die zwei Substituenten an demselben oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen im Piperidylring gebunden sein. Insbesondere sollen die folgenden Piperidylreste spezifisch im Umfang der Formel (I) enthalten sein: 1-Piperidyl-, 4-Hydroxypiperidyl-, 3-Hydroxypiperidyl- und 3,4-Dihydroxypiperidyl-.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Y ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom bedeutet, können unter Einsatz von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt und geläufig sind. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist in Schema A dargestellt, wobei alle Substituenten vorstehend definiert sind, sofern nichts anderes angegeben ist. Schema A Schritt
  • Schema A stellt ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei Y ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom ist.
  • In Schritt a kann die geeignete 1-(lambda-Halo-1-oxoalkyl)piperidin-Verbindung der Struktur (3) durch eine Aminierungsreaktion hergestellt werden. Z.B. kann eine geeignete Piperidin-Verbindung der Struktur (1) mit dem geeigneten lambda-Halo-acetylchlorid der Struktur (2) in Gegenwart einer geeigneten nicht-nucleophilen Base, wie z.B. Triethylamin, umgesetzt werden. Die Reaktionspartner werden typischerweise in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, miteinander in Kontakt gebracht. Bei Piperidin-Verbindungen der Struktur (1), bei denen R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)- (CH&sub2;)n-CH&sub2;OH bedeutet, wird die Hydroxylgruppe vor der Aminierungsreaktion von Schritt a geschützt. Die Auswahl und Verwendung geeigneter Schutzgruppen ist dem Fachmann geläufig und wird in "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981), beschrieben.
  • In Schritt b kann die geeignete Verbindung der Formel (I), in der Y ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, durch eine Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Z.B. kann in Schritt b&sub1; ein geeignetes 1-(lambda-Halo-1-oxoalkyl)piperidin der Struktur (3) mit einem Alkohol der Struktur (4a) in Gegenwart einer geeigneten nicht-nucleophilen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), umgesetzt werden, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird, bei der Y ein Sauerstoffatom bedeutet. Genauso kann in Schritt b2 eine geeignete 1-(lambda-Halo-1-oxoalkyl)piperidin-Verbindung der Struktur (3) mit einem Mercaptan der Struktur (4b) umgesetzt werden, wodurch die entsprechend Verbindung der Formel (Ib), bei der Y ein Schwefelatom darstellt, erhalten wird. Für diese Piperidin-Verbindungen der Formel (Ia) oder der Formel (Ib), bei denen R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)-(CH&sub2;)n-CH&sub2;OH bedeutet, wird die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe entfernt, wodurch die geeigneten Piperidin-Verbindungen der Formel (Ia) oder der Formel (IIa) erhalten werden, bei denen R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)-(CH&sub2;)n- CH&sub2;OH bedeutet. Die Auswahl und Verwendung geeigneter Schutzgruppen ist dem Fachmann geläufig und wird in "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981), beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen zur Verwendung in den in Schema A dargestellten allgemeinen Syntheseverfahren sind für den Fachmann einfach verfügbar.
  • Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie in Schema A beschrieben. Diese Beispiele sollen lediglich der Erläuterung dienen und den Umfang der Patentansprüche in keiner Weise einschränken. Die folgenden, hier verwendeten Bezeichnungen haben jeweils die angegebenen Bedeutung: "g" bedeutet Gramm; "mg" bedeutet Milligramm; "mMol" bedeutet Millimole; "ml" bedeutet Milliliter; "Kp." bedeutet Siedepunkt; "F." bedeutet Schmelzpunkt; "ºC" bedeutet Grad Celsius; "mm Hg" bedeutet Millimeter Quecksilber; "ul" bedeutet Mikroliter; "ug" bedeutet Mikrogramm; "um" bedeutet mikromolar.
    • Beispiel 1 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-hydroxypiperidin Schritt a: 1-(1-Oxopentyl-5-chlor)-4-(O-tert.-butyl-dimethylsilyloxy)piperidin
  • 4-Hydroxypiperidin (1,14 g, 11,3 mMol), Dimethylaminopyridin (0,1 g), Triethylamin (5 ml, 36 mMol) und Methylenchlorid (25 ml) werden gemischt. Das Gemisch wird unter Stickstoff gehalten und auf 0ºC gekühlt. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (3,57 g, 24 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben. Man läßt das Ganze auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 7 Stunden. Anschließend wird mit Methanol abgeschreckt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Sodann wird mit Ethylether extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 4- (O-tert.-Butyldimethylsilyl)piperidin (629 mg, 26 %) als gelbes Öl erhalten wird. 332E-184
  • 4-(O-tert.-Butyldimethylsilyl)piperidin (470 mg, 2,18 mMol) und Triethylamin (1,52 ml, 10,9 mMol) werden in Methylenchlorid (25 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und auf 0ºC gekühlt. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 5-Chlorpentanoylchlorid (282 ug, 2,18 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Man läßt das Ganze auf Raumtemperatur erwärmen und rührt zwei Stunden. Anschließend wird es in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 790 mg Rohprodukt erhalten werden. Dieses wird durch Flash-Chromatographie (20 % Essigsäureethylester/Hexan, danach 40 % Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (690 mg, 95%) erhalten wird. 332E-169 MDL 44 782
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub2;ClNO&sub2;Si: C, 57,54, H, 9,66, N, 4,19;
  • Gefunden: C, 57,47, H, 9,73, N, 4,24.
    • Schritt b: 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-hydroxypiperidin
  • Natriumethoxid wird hergestellt, indem metallisches Natrium (0,14 g, 6 mMol) in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst wird. Das Ganze wird unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und mit 3-Methyl-1-butanthiol (0,75 ml, 6 mMol) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird eine Lösung von 1-(1-Oxopentyl-5-chlor)-4-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin (2,0 g, 6 mMol) in Ethanol (5 ml) zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Produkt auf Raumtemperatur abkühlen und trennt es zwischen Methylenchlorid (100 ml) und 10 % Natriumhydroxid (100 ml) auf. Die organische Phase wird abgetrennt, sodann wird mit 10 % Natriumhydroxid (50 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (70 % Hexan/Essigsäureethylester), wodurch 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin erhalten wird.
  • 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin (201 mg, 0,5 mMol) wird in einem Gemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 3:2:2 gelöst. Die Lösung wird drei Tage bei 70ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether (100 ml) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, sodann wird mit 10 % Natriumhydroxid (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wodurch 129 mg Rohprodukt erhalten werden. Dieses wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 2 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1- methyl)ethyl]piperidin Schritt a: 1-(1-Oxopentyl-5-chlor)-4-(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin
  • Triethyl-2-phosphonopropionat (5,72 g, 24 mMol) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst, auf -78ºC gekühlt und unter eine Argon-Atmosphäre gestellt. Sodann wird eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (16,3 ml, 26 mMol) zugegeben. Das Ganze wird 10 Minuten bei -78ºC gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von N-Benzyl-4-piperidinon (3,79 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Man rührt das Ganze 10 Minuten, läßt es auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 17 Stunden. Sodann wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid (100 ml) verdünnt, zweimal mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wodurch 6,58 g erhalten werden. Das Produkt wird durch Kieselgel-Chromatographie (25 % Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wodurch 5,25 g (96 %) 2-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]propansäureethylester als farbloses Öl erhalten werden; MS (CI/CH&sub4;) m/z 274 (M+1), 228 (M+1-EtOH), 196 (M+H-C&sub6;H&sub6;).
  • 2-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]propansäureethylester (18,44 g, 67,45 mMol) wird in wasserfreiem Ethylether (200 ml) gelöst. Die Lösung wird unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und auf 0 bis 5ºC gekühlt. Langsam wird eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (77 ml einer 1,0 M Lösung in Ether, 77 mMol) zugegeben und 15 Minuten gerührt. Vorsichtig wird Wasser (3,0 ml), sodann 10 % Natriumhydroxid (3 ml) und danach Wasser (9 ml) zugefügt. Das Ganze wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 1-Phenylmethyl-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidinyliden (15,35 g, 98 %) erhalten wird.
  • 1-Phenylmethyl-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidinyliden (15,35 g, 66,35 mMol) wird in Methylenchlorid (250 ml) gelöst, unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und mit Dimethylaminopyridin (100 ml) und Triethylamin (10,5 ml, 75 mMol) versetzt. Sodann wird tert.-Butyldimethylsilylchlorid (11,0 g, 73 mMol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wird mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen, die organische Phase abgetrennt, sodann getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Nach Reinigung durch Chromatographie (20 % Essigsäureethylester/Hexan) wird 1-Phenylmethyl-4-[(2-t-butyl-dimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidinyliden (22,27 g) erhalten.
  • 1-Phenylmethyl-4-[(2-t-butyl-dimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidinyliden (1,5 g, 4,34 mMol) wird in 9A-Ethanol (50 ml) gelöst und in einen "Parr"-Hydrierungskolben gefüllt. Sodann wird Pd(OH)&sub2;/Aktivkohle (300 mg) zugegeben. Das Gefäß wird auf 50 Psi gebracht und 17,5 Stunden geschüttelt. Die Lösung wird durch einen Filterhilfsstoff filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 4-[(2-t-Butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin erhalten wird.
  • 4-[(2-t-Butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (1,36 g, 5,3 mMol) und Triethylamin (3 ml) werden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Die Lösung wird unter eine Stickstoff- Atmosphäre gestellt und auf 0ºC gekühlt. Sodann wird eine Lösung von 5-Chlorvalerylchlorid (0,68 ml, 5,3 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben. Das Ganze wird auf Raumtemperatur erwärmt und vier Stunden gerührt. Sodann wird mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein goldfarbenes Öl erhalten. Dieses wird durch Flash-Chromatographie (30 % Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,82 g, 91 %) erhalten wird.
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub8;ClNO&sub2;Si: C, 60,68, H, 10,19, N, 3,72;
  • Gefunden: C, 60,50, H, 10,34, N, 3,92.
    • Schritt b: 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1- methyl)ethyl]piperidin
  • 1-(1-Oxopentyl-5-chlor)-4-[(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (376 mg, 1 mMol), Kaliumcarbonat (165 mg) und Dimethylformamid (10 ml) werden gemischt. Sodann wird 3- Methylbutanthiol (150 ul, 1,2 mMol) zugegeben. Das Ganze wird drei Tage auf 40 bis 60ºC erwärmt, wobei am zweiten Tag weiteres Kaliumcarbonat und 3-Methylbutanthiol zugegeben wird. Das Ganze wird in Wasser gegossen, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Sodann wird getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und durch Chromatographie (70:30 Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt, wodurch 1-(1-Oxopentyl-5- isopentylsulfid)-4-[(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (311 mg) erhalten wird.
  • 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (311 mg) wird in einem Gemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 3:2:2 gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 80ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether versetzt. Sodann wird mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit 1,0 M Lithiumhydroxid versetzt. Sodann wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Titelverbindung (197 mg) erhalten.
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub5;NO&sub2;S: C, 65,60, H, 10,71, N, 4,25;
  • Gefunden: C, 65,67, H, 10,69, N, 4,35.
    • Beispiel 3 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl) ethyl]piperidin
  • 1-(1-Oxopentyl-5-chlor)-4-[(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (485 mg), Kaliumcarbonat (großer Überschuß) und Dimethylformamid (10 ml) werden gemischt. Sodann wird 3-Methylbutanthiol (großer Überschuß) zugegeben. Das Ganze wird über Nacht auf 60ºC erwärmt, in Wasser gegossen, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Sodann wird es getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und nach Reinigung durch Chromatographie (70:30 Hexan/Essigsäureethylester) wird 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (433 mg) erhalten.
  • 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-t-butyldimethylsiloxy-1-methyl)ethyl]piperidin (433 mg) wird in einem Gemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 3:2:2 gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 90 bis 100ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether versetzt. Das Ganze wird mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit 1,0 M Lithiumhydroxid versetzt. Sodann wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch Chromatographie (3:1 Essigsäureethylester/Hexan) wird die Titelverbindung (264 mg) erhalten.
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub2;S: C, 68,02, H, 8,71, N, 4,17;
  • Gefunden: C, 67,77, H, 8,95, N, 3,95.
  • Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren entsprechen.
  • 1-(1-Oxopentyl-5-cyclohexylsulfid)-4-(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin;
  • 1-(1-Oxopentyl-5-phenylmethylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin;
  • 1-(1-Oxopentyl-5-(2-furanylmethylsulfid))-4-(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin;
  • 1-(1-Oxopentyl-5-(2-thiophenylmethylsulfid))-4-(2-hydroxy-1- methyl)ethyl]piperidin und
  • 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wobei Y eine Methylengruppe bedeutet, können unter Einsatz von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist in Schema B dargestellt, wobei alle Substituenten wie vorstehend definiert sind, sofern nichts anderes angegeben ist. Schema B
  • Schema B stellt ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei Y eine Methylengruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel (Ic) kann erzeugt werden, indem die geeignete Piperidin-Verbindung der Struktur (1) mit einem geeigneten Säurechlorid der Struktur (5) umgesetzt wird, wie vorstehend in Schema A, Schritt a, beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen zur Verwendung in den allgemeinen Syntheseverfahren, die in Schema B beschrieben werden, sind für den Fachmann einfach verfügbar.
  • Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie in Schema B beschrieben. Diese Beispiele sollen lediglich der Erläuterung dienen und den Umfang der Patentansprüche in keiner Weise einschränken.
    • Beispiel 4 1-Oxododecyl-4-hydroxypiperidin
  • Laurinsäure (0,77 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Sodann werden Oxalylchlorid (0,37 ml) und Dimethylformamid (3 Tropfen) zugegeben. Man läßt das Ganze auf Raumtemperatur erwärmen und rührt eine Stunde. Diese Lösung wird zu einem Gemisch aus 4-(O-tert.-Butyldimethylsilyloxy)piperidin und Triethylamin (1 ml) in Methylenchlorid (25 ml) zugegeben. Anschließend wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Es folgen Waschgänge, zweimal mit 10 % Natriumhydroxid, einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung. Sodann wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Hexan (100 ml) gelöst und zweimal mit 10 % Salzsäure (50 ml), einmal mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird 1-Oxododecyl-4-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin erhalten.
  • 1-Oxododecyl-4-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin (3,5 mMol) wird mit einer Lösung von Essigsäure (9 ml), Tetrahydrofuran (6 ml) und Wasser (6 ml) gemischt. Das Gemisch wird über Nacht bei 75ºC erhitzt. Sodann wird es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 % Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend folgt ein Waschgang mit Wasser und sodann einer mit Kochsalzlösung und eine Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;). Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 % Methanol/Methylenchlorid) wird die Titelverbindung erhalten. 587E-115
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub2;: C, 72,03, H, 11,73, N, 4,94;
  • Gefunden: C, 72,47, H, 11,62, N, 4,90.
    • Beispiel 5 1-Oxododecyl-3-hydroxypiperidin
  • 3-Hydroxypiperidin (1,14 g, 11,3 mMol), Dimethylaminopyridin (0,1 g), Triethylamin (5 ml, 36 mMol) und Methylenchlorid (25 ml) werden gemischt. Das Gemisch wird unter Stickstoff gestellt und auf 0ºC gekühlt. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (3,57 g, 24 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben. Man läßt das Ganze auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 7 Stunden. Danach wird es mit Methanol abgeschreckt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Sodann wird mit Ethylether extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 3- (O-tert.-Butyldimethylsilyl)piperidin erhalten wird.
  • Laurinsäure (0,77 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Sodann werden Oxalylchlorid (0,37 ml) und Dimethylformamid (3 Tropfen) zugegeben. Man läßt das Ganze auf Raumtemperatur erwärmen und rührt eine Stunde. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 3-(O-tert.-Butyldimethylsilyloxy)piperidin (0,76 g, 3,5 mMol) und Triethylamin (1 ml) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben. Anschließend wird über Nacht gerührt. Sodann wird mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die folgenden Waschgänge, zweimal mit 10 % Natriumhydroxid, einmal mit 10 % Salzsäure, einmal mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung, werden durchgeführt. Nach Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird 1- Oxododecyl-3-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin erhalten.
  • 1-Oxododecyl-3-(O-tert.-butyldimethylsilyloxy)piperidin (3,5 mMol) wird mit einer Lösung von Essigsäure (9 ml), Tetrahydrofuran (6 ml) und Wasser (6 ml) gemischt. Das Gemisch wird über Nacht bei 75ºC erhitzt. Sodann wird es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit kaltem 10 % Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird zuerst mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 % Methanol/Methylenchlorid) wird die Titelverbindung erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können unter Einsatz von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist in Schema F dargestellt, wobei alle Substituenten wie vorstehend definiert sind, sofern nichts anderes angegeben ist. Schema F
  • Schema F stellt ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) bereit. Das geeignete Piperidinylsulfonamid der Formel (II) kann durch eine Amidierungsreaktion der Piperidin-Verbindung der Zusammensetzung (1) mit einem geeigneten Sulfonylchlorid oder Sulfoxylchlorid der Struktur (6) hergestellt werden, wie vorstehend in Schema A, Schritt a, beschrieben. Für diejenigen Piperidinylsulfonamide und -sulfoxamide der Formel (II), bei denen R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)-(CH&sub2;)n-CH&sub2;OH bedeutet, ist die Ausgangs-Piperidin-Verbindung der Struktur (1) eine Verbindung, bei der R einen Rest der Formel -CO&sub2;C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)- (CH&sub2;)n-CO&sub2;C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt. Die Estergruppe der resultierenden Piperidinylsulfonamide und -sulfoxamide der Formel (II), wobei R einen Rest der Formel -CO&sub2;C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)-(CH&sub2;)n-CO&sub2;C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, wird sodann durch Techniken und Verfahren reduziert, die dem Fachmann bekannt sind, wodurch die entsprechenden Piperidinylsulfonamide und -sulfoxamide der Formel (II) erhalten werden, bei denen R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH oder einen Rest der Formel -CH(R&sub1;)-(CH&sub2;)n-CH&sub2;OH bedeutet.
  • Die Ausgangsverbindungen zur Verwendung in den allgemeinen Syntheseverfahren, die in Schema F dargestellt werden, sind für den Fachmann einfach verfügbar.
  • Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie in Schema F beschrieben. Diese Beispiele sollen lediglich der Erläuterung dienen und den Umfang der Patentansprüche in keiner Weise einschränken.
    • Beispiel 6 1-(1-Sulfoxododecyl)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin
  • 2-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyliden]propansäureethylester (515 g, 20 mMol) wird in Essigsäure (75 ml) gelöst und in einen "Parr"-Hydrierungskolben gefüllt. Sodann wird Pd(OH)&sub2;/Aktivkohle (550 mg) zugegeben. Das Gefäß wird auf 50 Psi gebracht und 24 Stunden geschüttelt. Die Lösung wird durch einen Filterhilfsstoff filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ether und Wasser gelöst. Festes Kaliumcarbonat wird so lange zugegeben, bis der pH-Wert stark basisch ist. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Ether extrahiert (2 x) getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 2-[4-Piperidin]propansäureethylester erhalten wird.
  • 2-[4-Piperidin]propansäureethylester (480 mg) und Triethylamin (0,3 bis 0,5 ml) werden in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und auf 0ºC gekühlt. Sodann wird eine Lösung von 1-Dodecansulfoxylchlorid (652 mg, 2,6 mMol) zugegeben. Das Ganze wird auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden gerührt. Sodann wird es mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein gelbes Öl erhalten. Dieses wird durch Flash-Chromatographie (50 % Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wodurch 1-(1-Sulfoxododecyl)-2-[4-piperidin]propansäureethylester (804 mg, 48 %) erhalten wird.
  • 1-(1-Sulfoxododecyl)-2-[4-piperidin]propansäureethylester (2,0 mMol) wird in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und auf -78ºC gekühlt. Sodann wird DIBAL-H (8,0 mMol einer 1 M Lösung in Hexan) zugegeben. Das Ganze wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sodann wird durch einen Filterhilfsstoff filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Nach Reinigung durch Chromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
  • Anal. Berechn. für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub1;NO&sub2;S: C, 66,80, H, 11,49, N, 3,89;
  • Gefunden: C, 66,81, H, 11,55, N, 3,91.
    • Beispiel 7 1-(1-Sulfonododecyl)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin
  • 2-[4-Piperidin]propansäureethylester (934 mg, 5,04 mMol) und Triethylamin (2 ml) werden in Methylenchlorid (25 ml) gelöst. Sodann wird 1-Dodecansulfonylchlorid (1,36 g, 5,04 mMol) zugegeben. Das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 10 % Natriumhydroxid gelöst und mit Ether extrahiert. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wird durch Flash-Chromatographie (25 % Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wodurch 1-(1-Sulfonododecyl)-2-[4-piperidin]propansäureethylester (1,38 g, 66 %) erhalten wird.
  • 1-(1-Sulfonododecyl)-2-[4-piperidin]propansäureethylester (376 mg, 0,90 mM) wird in Ether (50 ml) gelöst, unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und bei 0 bis 5 ºC gekühlt. Sodann wird Lithiumaluminiumhydrid (1,0 ml einer 1 M Lösung in Hexan, 1,0 mMol) zugefügt. Das Ganze wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Wasser (50 ul), 10 % Natriumhydroxid (50 ul) und danach Wasser (150 ul) zugegeben. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 8 1-(1-Sulfonododecyl)-4-[hydroxymethyl]piperidin
  • 4-Piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid (450 mg, 2,5 mMol) wird in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Sodann wird 1-Dodecansulfonylchlorid (672 mg, 2,5 mMol) zugegeben. Das Ganze wird mit Methylenchlorid auf annähernd 10 ml verdünnt. Sodann wird Triethylamin (Überschuß) zugegeben und vier Stunden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit 10 % Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Nach Reinigung durch Flash- Chromatographie (50 % Essigsäureethylester/Hexan) wird 1-(1- Sulfonododecyl)-[4-piperidin]carbonsäureethylester (743 mg) erhalten.
  • 1-(1-Sulfonododecyl)-[4-piperidin]carbonsäureethylester (743 mg, 1,98 mMol) wird in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, unter eine Stickstoff-Atmosphäre gestellt und bei 0 bis 5ºC gekühlt. Sodann wird Lithiumaluminiumhydrid (2,0 ml einer 1 M Lösung in Hexan, 2,0 mMol) zugefügt. Das Ganze wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Wasser (75 ul), 10 % Natriumhydroxid (75 ul) und danach Wasser (225 ul) zugegeben und über Nacht gerührt. Nach Verdünnung mit Ether, Trocknung (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Titelverbindung erhalten; F. 73,2 - 74,8ºC.
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub7;NO&sub3;S: C, 62,21, H, 10,73, N, 4,03;
  • Gefunden: C, 62,35, H, 10,99, N, 4,26.
  • Die folgenden Beispiele erläutern den Nutzen der Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) bei der Hemmung der Cholesterin-Biosynthese. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sollen den Umfang der Patentansprüche in keiner Weise einschränken.
    • Beispiel 9 Hemmung der Cholesterin-Biosynthese
  • Mikrosomen, die durch Ultrazentrifugation von Rattenleber-Homogenisaten hergestellt wurden, werden in Gegenwart von 60 uM ³H-Squalen, 2,0 mM NADPH, 0,01 mM FAD und der Überstandsfraktion einer Hochgeschwindigkeitszentrifugation des Mikrosomen-Präparats 45 Minuten bei 37ºC inkubiert. Blindproben, bei denen NADPH weggelassen wird, läßt man gleichzeitig mit den Testverbindungen laufen. Die Verbindungen werden in Konzentrationen von 0,0 bis 100,0 uM getestet.
    • a) DC-Test
  • Nach der Inkubation werden die Proben verseift, Standards werden zu jeder Probe zugegeben und anschließend werden die Reaktionsprodukte mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden getrocknet und sodann die getrockneten Extrakte in Chloroform wieder gelöst. Die in den Extrakten enthaltenen Reaktionsprodukte (3S)-2,3-Oxidosqualen und Lanosterin werden sodann durch DC aufgetrennt. Diejenigen Flecken, die die Reaktionsprodukte enthalten, werden von den DC-Platten abgekratzt und in einem Szintillationszähler auf ³H-Radioaktivität gezählt. Hieraus wird ein IC&sub5;&sub0;-Wert für die Squalen-Epoxidase und für die Oxidosqualen-Cyclase berechnet.
    • b) HPLC-Test
  • Nach der Inkubation werden die Reaktionen durch Zusatz von Chloroform/Methanol gestoppt, Standards werden zugegeben und sodann die Reaktionsprodukte und Standards mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden getrocknet und der Rückstand in Toluol/Methanol gelöst. Die im gelösten Rückstand enthaltenen Reaktionsprodukte und Standards werden durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) aufgetrennt. Die Chromatographie-Peaks, welche die Reaktionsprodukte enthalten, werden auf ³H-Radioaktivität untersucht, indem ein Durchfluß- Szintillationszähler verwendet wird, der mit der HPLC-Säule in Serie verbunden ist. Aus der Radioaktivität in den Kontrollen und den Proben wird ein IC&sub5;&sub0;-Wert für die Squalen-Epoxidase und für die Oxidosqualen-Cyclase berechnet.
    • Beispiel 10 Hemmung der gereinigten Oxidosqualen-Cyclase (I&sub1;&sub0;)
  • Die Oxidosqualen-Cyclase wird aus Rattenleber-Mikrosomen gereinigt, indem die folgenden Verfahren nacheinander durchgeführt werden: 1) Solubilisierung mit dem Detergens Laurylmaltosid und 2) FPLC-Anionenaustausch-Chromatographie. Die Verbindungen werden getestet, wobei ihre Fähigkeit bestimmt wird, die durch die gereinigte Oxidosqualen-Cyclase katalysierte Umwandlung von Squalenmonoepoxid zu Lanosterin zu hemmen. Das Reaktionsgemisch (Endvolumen 200 ul) enthält Kaliumphosphatpuffer (50 mM, pH 7,4), Na&sub2;EDTA (500 uM), Tween 80 (0,1 %), [³H]-Squalenmonoepoxid (10 uM des racemischen Gemisches, 50 Ci/Mol), Testverbindung (10 uM) und gereinigte Oxidosqualen- Cyclase (50 ug). Die Reagenzien werden vor dem Mischen 10 Minuten bei 37ºC äquilibriert. Die Umsetzung wird durch Zugabe des Enzyms gestartet. Die Umsetzung wird durch Zusatz von 5 ml CHCl&sub3;/MeOH (2:1, Vol./Vol.), 0,8 ml Wasser und jeweils 10 ug von Squalenmonoepoxid, Squalendiepoxid, Lanosterin und Cholesterin beendet. Die organische Schicht wird isoliert und unter Stickstoff zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ul Hexan/Ethanol (99:1) gelöst und die Probe einer HPLC-Trennung unterworfen, wobei eine C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen-Säule verwendet wird, die mit 3,6 % Wasser in Methanol isokratisch eluiert wird. Die Radioaktivität wird unter Verwendung eines dazwischengeschalteten Szintillationszählers bestimmt. Die Aktivität der Oxidosqualen-Cyclase wird als prozentuale Hemmung der Oxidosqualen-Cyclase-Aktivität bei 10 uM Testverbindung ausgedrückt (I&sub1;&sub0;-Werte).
  • In Tabelle 1 sind die Testergebnisse der Hemmung der Oxidosqualen-Cyclase durch Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) zusammengefaßt. Tabelle 1 Hemmung der Oxidosqualen-Cyclase
  • 101 550 = 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin;
  • 100 759 = 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1- methyl)ethyl]piperidin;
  • 101 915 = 1-(1-Sulfoxododecyl)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin
  • 102 055 = 1-(1-Sulfonododecyl)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin
  • 101 140 = 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bei einem Patienten bereit, der auf diese Weise behandelt werden muß, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, die Cholesterin-Biosynthese hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) an den Patienten. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Senkung des Plasma-Cholesterins bei einem Patienten, der auf diese Weise behandelt werden muß, und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an Hypercholesterinämie leidet, bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen hypocholesterinämischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II).
  • Man nimmt an, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ihren Hemmeffekt auf die Cholesterin-Biosynthese über die Hemmung der Squalen-Epoxidase und/oder der Oxidosqualen- Cyclase bewirken. Jedoch soll die vorliegende Erfindung nicht auf einen bestimmten Wirkmechanismus beschränkt sein, über den die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bei einem Patienten erreicht wird, der auf diese Weise behandelt werden muß.
  • Der hier verwendete Begriff "Patient" bezieht sich auf warmblütige Tiere oder Säuger, umfassend Menschen. Ein Patient muß auf Hemmung der Cholesterin-Biosynthese oder Reduktion des Plasma-Cholesterins behandelt werden, wenn er an Hypercholesterinämie leidet, wie z.B. im Fall eines Patienten, der an familiärer Hyperlipidämie leidet.
  • Die Hypercholesterinämie ist eine Krankheit, die durch Spiegel von Plasma-Cholesterin oder von LDL-Cholesterin gekennzeichnet ist, die um eine klinisch signifikante Menge über dem vom Fachmann als normal angesehenen Wert liegen. Der behandelnde Arzt kann solche Patienten erkennen, bei denen eine Hypercholesterinämie behandelt werden muß. So sind z.B. Personen, bei denen mittels klinischer Labortests Serum-Cholesterin-Spiegel oder LDL-Cholesterin-Spiegel nachgewiesen wurden, die gegenüber den vom Fachmann als normal angesehenen Werten wesentlich und chronisch erhöht sind, Patienten, bei denen eine Hypercholesterinämie behandelt werden muß. Als weiteres Beispiel können auch Personen, bei denen das Risiko für die Entstehung einer Hypercholesterinämie vorliegt, Patienten sein, bei denen eine Hypercholesterinämie behandelt werden muß. Ein erfahrener Kliniker kann einfach anhand klinischer Tests, durch körperliche Untersuchung und anhand der Krankengeschichte und der familiären Krankengeschichte diejenigen Patienten, die an Hypercholesterinämie leiden, und diejenigen Patienten, bei denen das Risiko für die Entstehung einer Hypercholesterinämie vorliegt, erkennen und leicht feststellen, ob eine Person ein Patient ist, bei dem eine Hypercholesterinämie behandelt werden muß.
  • Eine wirksame hypocholesterinämische Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) ist eine Menge, die wirksam den Plasma-Cholesterin-Spiegel oder den LDL-Cholesterin-Spiegel bei einem Patienten reduziert, der auf diese Weise behandelt werden muß. Somit soll eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten auf Hypercholesterinämie die Senkung des Plasma-Cholesterin-Spiegels oder des LDL-Cholesterin-Spiegels umfassen. Eine erfolgreiche Behandlung der Hypercholesterinämie soll außerdem die Prophylaxe zur Verhinderung einer klinisch signifikanten Erhöhungen des Plasma-Cholesterin-Spiegels oder des LDL-Cholesterin-Spiegels bei einem Patienten umfassen, bei dem das Risiko zur Entstehung einer Hypercholesterinämie vorliegt.
  • Eine wirksame, die Cholesterin-Biosynthese hemmende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) ist eine Menge, die wirksam die Cholesterin-Biosynthese bei einem Patienten hemmt, der auf diese Weise behandelt werden muß, wodurch der Plasma-Cholesterin-Spiegel oder der LDL-Cholesterin-Spiegel gesenkt wird.
  • Eine wirksame hypocholesterinämische Dosis oder eine wirksame, die Cholesterin-Biosynthese hemmende Dosis kann einfach bestimmt werden, indem herkömmliche Techniken eingesetzt werden und die unter gleichen Umständen erhaltenen Ergebnisse verglichen werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis muß eine Reihe von Faktoren beachtet werden, zu denen die folgenden zählen, die jedoch nicht hierauf beschränkt sind: die Art des Patienten; seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand; die jeweilige vorliegende Krankheit; das Ausmaß, die Verbreitung oder die Schwere der Krankheit; das Ansprechen des jeweiligen Patienten; die spezifische Verbindung, die verabreicht wird; die Art der Verabreichung; die Eigenschaften bezüglich Bioverfügbarkeit des verabreichten Präparats; das gewählte Dosierungsschema; und die außerdem noch gleichzeitig verabreichten Medikamente.
  • Eine wirksame hypocholesterinämische Menge und eine wirksame, die Cholesterin-Biosynthese hemmende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 500 mg/kg/Tag. Eine tägliche Dosis von etwa 0,3 mg/kg bis etwa 80 mg/kg ist bevorzugt.
  • Bei Durchführung der Behandlung eines Patienten können Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) in einer beliebigen Form oder auf eine beliebige Art verabreicht werden, so daß die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar wird, umfassend die oralen und parenteralen Verabreichungswege. Z.B. kann die Verbindung oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann, der sich mit der Zubereitung von Formulierungen auskennt, kann einfach die geeignete Form und Verabreichungsart auswählen, abhängig vom zu behandelnden Krankheitszustand, dem Krankheitsstadium und anderen relevanten Umständen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) können in der Form von Arzneimitteln oder Medikamenten verabreicht werden, die hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten kombiniert werden, deren Anteil und Art vom gewählten Verabreichungsweg und von der üblichen pharmazeutischen Praxis abhängig ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) als Gemisch oder anders in Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern umfassen. Diese Zusammensetzungen können z.B. als Teststandards, als einfaches Mittel zur Herstellung großer Versandmengen, oder als Arzneimittel verwendet werden. Eine meßbare Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) ist eine Menge, die durch Standard-Testverfahren oder Techniken, die dem Fachmann bekannt und geläufig sind, einfach gemessen werden kann. Meßbare Mengen einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der Zusammensetzung. Inerte Träger können ein beliebiges Material sein, das eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) nicht zersetzt oder anders damit kovalent reagiert. Beispiele von geeigneten inerten Trägern sind Wasser; wäßrige Puffer, z.B. solche, die im allgemeinen bei der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) verwendet werden; organische Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Essigsäureethylester, Hexan und dergleichen; und pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipienten.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) als Gemisch oder anders in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten umfassen.
  • Die Arzneimittel oder Medikamente werden hergestellt, wie es in der pharmazeutischen Praxis üblich ist. Der Träger oder Exzipient kann ein fester, halb-fester oder flüssiger Stoff sein, der als ein Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipienten sind dem Fachmann bekannt. Das Arzneimittel kann für die orale oder parenterale Anwendung angepaßt sein, und es kann an den Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die Arzneimittel können oral verabreicht werden, z.B. zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln enthalten sein, oder sie können zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) mit Exzipienten vermischt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 4 % der Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), des Wirkstoffs, enthalten, dieser Anteil kann jedoch, abhängig von der bestimmten Form, verschieden sein und sollte zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% der Einheit liegen. Die in den Zusammensetzungen vorliegende Wirkstoffmenge ist so bemessen, daß eine für die Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsform erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können außerdem einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, z.B. mikrokristalline Cellulose, Gummi-Tragant oder Gelatine; Exzipienten, z.B. Stärke oder Lactose; Sprengmittel, z.B. Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat oder Sterotex; Rieselhilfsmittel, z.B. kolloidales Siliziumdioxid; außerdem können Süßstoffe, z.B. Saccharose oder Saccharin, oder Geschmacksstoffe, z.B. Pfefferminz-, Salizylsäuremethylester- oder Orangengeschmack, zugegeben werden. Wenn die Dosierungseinheit in Form einer Kapsel vorliegt, kann sie zusätzlich zu den vorstehenden Stoffen einen flüssigen Träger, z.B. Polyethylenglykol oder ein fettes Öl, enthalten. Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene andere Stoffe enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern, z.B. Überzüge. Auf diese Weise können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Substanzen für darmlösliche Überzüge überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Geschmackstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein sein, und sie sollten in den eingesetzten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zweck einer parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) in eine Lösung oder Suspension eingemischt werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1 % einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, wobei der Gehalt jedoch im Bereich zwischen 0,1 und etwa 50 Gew.-% liegen kann. Die in solchen Zusammensetzungen vorliegende Wirkstoffmenge wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird.
  • Die Lösungen und Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Adjuvantien enthalten: sterile Verdünnungsmittel, z.B. Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, z.B. Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, z.B Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatmittel, z.B. Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, z.B. Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Senkung der Toxizität, z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einmal- Spritzen oder Gläschen mit mehreren Dosen aus Glas oder Kunststoff gefüllt werden.
  • Wie bei jeder Gruppe strukturell verwandter Verbindungen, die einen spezifischen allgemeinen Nutzen aufweisen, sind bestimmte Gruppen und Konfigurationen der Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) für die endgültige Anwendung bevorzugt.
  • Die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) sind für die endgültigen Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt:
  • 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin,
  • 1-(1-Sulfonododecyl)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin und
  • 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin.

Claims (44)

1. Verbindung der Formel
wobei B einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen oder einen Rest der Formeln
darstellt; m die Zahl 0 oder 1 ist; x die Zahl 1 oder 2 ist; v die Zahl 0, 1 oder 2 ist; und R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, R nicht in Position 2 des Piperidinrings vorliegen kann, oder einen Rest der Formel
bedeutet, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(1-Sulfonododecyl)- 4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(1-Sulfonododecyl)- 4-[hydroxymethyl]piperidin.
4. Arzneimittel, das eine nachweisbare Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 als Gemisch oder anders in Verbindung mit einem inerten Träger umfaßt.
5. Arzneimittel, das eine hypocholesterinämisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 als Gemisch oder anders in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten umfaßt.
6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindung.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Cholesterin-Biosynthese.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an Hypercholesterinämie leidet.
13. Verbindung der Formel
wobei A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen darstellt; Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder eine Sulfonylgruppe bedeutet; B einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit bis 5 Doppelbindungen oder einen Rest der Formeln
darstellt; m die Zahl 0 oder 1 ist; v die Zahl 0, 1 oder 2 ist; und R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, R nicht in Position 2 des Piperidinrings vorliegen kann, oder einen Rest der Formel
bedeutet, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; mit der Maßgabe, daß, wenn R einen Rest der Formel
darstellt, Y keine Methylengruppe ist, und ferner mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht 1-Oleyl-4-hydroxypiperidin oder 1-Oleyl-3-hydroxypiperidin ist, zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindung.
14. Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
15. Verbindung nach Anspruch 14, die 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist, zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
16. Verbindung nach Anspruch 14, die 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist, zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
17. Verbindung nach Anspruch 14, die 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist, zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
18. Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
19. Verbindung nach Anspruch 18, die 1-(1-Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist, zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
20. Verbindung nach Anspruch 18, die 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist, zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
21. Verbindung nach Anspruch 18, die 1-(1-Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist, zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
22. Verwendung einer Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
25. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist.
26. Verwendung einer Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Cholesterin-Biosynthese.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist.
30. Verwendung einer Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Plasma-Cholesterins.
31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
33. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist.
34. Verwendung einer Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an Hypercholesterinämie leidet.
35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
36. Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
37. Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist.
38. Verwendung einer Verbindung der Formel
die wie in Anspruch 13 definiert ist, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an einer Pilzinfektion leidet.
39. Verwendung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-phenylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
40. Verwendung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)-4-[(2-hydroxy-1-methyl)ethyl]piperidin ist.
41. Verwendung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung 1-(1- Oxopentyl-5-isopentylsulfid)piperidin ist.
42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen darstellt; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; B einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen oder einen Rest der Formeln
darstellt; m die Zahl 0 oder 1 ist; v die Zahl 0, 1 oder 2 ist; und R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, R nicht in Position 2 des Piperidinrings vorliegen kann, oder einen Rest der Formel
bedeutet, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; ausschließlich der Verbindungen 1-Oleyl- 4-hydroxypiperidin und 1-Oleyl-3-hydroxypiperidin, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wobei R, v und A wie vorstehend definiert sind und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H-Y-B, wobei Y und B wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base.
43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen darstellt; Y eine Methylengruppe bedeutet; B einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen oder einen Rest der Formeln
darstellt; m die Zahl 0 oder 1 ist; v die Zahl 0, 1 oder 2 ist; und R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, R nicht in Position 2 des Piperidinrings vorliegen kann, oder einen Rest der Formel
bedeutet, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; ausschließlich der Verbindungen 1-Oleyl- 4-hydroxypiperidin oder 1-Oleyl-3-hydroxypiperidin, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wobei R und v wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
in der A und B wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base.
44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei B einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit 0 bis 5 Doppelbindungen oder einen Rest der Formeln
darstellt; m die Zahl 0 oder 1 ist; x die Zahl 1 oder 2 ist; v die Zahl 0, 1 oder 2 ist; und R einen Rest der Formel -(CH&sub2;)mOH, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, R nicht in Position 2 des Piperidinrings vorliegen kann, oder einen Rest der Formel
bedeutet, wobei n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-, Vinyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt;
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wobei R und v wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
wobei x und B wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base.
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