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Diese Anmeldung betrifft nichtmetabolisierbare Analoga von Clomiphen, von denen
gezeigt wurde, daß sie zur Verminderung der Proliferation von Zellinien, die gegen Tamoxifen,
einem bekannten Antitumormittel, resistent sind, wirksam sind. Zwei Verbindungen, von denen
insbesondere gezeigt wurde, daß sie erfindungsgemäß geeignet sind, wurden vor kurzem
offenbart. Murphy und Sutherland im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 57(2),
373 (1983) offenbarten, daß die Verbindung 2-(p-(2-Chlor-1,2-diphenylvinyl)-anilino]-
triethylamin auch bei der Wachstumshemmung von MCF-7-Zellen, einer gegenüber Tamoxifen
sensitiven Zellinie, wirksam ist. In FR-A-3575 wird die Verbindung 1-[(p-γ-
Diethylaminopropyl)-phenyl]-1,2-diphenylchlorethylen offenbart. Zu diesem Zeitpunkt wurde
angegeben, daß die Verbindung für die Behandlung von gynäkologischen Störungen und
Hypercholesterinämie geeignet ist. In CA:63 535h wird die gleiche Verbindung gezeigt und ihre
Verwendung als Inhibitor des Hypophysengonatropins wurde offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
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Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der
Formel:
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in der R&sub1; und R&sub2; jeweils aus C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylresten ausgewählt sind; X NH oder 5 bedeutet;
und n eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich4 ist; und wenn n=3 ist, X zusätzlich eine direkte
Bindung darstellen kajin; sowie pharmazeutisch verträglicher Salze davon;
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zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Tamoxifen-resistenten Tumoren.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub4;" einen gesättigten geradkettigen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zu vier Kohlenstoffatomen. Die
Bezeichnung umfaßt die Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe und
dergleichen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie in den Schemata A und B
beschrieben, hergestellt werden. Alle Substituenten sind, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend
definiert. Die Reaktionsteilnehmer und Ausgangsmaterialien sind für einen Fachmann ohne
weiteres erhältlich.
Schema A
a) Substitution
b) Grignard-Reaktiou
c) Dehydrierung
d) Chlorierung
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In Stufe a wird 4-Brombenzophenon (2) zu dem Anion des in geeigneter Weise
substituierten 2-Dialkylaminoethanthiols (1) gegeben, wobei das durch die Struktur (3) beschriebene
Substitutionsprodukt erhalten wird.
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Zum Beispiel wird 2-Diethylaminoethanthiol-Hydrochlorid mit zwei Äquivalenten einer
geeigneten Base, wie Natriummethanolat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol,
umgesetzt, wobei das Anion erzeugt wird. Zum diesem wird ein Äquivalent 4-Brombenzophenon und
eine katalytische Menge Kupfer(II)-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird
durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, gereinigt. Löse zum Beispiel den Rückstand
in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, spüle mit Wasser, trockne über einem
geeigneten Trockenmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter
Vakuum. Reinige den Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines
geeigneten Eluenten, wie leichtem Petrolether, auf einer geeigneten stationären Phase, wie
Alumiumiumoxid, wobei ein ein gereinigtes, durch die Struktur (3) beschriebenes
Substitutionsprodukt erhalten wird.
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In Stufe b wird das durch die Struktur (3) beschriebene Substitutionsprodukt mit einem
geeigneten Grignardreagenz behandelt, wobei der durch die Struktur (4) beschriebene Alkohol
erhalten wird.
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Zum Beispiel wird ein passendes Grignardreagenz, wie Benzylmagnesiumchlorid, in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether, zu dem durch die Struktur (3) beschriebenen
Substitutionsprodukt gegeben und etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
durch Gießen in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das Produkt wird durch
Extraktionsverfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch
Umkristallisationsverfahren, die einem Fachmann bekannt sind, gereinigt, wobei der durch die Struktur (4)
beschriebene Alkohol erhalten wird.
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In Stufe c wird der durch die Struktur (4) beschriebene Alkohol unter sauren
Bedingungen dehydratisiert, wobei das durch die Struktur (5a) beschriebene Olefin erhalten wird.
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Zum Beispiel wird der durch die Struktur (4) beschriebene Alkohol mit einer geeigneten
Säure, wie 10%ige Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie
Ethanol, behandelt und in einem Dampfbad etwa 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
dann mit einer geeigneten Base, wie 40%ige Natriumhydroxidlösung, basisch gemacht. Das
Produkt wird durch extraktive Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, aus dem
Reaktionsgemisch gewonnen, wobei das durch die Struktur (5a) beschriebene Olefin erhalten wird.
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In Stufe d wird das durch die Struktur (5a) beschriebene Olefin durch die Behandlung
mit Chlor chioriert, wobei das durch die Struktur (Sb) beschriebene Vinylchlorid erhalten wird.
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Zum Beispiel wird das durch die Struktur (5a) beschriebene Olefin in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst und mit einem Überschuß an Chlor, das in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Ether, gelöst ist, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und etwa 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das
Lösungsmittel wird dann unter Vakuum enifemt und der Rückstand wird in heißem Ethylacetat
gelöst, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und durch die
Behandlung mit einer geeigneten Base, wie 10%ige Natriumhydroxidlösung, in die freie Base überführt.
Die freie Base wird in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Ether, extrahiert und dann durch
Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, in das Citratsalz überführt, wobei das durch die
Struktur (Sb) beschriebene Vinylchlorid erhalten wird.
Schema B
a) Grignard-Reaktion
b) Acetylierung/Dehydrierung
b) Chlorierung
ACNH
d) N-Alkylierung
e) Deacetylierung
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In Stufe a wird 4-Aminobenzophenon (6) mit einem passenden Grignardreagenz
behandelt, wobei der durch die Struktur (7) beschriebene Alkohol erhalten wird.
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Zum Beispiel wird das 4-Aminobenzophenon (6) in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie Ether, gelöst und ein Überschuß eines passenden Grignardreagenzes, wie
Benzylmagnesiumchlorid, in Ether wird langsam zu der Lösung gegeben. Man läßt das
Reaktionsgemisch etwa 18-24 Stunden rühren und gießt es dann in eine eiskalte gesättigte
Ammoniumchloridlösung. Das Produkt wird durch Extraktionsverfahren aus dem
Reaktionsgemisch isoliert und durch Umkristallisationsveffahren, die einem Fachmann bekannt sind,
gereinigt, wobei der durch die Struktur (7) beschriebene Alkohol erhalten wird.
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In Stufe b wird der durch die Struktur (7) beschriebene Alkohol durch die Behandlung
mit Essigsäureanhydrid gleichzeitig acetyliert und dehydratisiert, wobei ein durch die Struktur
(8a) beschriebenes Olefin erhalten wird.
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Zum Beispiel wird der durch die Struktur (7) beschriebene Alkohol in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, gelöst. Ein Überschuß an Essigsäureanhydrid wird
langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann auf einem Dampfbad etwa 18-24 Stunden
erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der
Rückstand wird durch Extraktionsverfahren, die einem Fachmann bekannt sind, gereinigt, wobei
das durch die Struktur (8a) beschriebene Olefin erhalten wird.
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In Stufe c wird das durch die Struktur (8a) beschriebene Olefin durch die Behandlung
mit Chlor chioriert, wobei das durch die Struktur (8b) beschriebene Vinylchlorid erhalten wird.
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Zum Beispiel wird das durch die Struktur (8a) beschriebene Olefin in Essigsäure gelöst
und zu der Lösung wird langsam ein Überschuß an in Tetrachlorkohlenstoff gelöstem Chlor
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in
einem Dampfbad etwa 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter
Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Umkristallisationsverfahren, die einem
Fachmann bekannt sind, gereinigt, wobei das durch die Struktur (8b) beschriebene Vinylchlorid
erhalten wird.
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In Stufe d wird däs durch die Struktur (8b) beschriebene Vinylchlorid durch die
Behandlung mit einem passend substituierten 2-Dialkylaminoethylchlorid-Rydrochlorid in
Gegenwart einer Base N-alkyliert, wobei das durch die Struktur (9a) beschriebene N-alkylierte
Vinylchlorid erhalten wird.
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Zum Beispiel wird das durch die Struktur (8b) beschriebene Vinylchlorid mit einem
leichten Überschuß an 2-Diethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid und einem Überschuß einer
geeigneten Base, wie Kaliumhydroxid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie
Aceton, vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden unter Rühren unter Rückflüß
erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wird durch Extraktionsverfahren, die einem Fachmann bekannt sind, gereinigt, wobei das durch
die Struktur (9a) beschriebenes N-alkylierte Vinylchlorid erhalten wird.
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In Stufe e wird das durch die Struktur (9a) beschriebene N-alkylierte Vinylchlorid durch
Behandlung mit Säure deacyliert, wobei das durch die Struktur (9b) beschrieben deacetylierte
Vinylchlorid erhalten wird.
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Zum Beispiel wird das durch die Struktur (9a) beschriebene N-alkylierte Vinylchlorid
mit einem Überschuß einer geeigneten Base, wie 10%ige Chlorwasserstoffsäure, behandelt und
auf einem Dampfbad etwa 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit einer geeigneten Base, wie 10%ige Natriumhydroxidlösung, behandelt bis das
Reaktionsgemisch basisch ist. Das Produkt wird durch Extraktionsverfahren, die einem Fachmann bekannt
sind, isoliert. Es wird dann durch Behandlung mit Zitronensäure in das Citratsalz überführt und
durch Umkristallisationsverfahren, die einem Fachmann bekannt sind, gereinigt, wobei das
durch die Struktur (9b) beschriebene deacetylierte Vinylchlorid erhalten wird.
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Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie durch die Schemata A
und B beschrieben werden. Es versteht sich, daß diese Beispiele veranschaulichend sind. Wie in
den folgenden Beispielen verwendet, haben die folgenden Bezeichnungen die angegebenen
Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mol" bedeutet Mol, "mmol" bedeutet Millimol, "ml"
bedeutet Milliliter, "ºC" bedeutet Grad Celcius und "mg" bedeutet Milligramm.
Beispiel 1
2-[p-(2-Chlor-1,2-diphenylvinyl)-phenylthio]triethylamin-Dihydrogencitrat
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Schema A, Stufe a: Vereinige 2-Diethylaminoethanthiol-Rydrochlorid (65,5 g, 0,39
mol) und Natriummethanolat (42,1 g, 0,78 mol) in Ethanol (1 l). Erhitze 15 Minuten unter
Rückfluß. Gib dann 4-Brombenzophenon (100 g, 0,38 mol) und Kupfer(II)-oxid (1 g) dazu. Erhitze
24 Stunden unter Rückfluß Entferne das Lösungsmittel unter Vakuum und löse den Rückstand
in Ether und Wasser. Trenne die Etherschicht ab und extrahiere mit 5%iger
Chlorwasserstoffsäure. Behandle den sauren Extrakt bis zur basischen Reaktion mit Natriumhydroxid. Extrahiere
dann die wäßrige bäsische Schicht mit Ether. Trockne den Etherextrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, behandle mit Aktivkohle, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den
Rückstand durch Säulenchromatographie (leichter Petrolether auf Aluminiumoxid), wobei das
substituierte Benzophenon der Struktur (3) erhalten wird, in der R&sub1; und R&sub2; Ethylgruppen
darstellen (80 g, 67%).
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Schema A, Stufe b: Gib Benzylmagnesiumchlorid (0,2 mol in Ether) zur dem
vorstehend hergestellten substituierten Benzophenon (3) (31,3 g, 0,1 mol) in Ether und erhitze 3
Stunden unter Rückfluß Behandle nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch vorsichtig mit
gesättigter Ammoniumchloridlösung. Trenne die Schichten, trockne die organische Phase über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, behandle mit Aktivkohle, filtriere und konzentriere unter
Vakuum. Kristallisiere zweimal aus leichtem Petrolether um, wobei der Alkohol der Struktur (4)
erhalten wird, in der R&sub1; und R&sub2; Ethylgr-uppen darstellen (31 g, 76%, Schmp. 60-62ºC).
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Schema A, Stufe c: Vereinige den Alkohol (4) (26 g, 0,064 mol) mit 10%iger
Chlorwasserstoffsäure (250 ml) und Ethanol (100 ml). Erhitze das Reaktionsgemisch auf einem
Dampfbad 4 Stunden in einem offenen Kolben. Das gesamte Ethanol wird verdampft. Behandle
das Reaktionsgemisch mit 40%iger Natriumhydroxidlösung bis es basisch wird. Extrahiere die
basische wäßrige Phase mit Ether. Trockne den Etherextrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum, wobei das Olefin der Struktur (5a) erhalten wird,
in der R&sub1; und R&sub2; Ethylgruppen darstellen (25 g, 100%).
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Schema A, Stufe d: Löse das durch die Struktur (5a) beschriebene Olefin (25 g) in
Chloroform (500 ml) und behandle mit Chlor (150 ml einer 0,53 M Lösung in Ether). Rühre 2
Stunden und erhitze dann 2 Stunden unter Rückfluß Gib eine zusätzliche Menge Chlor (150 ml
einer 0,53 M Lösung in Ether) dazu und erhitze unter Rückfluß bis das DSC anzeigt, daß kein
Ausgangsmaterial vorhanden ist. Entferne das Lösungsmittel unter Vakuum und löse den
Rückstand in heißem Ethylacetat. Filtriere die Lösung nach dem Abkühlen und konzentriere das Filtrat
unter Vakuum. Überführe den Rückstand durch Behandlung mit 10%igem Natriumhydroxid und
Ether in die freie Base. Trenne die Schichten und trockne die organische Phase über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Behandle den Rückstand mit
Zitronensäure (12,8 g) in einer kleinen Menge Butanon und sammle den Feststoff Kristallisiere
zweimal aus Butanonlethylacetat (1:1) um. Überführe dies, wie vorstehend durchgeführt, erneut
in die freie Base und reinige die freie Base durch Chromatographie (10%
Methylenchlorid/schwerer Petrolether, Aluminiumoxid). Behandle die gereinigte Base mit Zitronensäure
(2,3 g) in Butanon und sammle den Feststoff Kristallisiere aus Butanon um, wobei die
Titelverbindung der Struktur (5b) erhalten wird (5,5 g, Schmp. 107-112ºC Zers.)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;CINS C&sub6;H&sub8;O&sub7;: ber. C 62,58; H 5,91; N 2,28.
gef. C 62,54; H 6,06; N 2,19.
Beispiel 2
2-[p-(2-Chlor-1,2-diphenylvinyl)-anilino]triethylamin-Dihydrogencitrat
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Schema B, Stufe a: Suspendiere 4-Aminobenzophenon (50 g, 0,25 mol) in Ether (500
ml) und gib langsam innerhalb von 1,5 Stunden Benzylmagnesiumchlorid (1 l einer 1 M Lösung
in Ether) dazu. Laß das Reaktionsgemisch über Nacht rühren. Gieße das Reaktionsgemisch
vorsichtig in Eis/Arnmoniumchlorid. Trenne die Schichten, wasche die organische Phase mit
Wasser, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum.
Löse den Rückstand in heißem Isopropanol. Sannnle nach dem Abkühlen den Feststoff, wobei
der Alkohol der Struktur (7) (47 g, 64%) erhalten wird, Schmp. 106-106ºC.
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Schema B, Stufe b: Vereinige den vorstehend hergestellten Alkohol (7) (40 g, 0,138
mol) und Pyridin (75 ml). Gib langsam Essigsäureanhydrid (50 ml) zu dem Reaktionsgemisch
und erhitze über Nacht auf einem Dampfbad. Entferne das Lösungsmittel nach dem Abkühlen
unter Vakuum, löse den Rückstand in Ether und wasche mit Wasser. Trockne die organischen
Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum, wobei das
Olefin der Struktur (8a) (47 g) erhalten wird.
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Schema B, Stufe c: Löse das vorstehend hergestellte Olefin (8a) in Essigsäure (250 ml)
und gib langsam Chlor (350 ml einer 0,46 M Lösung in Tetrachlorkohlenstoff) zu der Lösung.
Rühre das Reaktionsgemisch nach der Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitze dann 2
Stunden auf einem Dampfbad. Konzentriere nach dem Abkühlen unter Vakuum. Reinige durch
Umlrristallisieren aus 95%igem Ethanol, wobei das Vinylchlorid der Struktur (8b) erhalten wird,
(14,8 g), Schmp. 189-191ºC.
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Schema B, Stufe d: Vereinige das vorstehend hergestellte Vinylchlorid (8b) (17,4 g,
0,05 mol), 2-Diethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid (10 g, 0,058 mol) und pulverisiertes
Kaliumhydroxid (6,7 g, 0,12 mol) in Aceton (150 ml). Erhitze unter Rühren 2 Stunden unter
Rückfluß Rltriere das Reaktionsgemisch und konzentriere auf einem Dampfbad. Löse den
Rückstand in Ether und Wasser. Trenne die Schichten und wasche die organische Phase mit
Wasser, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, flltriere und konzentriere unter Vakuum,
wobei das N-alkylierte Vinylchlorid der Struktur (9a) erhalten wird, in der R&sub1; und R&sub2;
Ethylgruppen darstellen (14 g, 67%).
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Schema B, Stufe e: Löse die vorstehend hergestellte N-alkylierte
Vinylchloridverbindung (9a) in 10%iger Chlorwasserstoffsäure (200 ml), gib konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure
(10 ml) dazu und erhitze 6 Stunden auf einem Dampfbad. Laß das Reaktionsgemisch bei
Raumtemperatur über Nacht stehen und behandle dann mit 10%iger Natriumhydroxidlösung bis
die Lösung basisch wird. Extrahiere die basische Lösung mit Ether. Wasche die organische
Phase mit Wasser, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, flitriere und konzentriere unter
Vakuum. Behandle den Rückstand mit Zitronensäure (4,3 g) in Butanon, wobei 12 g
Rohmaterial erhalten werden. Kristallisiere zweimal aus Butanon um, wobei die Titelverbindung
der Struktur (9b) erhalten wird, (7,2 g), Schmp. 121-125ºC.
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Elementaranalysefür C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;CLN&sub2; C&sub6;H&sub8;O&sub7;: ber. C 64,36; H 6,25; Cl 5,94.
gef. C64,68; H6,27; C16,14.
PROUFERATIONSHEMMUNG VON MENSCHLICHEN
BRUSTKREBSZELLEN DURCH TRIPHENYLETHYLENE
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BRUSTKREBSZELLEN:
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MCF-7: Eine Zellinie, die gegen das Antiöstrogen Tamoxifen sensitiv ist.
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LY-2: Eine Variante von MCF-7, die gegen Tamoxifen resistent ist.
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Testverfahren zur Proliferationshemmung:
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Die Tests wurden auf einer %er Mikrotiterplatte durchgeführt. In jede Vertiefung
wurden 5 × 10³ Zellen gegeben. Mittels einer Perkin Eimer Cetus PRO/PETTE wurden
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Kulturmedium und Arzneimittellösungen in die Vertiefungen gegeben. Bei dem
Kulturmedium handelte es sich um IMEM, dem 5% fötales Rinderserum zugesetzt waren. In
doppelter Versuchführung wurden acht Arzneimittelkonzentrationen, von 0,078 Mikromolar
(µM) bis zu 10 µM getestet. Nach viertägi ger Inkubation wurde das Medium durch frisches
arzneimittelhaltiges Medium ersetzt und nach insgesamt 7 Tagen wurden die einzelligen
Zellschichten mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforhodaminfarbstoff angefärbt. Die
Absorptionen (492 nm) der extrahierten Farbstofflösungen wurden mit einem Titerek Multiscan-
Plattenleser gemessen. Die Dosis-Wirkungs-Kurven (Prozent der Kontrollabsorptionen gegen
Arzneimittelkonzentrationen) wurden analysiert, um die IC&sub5;&sub0;-Werte abzuschätzen, die als
diejenigen Arzneimittelkonzentrationen (Mikromolar) definiert sind, die die Proliferation zu 50%
hemmen. Wie in Tabelle 1 aufgeführt, waren die IC&sub5;&sub0;-Werte von MDL-6866F, MDL-1000F
und MDL- 10222F niedriger als die IC&sub5;&sub0;-Werte von Tamoxifen gegenüber der Proliferation von
beiden Zelllinien.
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Bei MDL-6866F, MDL-10007F und MDL-10222F handelt es sich um
erfindungsgemäße Verbindungen. MDL-10222F ist 2-[p-(2-Chlor-1,2-diphenylvinyl)-anilinojtriethylamin-
Dihydrogencitrat. MDL-10007F ist 2-[p-(2-Chlor-1,2-diphenylvinyl)-phenylthiojtriethylamin-
Dihydrogencitrat. MDL-6866F ist
1-[(p-y-Diethylaminopropyl)-phenyll-1,2-diphenylchlorethylen-Dihydrogencitrat.
TABELLE 1: TRIPHENYLETHYLEN IC&sub5;&sub0;'s GEGEN BRUSTKREBSZELLEN
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Reihe von Applikationswegen
verabreicht werden. Sie sind bei oraler Verabreichung wirksam. Die Verbindungen können auch
parenteral (d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathecal) verabreicht
werden.
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Arzneimittel können unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren
hergestellt werden. Typischerweise wird eine schützenden Menge der Verbindung mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt.
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Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige
Zubereitungen formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern,
Suspensionen oder Emulsionen. Bei festen Einheitsdosierungsformen kann es sich um Kapseln
von herkömmlichen Gelatinetyp, die zum Beispiel oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte
Füllstoffe, wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke, enthalten, oder um Zubereitungen mit
Langzeitwirkung handeln.
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In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Rokirzucker und Maisstärke, in Verbindung
mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallsmitteln, wie
Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat,
tablettiert werden. Hüssige Zubereitungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem
wäßrigen oder nicht-wäßrigen, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel gelöst wird, das
auch Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmackstoffe und Konservierungsmittel wie im
Fachgebiet bekannt, enthalten kann.
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Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch
verträglichen pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als eine Lösung oder eine
Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser,
Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen
oder synthetischen Ursprungs. Die pharmazeutischen Träger können auch, wie im Fachgebiet
bekannt, Konservierungsstoffe, Puffer usw. enthalten. Wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen intrathecal verabreicht werden, können sie auch, wie im Fachgebiet bekannt, in einer
cerebrospinalen Flüssigkeit verabreicht werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden. Dies
kann erreicht werden, indem einfach eine Lösung der zu verabreichenden Verbindung hergestellt
wird, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, von dem bekannt ist, daß es die
transdermale Absorption unterstützt, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne
anderen Exeipienten. Vorzugsweise wird eine topische Verabreichung dadurch erreicht, daß ein
Pflaster entweder vom Reservoir- und vom porösen Membrantyp oder von der Sorte einer festen
Matrix verwendet wird.