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DE69311123T2 - Cyclische benzylamino-, benzylamido- und benzylimido derivate als antipsychotische wirkstoffe - Google Patents

Cyclische benzylamino-, benzylamido- und benzylimido derivate als antipsychotische wirkstoffe

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DE69311123T2
DE69311123T2 DE69311123T DE69311123T DE69311123T2 DE 69311123 T2 DE69311123 T2 DE 69311123T2 DE 69311123 T DE69311123 T DE 69311123T DE 69311123 T DE69311123 T DE 69311123T DE 69311123 T2 DE69311123 T2 DE 69311123T2
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DE
Germany
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phenyl
methyl
methylethoxy
piperazinyl
ring
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DE69311123T
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Cynthia Maryanoff
Allen Reitz
Malcolm Scott
Frank Villani
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Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
McNeilab Inc
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Publication of DE69311123T2 publication Critical patent/DE69311123T2/de
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

  • Es ist bekannt, daß antipsychotische Arzneistoffe die Symptome von Geisteskrankheiten, wie Schizophrenie, lindern. Zu Beispielen für derartige Arzneistoffe gehören Phenothiacin-Derivate, wie Promazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Thioridazin und Promethazin, Thioxanthene, wie Chlorprothixen und Butyrophenone, wie Haloperidol und Clozapin. Obgleich diese Mittel sich bei der Behandlung von Schizophrenie als wirksam erweisen können, rufen praktisch alle, mit Ausnahme von Clozapin, extrapyramidale Nebenwirkungen, wie Gesichtszucken oder tardive Dyskinesie, hervor. Da Antipsychotika einem Patienten möglicherweise über Jahre oder Jahrzehnte hinweg verabreicht werden, können derartige ausgeprägte Nebenwirkungen die gesundheitliche Wiederherstellung erschweren und die Einzelperson noch stärker von der Gesellschaft isolieren.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verbindungen, bei denen antipsychotische Wirkungen mit im Vergleich zu aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen minimalen oder verringerten Nebenwirkungen, wie eine extrapyramidale Symptomatologie, kombiniert sind.
  • Verbindungen der Formel I
  • worin Ar, A und Z die nachstehend definierten Bedeutungen haben, stellen wirksame antipsychotische Mittel dar, die sich bei der Behandlung von psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie, bei Säugern, einschließlich des Menschen, eignen. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von anderen Störungen des Zentralnervensystems, wie Angstzuständen und Aggressionen. Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen abgestellt, die die Verbindungen der Formel I enthalten, sowie auf Verfahren zur Behandlung von psychotischen Zuständen unter Verwendung derartiger Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der allgemeinen Formel I abgestellt
  • Darin hat A die Bedeutung N oder CH, aber vorzugsweise die Bedeutung N.
  • Ar bedeutet Aryl oder unabhängig voneinander mit einem oder mehreren der folgenden Reste substituiertes Aryl: C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Aryloxy, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub8;- Halogenalkyl, Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder Dialkylamino. Vorzugsweise bedeutet Ar substituiertes Phenyl. Die bevorzugten Substituenten werden unter C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyresten ausgewählt. Ein besonders bevorzugter Substituent ist Isopropoxy. Die bevorzugte Substitutionsstelle ist die 2-Position am Phenylring.
  • Z bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit einem Ringstickstoffatom, wobei es sich bei den restlichen Ringatomen um Kohlenstoffatome handelt. Der Ringstickstoff ist die Bindungsstelle des 5- oder 6-gliedrigen Rings an das restliche Molekül. Der 5- oder 6-gliedrige Ring enthält 0, 1 oder 2 Carbonylreste neben dem Ring-N. Gegebenenfalls kann der 5- oder 6-gliedrige Ring an einen 4-gliedrigen Kohlenstoffrest unter Bildung eines 6-gliedrigen kondensierten aromatischen Rings gebunden sein oder er kann an einen 4- gliedrigen Kohlenstoffrest unter Bildung eines 5-gliedrigen Spirozyklus gebunden sein. Die fakultativen Substituenten am 5- oder 6-gliedrigen Ring sind unter beliebigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten ausgewählt.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke Alkyl und Alkoxy bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, entweder allein oder als ein Bestandteil einer Substituentengruppe gerade und verzweigte Ketten. Zu Beispielen für Alkylreste gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)-butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl. Bei Alkoxyresten handelt es sich um Sauerstoffether, die aus den vorstehend beschriebenen geraden oder verzweigtkettigen Alkylgruppen gebildet sind. Selbstverständlich müssen Alkyl- oder Alkoxysubstituenten, die verzweigt sind, mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet allein oder in Kombination mit anderen Ausdrücken aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl oder Naphthyl. In bezug auf die Substituenten bedeutet der Ausdruck "unabhängig", daß dann, wenn mehr als ein derartiger Substituent möglich ist, diese Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können.
  • Es gibt eine 1,2-, 1,3- oder 1,4-Beziehung der CH&sub2;Z- und CH&sub2;-Piperidin- oder CH&sub2;-Piperazin-Substituenten am entsprechenden aromatischen Ring.
  • Zu Beispielen für besonders bevorzugte Verbindungen gehören:
  • 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on;
  • 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on;
  • 1-[[2-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on;
  • 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion;
  • 2-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion;
  • 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin-2,5-dion;
  • 8-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion;
  • 1-Methyl-1-[[3-[[1-[2-(1-methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion;
  • 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin; und
  • 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperidinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on.
  • Unter den Umfang der Erfindung fallen auch erfindungsgemäße Verbindungen in Form von Hydraten und anderen Solvatformen.
  • Zu repräsentativen Salzen von Verbindungen der Formel I, die verwendet werden können, gehören solche, die mit einer der Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Acetoxybenzoesäure gebildet sind, oder ein Salz, das mit Saccharin gebildet ist. Derartige Salze können durch Umsetzung der freien Base der Formel I mit der Säure und durch Gewinnen des Salzes hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I lassen sich gemäß den folgenden Reaktionsschemata herstellen: Reaktionsschema 1
  • Im Reaktionsschema 1 werden die Arylpiperazine oder -piperidine der Formel I mit 3-Cyanobenzylbromid in Gegenwart einer Base, wie K&sub2;CO&sub3;, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie CH&sub3;CN, unter Bildung der Verbindung 2 umgesetzt. Die Verbindung 2 wird sodann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie LiAlH&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder THF, unter Bildung des Amins 3 reduziert.
  • Die Verbindungen der Formel I werden durch Behandlung der Verbindungen der Formel 3 mit dem geeigneten cyclischen Anhydrid in Toluol unter Bildung von Imiden oder mit Thionylchlorid in THF unter Bildung von Sulfonamiden oder in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder einem Acylchlorid in THF, Methylenchlorid oder Chloroform unter Bildung von Amiden umgesetzt.
  • Die Arylpiperazine und -piperidine (d. h. die Verbindungen 1) sind handelsübliche Verbindungen, die von der Fa. Aldrich Chemical Co. bezogen werden können, oder diese Verbindungen lassen sich nach aus dem Stand der Technik bekannten standardmäßigen Verfahren herstellen (vgl. beispielsweise G. E. Martin et al., J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S. 1051).
  • Cyanobenzylbromid ist ebenfalls ein Handelsprodukt, das von der Fa. Aldrich Chemical Co. bezogen werden kann. Reaktionsschema 2
  • Im Reaktionsschema 2 werden Verbindungen der Formel I durch Behandlung einer Verbindung der Formel 4 mit (i) einem Metallsalz eines geeigneten Lactams oder mit einem cyclischen Imid in DMF oder THF, wobei das Metall unter Natrium, Lithium oder Kalium und dergl. ausgewählt ist, oder (ii) mit einem geeigneten cyclischen Amin hergestellt. Dieser Herstellungsweg, der sich der Verbindung 4 bedient, eignet sich zur Herstellung von Verbindungen, bei denen eine 1,3- oder 1,4-Substitution am Phenylring vorliegt. Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 5 mit Verbindungen der Formel 1 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, erhalten. Verbindungen der Formel 4 lassen sich durch Umsetzung von geeigneten α,α'-Di-(chlormethyl)-benzolen mit Verbindungen der Formel 1 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, in Gegenwart von Basen, wie Diisopropylethylamin erhalten. Verbindungen der Formel 5 werden durch Behandlung eines geeigneten α,α'-Di-(chlormethyl)benzols mit einem Metallsalz eines geeigneten Lactams oder cyclischen Imids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, hergestellt, wobei das Metall unter Natrium, Lithium oder Kalium oder dergl. ausgewählt ist. Dieser Herstellungsweg, der über die Verbindung 5 verläuft, eignet sich zur Herstellung von Verbindungen, bei denen eine 1,2-, 1,3- oder 1,4-Substitution am Phenylring vorliegt. Die Lactame, Imide, cyclischen Imide und cyclischen Amine sind Handelsprodukte.
  • Die antipsychotische Wirkung der Verbindungen der Erfindung läßt sich bei der Ratte mit einem Test unter Blockierung der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) bestimmen. Es wird verwiesen auf L. Cook und E. Weidley, Ann. NY. Acad. Sci., Bd. 6 (1957), S. 740-752 und A. B. Davidson und E. Weidley, Life Sci., Bd. 18 (1976), S. 1279-1284. Dieser Test wurde für die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen durchgeführt. Die Daten sind in Tabelle 1 aufgeführt.
    • Blockierung der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) (Ratte) Vorrichtung:
  • Bei diesem Test werden Ratten-Betätigungskammern, die sich innerhalb schallgedämpfter Kabinen befinden, verwendet, wobei beide Vorrichtungen von der Fa. Capden Instruments Ltd., bezogen wurden. Die Testkammer (8 Zoll hoch x 90-3/8 Zoll breit x 9 Zoll tief) ist aus Aluminium und Plexiglas gefertigt und weist am Boden Gitterstäbe aus rostfreiem Stahl (Außendurchmesser 1/8 Zoll) mit einem Abstand von 9/16 Zoll voneinander auf. Ein Betätigungshebel aus rostfreiem Stahl mit einer Breite von 1-1/2 Zoll ragt 3/4 Zoll in die Kammer hinein und befindet sich 2-2/8 Zoll oberhalb des Gitterbodens. Der Schockreiz wird über den Gitterboden durch ein Festzustandsmodul der Fa. Coulbourn Instruments abgegeben. Die Testparameter und die Datenerfassung werden automatisch gesteuert.
    • Training:
  • Männliche Fischer 344-Ratten von der Fa. Charles River (Kingston, NY) mit einem Gewicht von mehr als 200 g werden einzeln gehalten und nach Belieben mit Futter und Wasser versorgt. Die Ratten werden 2 Wochen lang darauf trainiert, im Vermeidungstest die Wahlhebel zu erreichen (90% Vermeidungstest). Trainingssitzungen von jeweils 1 Stunde Dauer werden in etwa zur gleichen Zeit jeden Tag für 4 oder 5 Tage einer Woche abgehalten. Die Trainingssitzungen bestehen aus 120 Versuchen, wobei die konditionierten Reize alle 30 Sekunden präsentiert werden. Ein Versuch beginnt mit der Präsentation der konditionierten Reize (ein Licht- und Tonsignal). Wenn die Ratte während der Präsentation von 15 Sekunden Dauer der konditionierten Reize den Betätigungshebel drückt, wird der Versuch beendet, und das Tier wird mit CAR bewertet. Unterbleibt eine Reaktion während der konditionierten Reize, so führt dies zur Präsentation des unkonditionierten Reizes (UCS), nämlich einem 0,7 mA-Schock von 5 Sekunden, der mit einem Licht- und Tonsignal begleitet ist. Wenn die Ratte innerhalb der Testdauer von 10 Sekunden den Hebel drückt, werden der Schockreiz und der Versuch beendet, und eine Fluchtreaktion wird notiert. Versäumt es die Ratte, den Hebel während des UCS-Zustands (Schock) zu drücken, wird der Versuch nach einer Schockdauer von 10 Sekunden beendet. Das Ausbleiben einer Reaktion wird als fehlende Fluchtreaktion bewertet. Ein Drücken des Hebels zwischen den Versuchen hat keinen Einfluß. Verhält sich eine Ratte 2 Wochen lang auf dem 90%-CAR-Niveau, so wird sie 2 mal wöchentlich dem (nachstehend angegebenen) Testplan unterworfen, bis sich das Grundlinienverhalten stabilisiert hat. Vor der Verabreichung eines Arzneistoffs ist eine 2-wöchige CAR-Bewertung von 90% oder mehr erforderlich.
    • Bestimmung der ED&sub5;&sub0;-Werte
  • Trainierte Ratten werden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils zur gleichen Zeit und in der gleichen Testkammer einer 1-stündigen Sitzung unterworfen. Die Sitzungen bestehen aus 60 Versuchen, jeweils einer pro Minute. Die konditionierten Reize werden 15 Sekunden (maximal) und die unkonditionierten Reize 5 Sekunden (maximal) präsentiert. Am Tag 1 wird den Ratten eine Trägerlösung zu einem Zeitpunkt vor dem Versuchsansatz, der der Vorbehandlungszeit für die Testverbindung entspricht, verabreicht. Der Verabreichungsweg und das Volumen des Trägers werden an die Testverbindung angepaßt. Nur Tiere, die am Tag 1 eine Bewertung von mehr als 90% CAR aufweisen, erhalten am Tag 2 die Testverbindung.
    • Statistische Berechnungen:
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte (Dosis, die zur Verringerung der durchschnittlichen CAR-Zahl auf 50% des Kontrollmittelwerts erforderlich ist) werden auf folgende Weise bestimmt. Die prozentuale Veränderung der CAR-Werte am Tag der Behandlung mit dem Arzneistoff im Vergleich zu dem Tag mit der Vorbehandlung mit dem Träger stellt die entscheidende Meßgröße dar. Die prozentuale Veränderung (% Veränderung) der CAR-Werte wird gemäß folgender Gleichung bestimmt:
  • % Veränderung CAR = ((Tag 2 % CAR/Tag 1% CAR) x 100) -100
  • Eine negative Zahl bedeutet eine Blockade des CAR-Verhaltens, während eine positive Zahl ein verstärktes CAR-Verhalten anzeigt. Die Testergebnisse werden als durchschnittliche prozentuale Veränderung für die Gruppe von Ratten angegeben. Ein Wert von -20% wird allgemein als Mindestwert dafür angesehen, daß eine Verbindung beim CAR-Test bei einer bestimmten Dosis als aktiv bezeichnet werden kann. Das Ausbleiben des Fluchtreflexes wurde für jedes Tier auf folgende Weise berechnet:
  • % Fehlversuch = Anzahl der Versuche mit ausbleibendem Fluchtreflex/Anzahl der Versuche
  • Der Prozentwert der Fehlversuche, d. h. der Verlust des Vermeidungsreflexes, wird ebenfalls als Gruppenmittelwert angegeben. Das Ausbleiben von Fluchtreflexen wird scharf überwacht. Eine Sitzung wird beendet, wenn es zu einem 10-maligen Fehlverhalten gekommen ist. Die ED&sub5;&sub0;-Werte und die 95%-Vertrauensbereiche werden unter Anwendung einer linearen Regressionsanalyse berechnet. Die Ergebnisse der CAR-Tests sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
    • Rezeptorbindungstest
  • Die Dopamin D&sub2;-Bindungsaktivität der Verbindungen wurde unter Verwendung einer P&sub2;-Fraktion (synaptosomale Membranen), die aus männlichen Wistar-Ratten hergestellt worden war, bestimmt. Beim D&sub2;-Test wurden eine P&sub2;-Fraktion aus dem Striatum, der Ligand ³H-Spiperon in einer Konzentration von 0,05 nM und 1 mM-Haloperidol als Leerwert-Determinante verwendet. Eine Inkubation wurde 45 Minuten bei 37ºC in 3 mM Kaliumphosphatpuffer durchgeführt. Unter diesen Bedingungen stellte die spezifische Bindung 75% der Gesamtbindung dar, und die Ki-Werte für einige bekannte Arzneistoffe betrugen: 0,37 nM für Haloperidol und 82 nM für Clozapin.
  • Die Daten dieses Tests wurden analysiert, indem man die prozentuale Hemmung der Bindung von tritierten Liganden bei gegebenen Konzentrationen der Testverbindung berechnete. Die Ki-Werte wurden, sofern angegeben, aus der Logit-Analyse der Konzentrations-Hemmungs-Kurven erhalten. Ein Wert von 1000 oder weniger wird im allgemeinen zur Wiedergabe des Werts für eine Verbindung, die bei dieser Sichtung als aktiv bezeichnet wird, herangezogen. Ist eine Verbindung bei dieser Sichtung aktiv, jedoch nicht bei der CAR-Sichtung, wird sie immer noch als wirksames antipsychotisches Mittel angesehen, da das negative Ergebnis der CAR-Sichtung durch ortsgerichtete Abgabeprobleme hervorgerufen sein kann, die durch einen geeigneten Abgabemechanismus gelöst werden können. Die D&sub2;-Bindungsergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die in Tabelle 1 verwendeten Ziffern für die Verbindungen beziehen sich auf die in den Beispielen beschriebenen speziellen Verbindungen. Tabelle 1
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung oder deren Salze als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungstechniken vermischt, wobei der Träger je nach der für die Verabreichung, z. B. oral oder parenteral, gewünschten Darreichungsform eine Vielzahl von Formen annehmen kann. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosierungsform können beliebige übliche pharmazeutische Medien verwendet werden. So gehören zu geeigneten Trägern und Additiven für flüssige orale Präparate, wie Suspensionen, Elixiere und Lösungen, Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, farbgebende Mittel und dergl.; für feste orale Präparate, wie Pulver, Kapseln und Tabletten, gehören zu geeigneten Trägern und Additiven, Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergl. Aufgrund der einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die besonders vorteilhafte orale Dosierungsform dar, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Gegebenenfalls können Tabletten mit Zucker oder mit einem erst im Darm löslichen Überzug nach standardmäßigen Techniken beschichtet werden. Für parenteral zu verabreichende Präparate umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, obgleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Unterstützung der Löslichkeit oder zur Konservierung, enthalten sein können. Ferner können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergl. verwendet werden. Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise pro Dosiseinheit, z. B. pro Tablette, Kapsel, Pulver, Injektionseinheit, Teelöffelmenge und dergl., etwa 50 bis etwa 100 mg Wirkstoff, obgleich auch andere Einheitsdosierungen angewandt werden können.
  • Bei der therapeutischen Anwendung als antipsychotisches Mittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 0,5 bis 5 mg/kg pro Tag und insbesondere von 1 bis 3 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Die Dosierungen können jedoch je nach den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der verwendeten Verbindung variieren. Die Ermittlung der optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation gehört zum Fachwissen.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung ausführlicher und dienen zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese jedoch nicht beschränken. In den Beispielen beziehen sich die Verbindungsnummern auf die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungsnummern und nicht auf die im Reaktionsschema enthaltenen Nummern. In den Beispielen bedeuten die Angaben ¹H- NMR, Massenspektralanalyse FAB-MS und IR, das die Verbindungen unter Anwendung derartiger Analysentechniken analysiert wurden und die Ergebnisse die Struktur bestätigen.
    • Beispiel 1 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on-hydrochlorid (3:2) (Verb. Nr. 1)
  • Eine Lösung von N-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-piperazin (11,95 g, 54,3 mmol, hergestellt gemäß den Angaben von Martin und Scott et al., J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S. 1052-1056) in THF (250 ml) wurde mit α,α'- Dichlor-m-xylol (23,7 ml, 0,163 mol) behandelt und unter Rückfluß erwärmt. Nach 4 Stunden wurde Diisopropylethylamin (10,4 ml, 55 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Behandlung mit 1 N HCl (120 ml), Wasser (50 ml) und Ether (200 ml) entstand ein weißer Feststoff, der abfiltriert wurde. Dieses Material (7,40 g, 18,73 mmol) wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; ausgeschüttelt. Man erhielt 6,0 g eines Öls. Eine Lösung dieses Materials in THF (10 ml) wurde zu einer Lösung von gamma-Valerolactam (1,74 g, 17,5 mmol) in THF (80 ml), die bei 0ºC mit 2,5 M n-BuLi/Hexan (7,0 ml, 1 Moläquivalent) behandelt worden war, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, mit einer Suspension von gamma-Valerolactam (500 mg, 5,05 mmol) und 2,5 M n-BuLi/Hexan (2,0 ml) in THF (10 ml) behandelt und 1 weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde die Lösung gekühlt und mit Wasser und Diethylether ausgeschüttelt. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses Material wurde an zwei Waters Prep-500-Kieselgel-Säulen gereinigt (EtOAc/Hexan 8:2), wobei man 4,80 g 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methylpiperidin-2-on in Form eines Öls erhielt. Eine Lösung dieses Öls in i-PrOH (30 ml) wurde mit konzentrierter HCl (1,15 ml) und anschließend mit Ether (etwa 500 ml) behandelt. Ein weißer Feststoff wurde abfiltriert und aus i-PrOH/Ether umkristallisiert. Man erhielt 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on-hydrochlorid (3:2) als weißen kristallinen Feststoff (3,74 g, 44%) vom F. 206-208ºC. Die angegebene Struktur wurde durch ¹H-NMR und FAB-MS bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2; 1,5 HCl: C 65,57; H 7,72; N 8,82; Cl 11,17. Gefunden: C 65,29; H 7,78; N 8,68; Cl 10,95.
    • Beispiel 2 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on-hydrochlorid (5:1) (Verb. Nr. 2)
  • Unter Verwendung von α,α'-Dichlor-p-xylol anstelle von α,α'-Dichlor- m-xylal wurde 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on-hydrochlorid (5:1; 2,45 g, 30%) vom F. 196-206ºC hergestellt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2; 0,2 HCl: C 63,15; H 7,54; N 8,49. Gefunden: C 63,60; H 7,44; N 8,51.
    • Beispiel 3 1-[[2-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on-hydrochlorid (3:2) (Verb. Nr. 3)
  • Eine Lösung von gamma-Valerolactam (7 g, 70,5 mmol) in THF (150 ml) und DMSO (20 ml) wurde mit NaH (2,83 g einer 60% Öldispersion) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach insgesamt 15 Minuten wurde α,α'-Dichlor-o-xylol (25 g, 140 mmol) zugesetzt. Man ließ die Lösung erwärmen und rührte sie bei Raumtemperatur. Nach 4 Stunden wurden 100 ml Ether und 100 ml 0,2 N HCl zugesetzt. Sodann wurde das Wasser entfernt. Die organische Phase wurde weitere 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Dieses Material wurde an etwa 400 g Kieselgel gereinigt (Flash-Chromatographie; EtOAc/Hexan 7:3). Man erhielt N-[2-(Chlormethyl)-benzyl]-gamma-valerolactam (6,6 g, 40%). Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt. Eine Lösung dieses Lactams (5,0 g, 21,09 mmol) von 2-(Isopropoxy)phenylpiperazin-fumarat (6,38 g, 18,99 mmol) und Triethylamin (8,82 ml, 62,37 mmol) in DMF (75 ml) wurde 3 Stunden auf 50-60ºC erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung zu einer 3:1-Lösung von Ether/Essigsäureethylester (etwa 100 ml) gegeben und 3 mal mit Wasser extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde an etwa 400 g Kieselgel gereinigt (Flash-Chromatographie, EtOAc/Hexan, 6:4). Man erhielt 5,41 g eines weißen, halbfesten Produkts, das dünnschichtchromatographisch rein war. Dieses Produkt wurde sodann in i-PrOH gelöst, durch ein Millipore-Filter filtriert, mit 2,44 ml konzentrierter wäßriger HCl (etwa 26 mmol) behandelt und sodann durch Verreiben mit Ether ausgefällt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus MeOH/Ether umkristallisiert. Man erhielt 1-[[2-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on-hydrochlorid (3:2) in Form eines weißen Pulvers (5,50 g, 61%) vom F. 249,5-252,5ºC. Durch ¹H- NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2; 1,5 HCl 0,3 H&sub2;O: C 64,83; H 7,76; N 8,72; Cl 11,04; H&sub2;O 1,12. Gefunden: C 64,90; H 7,69; N 8,70; Cl 13,40; H&sub2;O 0,96.
    • Beispiel 4 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion-(Z)-2-butendioat (1:1) (Verb. Nr. 4)
  • Ein Gemisch aus NaH (0,224 g, 7,48 mmol) und DMF (10 ml) wurde langsam bei Raumtemperatur mit 2,6-Piperidindion (0,846 g, 7,48 mmol) behandelt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3-[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzylchlorid (2,46 g, 7,12 mmol) und DMF (10 ml) versetzt. Sodann wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine geringe Menge Wasser wurde zugesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1-[[3-[[1-[2- (1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion in Form eines Öls (3,25 g). Dieses Material wurde in i-PrOH (13 ml) gelöst und mit Maleinsäure (0,83 g, 7,15 mmol) behandelt. Durch Verreiben mit Ether, Filtrieren und Trocknen erhielt man 1-[[3-[[1-[2-(1- Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin- 2,6-dion-(Z)-2-butendioat (1:1) in Form eines weißen Feststoffs (2,73 g, 70%) vom F. 103-105ºC. Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 65,32; H 6,76; N 7,62. Gefunden: C 65,32; H 6,94; N 7,62.
    • Beispiel 5 2-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-(Z)-2-butendioat (1:1) (Verb. Nr. 5)
  • Unter Verwendung von Phthalimid anstelle von 2,6-Piperidindion wurde gemäß Beispiel 4 2-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-(Z)-2-butendioat (1:1; 3,89 g, 88%) vom F. 143-145ºC erhalten. Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 67,68; H 6,02; N 7,17. Gefunden: C 67,71; H 5,93; N 7,16.
    • Beispiel 6 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin-2,5-dion-(Z)-2-butendioat (1:1) (Verb. Nr. 6)
  • Unter Verwendung von Succinimid anstelle von 2,6-Piperidindion wurde gemäß Beispiel 4 2-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin-2,5-dion-(Z)-2-butendioat (1:1, 3,54 g, 87%) vom F. 105-108ºC hergestellt. Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 64,79; H 6,56; N 7,82. Gefunden: C 64,57; H 6,48; N 7,82.
    • Beispiel 7 8-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-dihydrochlorid (Verb. Nr. 7)
  • Eine Lösung von 3-Cyanobenzylbromid (10,0 g, 0,051 mol) (Handelsprodukt der Fa. Aldrich Chemical) und Acetonitril (250 ml) wurde zu einem Gemisch aus N-[2-(Methylethoxy)-phenyl)-piperazin-hydrochlorid (13,10 g, 0,051 mol), hergestellt gemäß G. E. Martin et al., J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S. 1052), K&sub2;CO&sub3; (21,15 g, 0,153 mol) und Acetonitril (250 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 6,75 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; und wäßrigem NaHCO&sub3; ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem kautschukartigen Rückstand eingedampft. Dieses Material wurde an Kieselgel (Elutionsmittel CH&sub3;OH:CH&sub2;Cl&sub2;=2:98) chromatographiert. Man erhielt 3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzonitril in Form eines gelben kautschukartigen Produkts (10,86 g). Eine Lösung dieses Materials (10,36 g, 0,031 mol) in wasserfreiem Ether (500 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von LiAlH&sub4; (1,17 g, 0,031 mol) in wasserfreiem Ether (500 ml) unter N&sub2; bei Raumtemperatur gegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 5,5 Stunden unter Rückfluß gerührt, wonach weiteres LiAlH&sub4; (1,17 g, 0,031 mol) zugegeben wurde. Nach 12-stündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und langsam mit H&sub2;O (100 ml), 20% wäßrigem NaOH (100 ml) und H&sub2;O (100 ml) in der angegebenen Reihenfolge behandelt. Sodann wurde mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzylamin in Form eines blaßgelben kautschukartigen Produkts (8,07 g).
  • Eine Lösung von 3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzylamin (2,50 g, 7,37 mmol), das auf die vorstehende Weise hergestellt worden war, 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (1,12 g, 6,66 mmol) und Toluol (30 ml) wurde unter Rückfluß erwärmt, leicht abgekühlt und mit Thionylchlorid (9,72 ml, 13,32 mmol) behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Dieses Material wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/3N NaOH ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 8-[[3-[[1-[2- (1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion in Form eines rohen Öls. Dieses Öl wurde in i- PrOH in das Maleatsalz übergeführt. Der isolierte Rückstand wurde wieder in die freie Base zurückverwandelt, die in Form eines Öls erhalten wurde (2,10 g). Durch Flash-Chromatographie dieses Materials an Siliciumdioxid unter Verwendung von EtOAc/Hexan in variierenden Verhältnissen erhielt man ein Öl, das in Ether gelöst und mit ätherischem HCl versetzt wurde, was zur Bildung eines Feststoffs führte. Durch Filtration erhielt man 8- [[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-dihydrochlorid (0,94 g, 25%) vom F. 212-216ºC (Zers.). Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3; 2,0 HCl: C 64,05; H 7,35; N 7,47; Cl 12,60. Gefunden: C 63,90; H 7,32; N 7,40; Cl 12,72.
    • Beispiel 8 1-Methyl-1-[[3-[[1-[2-(1-methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion-dihydrochlorid (Verb. Nr. 8)
  • Eine Lösung von 3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzylamin (2,32 g, 6,84 mmol; hergestellt gemäß Beispiel 7), 3-Methylglutarsäureanhydrid (0,88 g, 6,84 mmol) und THF (20 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieses Material wurde in Essigsäureanhydrid (25 ml) gelöst, 4 Stunden auf 100ºC erwärmt, abgekühlt und langsam zu einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegeben. Durch Extrahieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, Abtrennen der organischen Phase, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen erhielt man ein Öl. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (97:3) unterworfen. Man erhielt 4-Methyl-1-[[3-[[1-[2-(1-methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion in Form eines Öls. Dieses Öl wurde in Ether gelöst und zu ätherischem HCl gegeben, wodurch ein Feststoff gebildet wurde. Nach Filtration erhielt man 4-Methyl-1-[[3-[[1-[2-(1-methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6- dion-dihydrochlorid (1,43 g, 40%) vom F. 196-200ºC. Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3; 2,0 HCl 0,25 H&sub2;O: C 61,53; H 7,17; N 7,97; H&sub2;O 0,90. Gefunden: C 61,57; H 7,27; N 7,89; H&sub2;O 1,90.
    • Beispiel 9 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin-dihydrochlorid-hydrat (4:3) (Verb. Nr. 9)
  • Eine Lösung von α,α'-Dichlor-p-xylol (30,40 g, 0,174 mol) N-[2-(1- Methylethoxy]-phenyl]-piperazin (12,70 g, 0,058 mol), Triethylamin (6,08 g, 0,06 mol) und THF (200 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Ether (100 ml) und 1 N HCl (100 ml) wurden zugesetzt. Die entstandene weiße Suspension wurde filtriert. Man erhielt 4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzylchlorid-hydrochlorid.
  • Eine Lösung von 4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-benzylchlorid-hydrochlorid (5,0 g, 0,012 mol), Pyrrolidin (8,95 g, 0,126 mol), überschüssigem Triethylamin und THF (50 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von CHCl&sub3;:MeOH:NH&sub4;OH=95:4,5:0,5 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin in Form eines Öls (5,00 g, 100%). Dieses Material (4,95 g, 0,013 mol) wurde in i-PrOH (100 ml) gelöst und mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 3 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-pyrrolidin-dihydrochlorid-hydrat in Form eines weißen Pulvers (4,83 g, 80%) vom F. 270-280ºC (Braunfärbung) 280- 300ºC. Durch ¹H-NMR- und Massenspektralanalyse wurde die zugeordnete Struktur bestätigt.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O 2 HCl 0,75 H&sub2;O: C 62,55; H 7,87; N 8,75; Cl 14,77; H&sub2;O 2,81. Gefunden: C 62,47; H 7,19; N 8,75; Cl 14,93; H&sub2;O 1,21.
    • Beispiel 10 1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperidinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2-on. (Verb. Nr. 10)
  • Eine zweiphasige Lösung von α,α'-Dichlor-m-xylol (2,40 g, 0,0137 mol), N-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-piperidin (3,00g), 0,0137 mol), Natriumcarbonat (2,19 g, 0,020 mol), Essigsäureethylester (20 ml) und H&sub2;O (20 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Öl eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 3-[[1-[2-(1- Methylethoxy)-phenyl]-4-piperidinyl]-methyl]-benzylchlorid (1,25 g, 25%).
  • Eine Lösung von 3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperidinyl]-methyl]-benzylchlorid (5,25 g, 0,0147 mol) in THF (90 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von gamma-Valerolactam (2,06 g, 0,02 mol) in THF (50 ml), das bei 0ºC mit 1,6 M n-BuLi/Hexan (12 ml, 1 Moläquivalent) behandelt worden war, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit MeOH (20 ml) abgeschreckt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene gelbe Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von CHCl&sub3;: MeOH=99:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 1-[[3-[[1-[2-(1- Methylethoxy)-phenyl]-4-piperidinyl]-methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2- on in Form eines hellgelben Öls (1,41 g, 23%). MS (Cl CH&sub4;) :m/e 421 (MH&spplus;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,3 (d, 6H), 1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,6 (m, 3H), 5,0 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 4H).

Claims (11)

1. Verbindung der Formel I
worin
A die Bedeutung N oder CH hat, Ar Aryl oder unabhängig voneinander mit einem oder mehreren der folgenden Reste substituiertes Aryl bedeutet: C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Aryloxy, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;- Alkylthio, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub8;-Halogenalkyl, Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder Dialkylamino;
Z einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring mit einem Gehalt an 1 Ringstickstoffatom bedeutet, wobei der Stickstoff die Bindungsstelle des Rings an das Molekül darstellt, wobei der Ring 0, 1 oder 2 Carbonylgruppen neben dem Ringstickstoffatom enthält, wobei der Ring gegebenenfalls an einen 4-gliedrigen Rest unter Bildung eines 6- gliedrigen kondensierten aromatischen Rings gebunden ist oder der Ring gegebenenfalls an einen 4-gliedrigen Rest unter Bildung eines 5- gliedrigen Spirozyklus gebunden ist und wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen substituiert ist; und
eine 1,2-, 1,3- oder 1,4-Beziehung der CH&sub2;Z- und CH&sub2;-Piperazin- oder CH&sub2;-Piperidinreste am entsprechenden aromatischen Ring vorliegt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A die Bedeutung N hat.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl bedeutet, das unabhängig voneinander durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert ist: C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Aryloxy, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub8;-Halogenalkyl, Amino oder C&sub1;-C&sub8;- Mono- oder Dialkylamino.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei es sich beim Substituenten um C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy handelt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei es sich beim Substituenten um Isopropoxy handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei sich der Substituent in der 2-Stellung am Phenylring befindet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der 5- oder 6-gliedrige gesättigte Z-Ring unabhängig mit beliebigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituiert ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich beim Substituenten um eine einzige Methylgruppe handelt.
9. Eine der folgenden Verbindungen nach Anspruch 1:
1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-piperidin-2-on;
1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-piperidin-2-on;
1-[[2-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-piperidin-2-on;
1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion;
2-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion;
1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-pyrrolidin-2,5-dion;
8-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion;
1-Methyl-1-[[3-[[1-[2-(1-methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]- methyl]-phenyl]-methyl]-piperidin-2,6-dion;
1-[[4-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperazinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-pyrrolidin; und
1-[[3-[[1-[2-(1-Methylethoxy)-phenyl]-4-piperidinyl]-methyl]- phenyl]-methyl]-piperidin-2-on.
10. Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Verbindung in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Zuständen bei Säugern.
DE69311123T 1992-09-11 1993-09-10 Cyclische benzylamino-, benzylamido- und benzylimido derivate als antipsychotische wirkstoffe Expired - Fee Related DE69311123T2 (de)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA954688B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H Serotonin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligands
WO1996014297A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel lactam derivatives
US5744472A (en) * 1995-06-05 1998-04-28 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
US6433338B1 (en) 1998-02-09 2002-08-13 Tomra Systems Asa Method and device for identification of a type of material in an object and utilization therefor
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE44528T1 (de) * 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
EP0241053B1 (de) * 1986-02-27 1992-11-11 Duphar International Research B.V Aryl-substituierte(N-piperidinyl)methyl und (N-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer Wirkung
WO1988003136A1 (fr) * 1986-10-27 1988-05-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de piperazine et leur utilisation medicinale
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
US5087627A (en) * 1989-03-15 1992-02-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5254689A (en) * 1992-02-25 1993-10-19 American Home Products Corporation Piperdinyl and piperazinyl derivatives

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