DE69306113T2

DE69306113T2 - 5-amino-2-phenoxysulfonanilid-derivate

Info

Publication number: DE69306113T2
Application number: DE69306113T
Authority: DE
Inventors: Katsuo Taisho Pharmac Hatayama; Mariko Taisho Pharmace Kashiwa; Shuji Taisho Pharmaceuti Saito; Yohichi Taisho Pharm Shimazaki; Kensei Taisho Pharma Yoshikawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1997-03-13
Anticipated expiration: 2013-04-22
Also published as: KR0150826B1; EP0645374A1; CA2137780C; GR3021821T3; KR950701617A; CA2137780A1; EP0645374A4; AU661906B2; AU4022493A; ATE145395T1; DK0645374T3; EP0645374B1; ES2097505T3; WO1993025520A1; US5449826A; DE69306113D1

Description

GEBIET DER TECHNISCHEN VERWENDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine 5-Amino-2-phenoxysulfonanilidverbindung mit antiinflammatorischer, antipyretischer, analgetischer und antirheumatischer Wirkung.

STAND DER TECHNIK

Aus der Vergangenheit sind vielfältige 2-Phenoxysulfonanilidverbindungen bekannt, und besonders die in der Beschreibung der U.S. Patentschrift Nr. 4 885 367 beschriebenen Verbindungen werden als der erfindungsgemäßen Verbindung strukturell nahestehend angesehen.
Jedoch sind die Verbindungen der oben erwähnten Beschreibung unzureichend wirksam.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel mit exzellenter antiinflammatorischer, antipyretischer, analgetischer und antirheumatischer Wirkung zu liefern.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Als ein Resultat extensiver Forschung mit dem Zweck, das oben beschriebene Problem zu lösen, fanden die genannten Erfinder, daß eine 5-Amino- 2-phenoxysulfonanilidverbindung eine hervorragend einsetzbare antiinflammatorische Wirkung hat und führten die vorliegende Erfindung aus.
Die Erfindung betrifft eine 5-Amino-2-phenoxysulfonanilidverbindung, dargestellt durch die Formel (I)
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Erfindungsgemäß beziehen sich die Salze auf Salze mit Alkalimetallen (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z.B. Calcium und Magnesium), Ammoniak und organischen Basen (z.B. Ethanolamin, Lysin und Arginin).
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann z.B. durch die folgenden Schritte (a) bis (f) hergestellt werden.
(a) Zuerst wird 2-Fluor-5-nitroanilin mit Methansulfonsäure oder einem reaktiven Derivat davon (z.B. Säurehalogenide oder Säureanhydride) umgesetzt, wobei eine Verbindung, dargestellt durch Formel (II)
erhalten wird.
Die bevorzugte Umsetzung mit Methansulfonsäure wird in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Für den Fall der Verwendung eines reaktiven Derivats wird die Umsetzung bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie z.B. anorganischen Basen (z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat) oder organischer Basen (z.B. Triethylamin, Tri-n-butylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, 4-Methylmorpholin, 1-Methylpiperidin, Pyridin oder N,N-Dimethylaminopyridin) durchgeführt.
Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylether, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Acetonitril, Wasser, Pyridin, N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt.
(b) Nachfolgend wird eine Verbindung der Formel (II) mit Phenol in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (III)
erhalten wird.
Beispiele für die Base bei der Umsetzung sind Alkalimetallhydroxide (z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate (z.B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat), Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid und Kaliumhydrid), anorganische Basen (z.B. metallisches Natrium und Natriumamid) und organische Basen (z.B. Triethylamin, Tri-n-butylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Pyridin und N,N-Dimethylaminopyridin).
Diese Umsetzung kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, das willkürlich aus z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylether, Petrolether, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser ausgewählt wird.
Des weiteren kann die Umsetzung durch Zugabe von Kaliumiodid, Tris- [2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, einem quaternärem Ammoniumsalz (z.B. Tetra-n- butylammoniumchlorid, Benzyltriethylammmoniumchlorid und Benzyltriethylammoniumbromid) oder einem Kronenether (z.B. 18-Krone-6-ether) beschleunigt werden.
(c) Dann wird die Nitrogruppe der Verbindung der Formel (III) reduziert, wobei eine Verbindung, dargestellt durch Formel (IV)
erhalten wird.
Die Umsetzung kann eine konventionelle Reduktion, bei der eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe reduziert wird, z.B. eine katalytische Reduktion, die Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Platin als Katalysator verwendet, eine Reduktion, die Eisen oder Zinn verwendet, eine Reduktion, die Natriumsulfid-Ammoniumchlorid verwendet, eine Reduktion, die Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet, sein.
Das Lösungsmittel, das bei der Umsetzung verwendet wird, kann in Abhängigkeit von der Reduktion willkürlich gewählt werden.
Üblicherweise werden z.B. Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol oder n- Propanol), Wasser, Essigsäure, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril als Lösungsmittel verwendet.
(d) Nachfolgend wird die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (V)
Cl -CO-R (V)
(worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder mit einer Verbindung, dargestellt durch Formel (VI)
(R-CO)&sub2;O (VI)
(worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist), umgesetzt, wobei eine Verbindung, dargestellt durch Formel (VII)
erhalten wird (worin R wie oben definiert ist).
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Alkalimetallhydroxide (z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate (z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat), Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), anorganische Basen (z.B. metallisches Natrium oder Natriumamid) oder organische Basen (z.B. Triethylamin, Tri-n-butylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Pyridin oder N,N-Dimethylaminopyridin) durchgeführt.
Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, das willkürlich aus z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylether, Petrolether, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Ethylacetat, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Chloroform oder Wasser ausgewählt wird, durchgeführt.
(e) Die Verbindung der Formel (VII) wird durch ein Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure oder ein Nitrat, nitriert, wobei eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (VIII)
erhalten wird (worin R wie oben definiert ist).
Beispiele für die Nitrate, die bei der Nitrierung verwendet werden, sind Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Eisen(III)-nitrat und Harnstoffnitrat. Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel wird in Abhängigkeit von dem verwendeten Nitrierungsmittel, vorzugsweise willkürlich ausgewählt aus z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Dioxan oder Ethanol.
(f) Schließlich wird die Verbindung der Formel (VIII) zu der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
Die Hydrolyse dieser Umsetzung kann eine konventionelle Hydrolyse eines Amids unter basischen oder sauren Bedingungen sein, z.B. eine Hydrolyse, unter Verwendung von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhyroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium- t-butoxid für die basische Bedingung oder eine Hydrolyse, unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure für die saure Bedingung.
Beispiele des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels sind Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ameisensäure und Essigsäure, aber vorzugsweise wird das Lösungsmittel in Abhängigkeit von den Hydrolysebedingungen angemessen ausgewählt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral oder parenteral in den üblichen Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Pudern, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Injektionen, verabreicht werden, die alle nach üblichen Verfahren hergestellt werden können. Die Dosierung beim Menschen in der Verwendung als antiinflammatorisches, antipyretisches, analgetisches oder antirheumatisches Mittel hängt vom Alter und Körpergewicht des Patienten, den Symptomen der Krankheit, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsfrequenz ab, liegt aber gewöhnlich zwischen 5 bis 600 mg pro Tag.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele genauer beschrieben.

Beispiel 1

(1) Zu 334 ml einer Pyridinlösung, die 52,1 g 2-Fluor-5-nitroanilin enthielt, wurden unter Eiskühlung 42,1 g Methansulfonylchlorid zugegeben, gefolgt von 7stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Wasser wurde der Reaktionslösung zugegeben, der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und die Rohkristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 56,9 g N-(2-Fluor-5- nitrophenyl)methansulfonamid als blaßgelb scheinende Nadeln erhalten wurden.
Fp. 162,5 - 163,5ºC.
(2) Zu 250 ml einer wäßrigen Lösung, die 73,5 g Phenol und 31,2 g Natriumhydroxid enthielt, wurden 50,0 g N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)methansulfonamid gegeben, gefolgt von einer Erhitzung am Rückfluß während 5 Stunden und anschließender Eiskühlung. Nacheinander gab man unter Rühren der eisgekühlten Reaktionslösung 50 ml 36%ige Salzsäure und 200 ml Ethanol zu. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 52,2 g N-(5-Nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid als gelbe Prismen erhalten wurden.
Fp. 112-113,5ºC.
(3) Zu 52,1 g N-(5-Nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid wurden 51 ml einer wäßrigen Lösung, die 2,7 g Ammoniumchlorid enthielt, und dann 42,5 g eines Eisenpulvers zugegeben unter Erhitzen auf 80ºC und Rühren, gefolgt von Rühren während 2 Stunden. Zu der auf 50ºC abgekühlten Reaktionslösung wurden Ethylacetat und Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 29,6 g N-(5-Amino-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid erhalten wurden.
Fp. 111,5 - 113,5ºC.
(4) Zu 180 ml Dichlormethanlösung, die 13,7 g Oxalylchlorid enthielt, wurden nacheinander 9,5 g n-Pentanol und 8,5 g Pyridin unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren während 5 Minuten. Zu der auf -78ºC abgekühlten Reaktionslösung wurden 70 ml einer Dichlormethanlösung, die 20 g N- (5-Amino-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid und 8,5 g Pyridin enthielt, zugegben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 10 Minuten. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 3N Salzsäure und einer gesättigen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei 17,2 g N-[5-(n-Pentyl)oxalylamino-2-phenoxyphenyl]methansulfonamid als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp. 164 - 165ºC.
(5) Zu 60 ml einer Essigsäurelösung, die 17,1 g N-[5-(n-Pentyl)oxalylamino-2-phenoxyphenyl]methansulfonamid enthielt, wurden 2,7 g 60%iger Salpetersäure unter Erhitzen auf 90ºC und Rühren gegeben, gefolgt von Rühren während 10 Minuten. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur zurückgekühlt, und Wasser wurde dazugegeben Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 11,5 g N-[4-Nitro- 5-(n-pentyl)oxalylamino-2-phenoxyphenyl]methansulfonamid als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Fp. 123,5 - 125,5 ºC.
(6) Zu 25 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 2,5 g N-[4-Nitro-5- (n-pentyl)oxalylamino-2-phenoxyphenyl]methansulfonamid enthielt, wurden 25 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Rühren während 10 Minuten. Die Reaktionslösung wurde nach Neutralisation mit 3N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,6 g N-(5-Amino-4-nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid als orange gefärbte Prismen erhalten wurden.
Fp. 175 - 176ºC.

Beispiel 2

Nach einem Verfahren, ähnlich zu dem in Beispiel 1, nur, daß kein Ethanol verwendet wurde - n-Hexan wurde anstelle des Ethanols zur Umkristallisierung des Rückstands von Beispiel 1 (6) verwendet, erhielt man N-(5- Amino-4-nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid als orange gefärbte Nadeln.
Fp. 164 - 165ºC.

TECHNISCHE VERWENDBARKEIT

Die Verbindung, die ein erfindungsgemäßer Wirkstoff ist, besitzt starke antiinflammatorische, antipyretische, analgetisch und antirheumatische Wirkungen mit weniger Nebeneffekten, wie gastrointestinale Störungen, und ist dadurch als antiinflammatorisches, antipyretisches, analgetisches oder antirheumatisches Mittel nützlich.

Experiment 1 [Carrageenin-Fußödem-Inhibierungstest]

Ein Carrageenin-Fußödem-Inhibierungstest wurde nach dem Verfahren von Winter et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111, S. 544 (1962)] durchgeführt.
Sechs Ratten des Stamms Wistar (für jede Gruppe) wurden die Testarzneimittel [der erfindungsgemäße Bestandteil (a) und das Kontrollarzneimittel (b)] jeweils in einer 5%igen wäßrigen Gummi-arabicum-Lösung suspendiert in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht oral verabreicht. Eine Stunde später wurden 0,1 ml 1% Carrageenin subkutan in den linken hinteren Fußballen verabreicht. Drei Stunden nach der Verabreichung von Carrageenin wurden das Volumen des Fußes bestimmt, und die Ödeminhibierungsrate (%) wurde für den antiinflammatorischen Effekt berechnet.
Die Dosis für das Testarzneimittel betrug 0,3 mg/kg.

Experiment 2 [Adjuvans-Arthritis-(Therapie-)Test]

Ein Adjuvans-Arthritis-(Therapie-)Test wurde nach dem Verfahren von Winter et al. [Arthritis Rheum., Bd. 12, S. 472 (1969)] durchgeführt.
Sieben Ratten des Stammes Lewis (für jede Gruppe) wurde subkutan 0,7% Mycobacterium tuberculosis, suspendiert in flüssigem Paraffin, in den linken hinteren Fußballen verabreicht, um Arthritisadjuvans zu induzieren. 15 - 18 Tage nach Verabreichung des Adjuvans wurde Ratten mit voll ausgeprägter Arthritis das Testheilmittel [die erfindungsgemäße Verbindung (a) und die Kontrollverbindung (b)], jeweils in 5%iger wäßriger Gummi-arabicum-Lösung suspendiert, oral verabreicht in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht einmal täglich über 4 Tage.
Am Tag nach der letzten Verabreichung wurde das Volumen des Fußes bestimmt, und die Ödem-Inhibierungsrate (%) wurde für den therapeutischen Effekt berechnet. Die Dosis des Testarzneimittels betrug 0,2 mg/kg.

Experiment 3 [Adjuvans-Arthritis-(Schmerz-)Test]

Ein Adjuvans-Arthritis-(Schmerz-)Test wurde nach dem Verfahren von Katsuno et al. [Chem. Pharm. Bull., Bd. 23, S. 1184 (1975)] durchgeführt.
Zehn Ratten des Stammes Lewis (für jede Gruppe) wurde subkutan 0,7% Mycobacterium tuberculosis, suspendiert in flüssigem Paraffin, in den linken hinteren Fußballen verabreicht, um Adjuvans-Arthritis zu induzieren. 15 - 18 Tage nach Verabreichung des Adjuvans wurde Ratten mit Arthritis, die eine quiekende Antwort auf den Schmerz, hervorgerufen durch Beugung und Streckung des rechten hinteren Fußballens, gaben, das Testheilmittel [die erfindungsgemäße Verbindung (a) und die Kontrollverbindung (b)], jeweils in 5%iger wäßriger Gummi-arabicum-Lösung suspendiert, oral verabreicht in einer Menge von 1 ml pro 100 kg Körpergewicht. Das Auftreten der quiekenden Antwort wurde über 5 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, und die Inhibierungsrate (%) wurde für die Untersuchung des analgetischen Effekts berechnet. Die Dosis des Testarzneimittels betrug 1,0 mg/kg.
Die Ergebnisse aus den Experimenten 1 bis 3 sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1
Die erfindungsgemäße Verbindung (a): die Verbindung aus Beispiel 1.
Kontrollverbindung (b): N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid

Experiment 4 [1L-1-Bildungsinhibierungstest]

Gesundes menschliches heparinisiertes Peripherblut wurde über Lymphoprep (Daiichi Pharmaceutical Co.) unter aseptischen Bedingungen überschichtet, um rote Blutzellen zu entfernen, und die Zellzahlen wurden auf 2 x 10&sup6; Zellen/ml eingestellt durch Schwenken der Zellen in RPMI-1640-Medium, das 10% fötales Kälberserum, Penicillin 100 U/ml, Streptomycin 100 U/ml, HEPES- Puffer 10 mM und L-Glutamin 2 mM enthielt.
500 µl der hergestellten Zellschwenklösung, 2,0 µg ConA (Sigma Co.) und 250 µl des oben erwähnten Mediums des Testarzneimittels [die erfindungsgemäße Verbindung (a) und die Kontrollverbindung (b)] wurden auf eine Mikroplatte (Flachboden, 24 Vertiefungen, Iwaki Glass Co.] plaziert und in einem 5% CO&sub2;-Inkubator während 48 Stunden inkubiert. Nach Auflösung des Testarzneimittels in Methanol wurde das Testarzneimittel des Mediums auf 0,05% der Endkonzentration an Ethanol eingestellt durch Verdünnung mit dem oben erwähnten Medium. Nach Inkubation wurde die Menge (pg/ml) an 1L-1β im Zellüberstand mit einem ELISA-Kit (Amasham Co.) bestimmt, und die 1L-1β-Bildungsinhibierungsrate (%) wurde berechnet, um den IC&sub5;&sub0;-Wert zu erhalten.
Die Konzentrationen des Testarzneimittels betrugen 0, 3, 10 und 30 µg/ml.
Als Ergebnis wurde ein IC&sub5;&sub0;-Wert für die 1L-1-Bildungsinhibierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (a) von 13,3 µg/ml erhalten, die Kontrollverbindung (b) zeigte aber keine 50% oder höhere Inhibierung in der obigen Konzentration, und deshalb konnte kein IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt werden.

Claims

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel:

oder ein Salz davon.