DE69210483T2

DE69210483T2 - Gegen gefrieren schützende versandeinheiten

Info

Publication number: DE69210483T2
Application number: DE69210483T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Cleary; Schea, Iii
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 1991-01-14
Filing date: 1992-01-13
Publication date: 1996-09-12
Anticipated expiration: 2012-01-14
Also published as: FI108785B; EP0521132A4; ATE137716T1; JP2948907B2; ES2086729T3; FI924079A0; IE75907B1; IE920065A1; HK1007130A1; FI924079L; SG47463A1; NO923543D0; PT100011A; NO923543L; US5181394A; NO305067B1; GR3020347T3; WO1992012071A1; DE69210483D1; AU1196792A

Description

Technischer Hintergrund

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf den Versand und/oder die Lagerung wärmeempfindlichen Materials und insbesondere auf vor Gefrieren schützende Einheiten, die sich für die Verwendung beim Transport und bei der Lagerung von Produkten wie etwa solcher biologisch aktiver Proteine, die beim Gefrieren irreversible physikochemische Schäden erleiden können, geeignet sind.
Es sind bereits zahlreiche Vorschläge für die Entwicklung von isolierten Lagerungs- und Transportbehältnissen gemacht worden, die dazu bestimmt sind, unterschiedliche wärmeempfindliche Produkte wie etwa Nahrungsmittel, Medikamente, Acrylfarben und ähnliches vor Schäden zu schützen. Während ein Schwerpunkt solcher Entwicklungen der Schutz wärmeempfindlicher Produkte vor den negativen Auswirkungen erhöhter Temperaturen war (z.B. U.S.-Patentnr. 4,903,493), sind auch Vorrichtungen entwickelt worden, die so funktionieren, daß sie ein Gefrieren der Produkte verhindern, und weitere Versand- und Lagerungseinheiten sind für den Zweck der Isolierung der Produkte gegenüber sowohl hohen als auch tiefen Extremtemperaturen entwickelt worden. Das U.S.-Patent 4,738,364 schlägt beispielsweise Lösungen für die Probleme vor, die im Zusammenhang mit dem Schutz von Arzneimitteln vor dem Erreichen entweder hoher oder niedriger Temperaturschwellwerte auftreten. Trotz der ständigen Entwicklung von immer besseren Isolierbehältern für den Versand von wärmeempfindlichen Produkten werden die Kosten eines hochwirksamen Wärmeschutzes in den meisten Fällen gegenüber der statistischen Wahrscheinlichkeit, daß extreme Temperaturen erreicht werden, ausgeglichen. Das Ergebnis ist, daß solche Produkte in einer Weise transportiert und gelagert werden, die einen Schutz für die meisten, aber sicherlich nicht für alle Versendungen des Produkts gewährleistet. Während die nachteiligen Auswirkungen des Einflusses extremer Temperaturen auf das Produkt auf der Hand liegen, besteht hierbei ein geringes Risiko für den Endverbraucher. Wo derartige Auswirkungen nicht leicht ermittelt werden können, wie es häufig bei Medikamenten der Fall ist, sind die mit einer Verwendung durch den Verbraucher zusammenhängenden Gefahren von thermisch geschädigten Produkten deutlich erhöht. Die US-A-4,250,998 beschreibt einen isolierten Behälter mit einem Innenbehälter und einem Verschluß, der eine Flasche in einem Hohlraum aufnimmt, der in einer inneren Seitenwand ausgebildet ist und mit einem seine Phase wechselnden Material zwischen der inneren und äußeren Seitenwand gefüllt ist.
Einhergehend mit der neueren Entwicklung von Technologien im Zusammenhang mit rekombinanter DNA ist eine steigende Zahl biologisch aktiver Materialien wie Peptide, Proteine und Glycoproteine für Forschungs- und therapeutische Zwecke verfügbar geworden. Da diese Produkte eine beträchtliche Stärke haben, selbst wenn sie in kleinen Mengen verabreicht werden, werden sie häufig als verdünnte wässrige Lösungen des aktiven Bestandteils in Kombination mit kleinen Mengen von aus pharmazeutischer Sicht akzeptablen Hilfsstoffen und Trägersubstanzen, wie etwa Serumalbumin, geliefert. Untersuchungen bezüglich der Auswirkungen extremer Temperaturen auf diese Zusammensetzungen haben überraschenderweise ergeben, daß ein Gefrieren physikochemische Schäden hervorrufen kann, die beim Auftauen nicht spontan reversibel sind. Insbesondere wurde beobachtet, daß das Gefrieren verdünnter Lösungen von biologisch aktiven Humanproteinen zur Bildung von Arten des Proteins mit sowohl niedrigerem als auch höherem Molekulargewicht Anlaß gibt. Diese Beobachtungen haben in der erwarteten Weise Überlegungen hinsichtlich der Aufrechterhaltung der biologischen Wirksamkeit der Produkte veranlaßt, die einem Gefrieren unterworfen waren. Weiterhin wurden erhebliche Arbeiten in immunologischen Zusammenhängen ausgelöst. In dem Maße, in dem die beobachtete Bildung von Proteinarten höheren Molekulargewichts die Bildung von Aggregaten des therapeutischen Proteins entweder mit anderen Proteinmolekülen oder mit Nicht-Proteinbestandteilen der Zusammensetzung widerspiegelt, besteht ein potentielles Risiko, daß der Patient nachteilige immunologische Reaktionen entwickelt. Solche potentiellen Risiken werden selbstverständlich durch die Tatsache verschärft, daß eine Sichtkontrolle beispielsweise einer Ampulle mit einer Dosierungseinheit, die eine Lösung eines therapeutischen Proteins enthält, ungenügend ist, um erkennen zu lassen, ob das Produkt zu irgendeiner Zeit während des Transports oder der Lagerung gefroren gewesen war und daher unerwünschte Proteinfragmente oder -aggregate enthalten könnte.
Übereinstimmend hiermit besteht daher ein Bedürfnis in der Technik nach neuen, vor Gefrieren schützenden Verpackungseinheiten, die für Transport und Lagerung biologisch aktiver Produkte wie etwa solcher Proteinlösungen, bei denen eine physikochemische Schädigung beim Gefrieren bei Sichtkontrolle nicht erkennbar ist, geeignet sind. Idealerweise würde eine solche Verpackung den geschützten Transport von therapeutischen Proteinen in Glasampullen mit einer Dosierungseinheit ermöglichen, die gewöhnlich als Behälter für therapeutische Wirkstoffe verwendet werden. Eine solche Verpackung sollte den Transport in einem gekühlten, aber nicht gefrorenen Zustand ermöglichen und den Inhalt der Ampullen vor Gefrieren schützen, wenn er extrem tiefen Temperaturen ausgesetzt wird, wie dies gelegentlich beim Vertrieb vorkommen kann. Die Verpackung sollte in dem Maße kostengünstig sein, daß sie einen Gefrierschutz bei den üblichen Transport- und Lagerungsbedingungen gewährleistet. Wenn dennoch einmal außergewöhnlich tiefe Temperaturen aufgetreten sind, sollten die Gefrierschutzverpackungen idealerweise ein Mittel bereitstellen, um nachträglich festzustellen, daß die Behälter extremen Bedingungen ausgesetzt waren, was irreversible physikochemische Schäden hervorgerufen haben könnte.

Zusammenfassung

Gemäß der vorliegenden Erfindung, wie im wesentlichen im Anspruch 1 beansprucht, der im Hinblick auf die Beschreibung der US-A-4,250,998 in zweiteiliger Form abgefaßt ist, werden gegen Gefrieren schützende Transport- und Lagerungseinheiten bereitgestellt, die einerseits Flüssigkeitsbehälter gegen Gefriertemperaturen schützen und andererseits ein sichtbares Signal erzeugen, das angibt, daß die Kälteisolationskapazität der Vorrichtungen überschritten worden ist und die Flüssigkeiten in den Behältnissen der Gefahr des Gefrierens ausgesetzt waren. In bevorzugten Ausführungsformen sind Behälterträger vorgesehen, die leicht und kostengünstig aus Kunststoffmaterial warmgeformt werden können. Die Behälterträger haben innere und äußere Seitenwände. Der doppelwandige Aufbau ermöglicht, daß die Behälter aufnehmende Hohlräume in der inneren Seitenwand ausgebildet werden können, und ermöglicht auch die Bildung eines abgeschlossenen Raums zwischen den Wänden und benachbart den Hohlräumen. In dem abgeschlossenen Raum ist ein seine Phase wechselndes Material untergebracht, daß so wirkt, das es die mit Flüssigkeit gefüllten Behälter, die in den Hohlräumen untergebracht sind, gegen Gefrieren isoliert. Die Transportund Versandeinheiten sind weiterhin mit einem Gefrierindikator ausgestattet, der anzeigt, daß die Flüssigkeiten in den Behältern Temperaturen ausgesetzt waren, die zumindest in der Nähe von denen liegen, bei denen die Flüssigkeiten gefrieren können.
Gegenwärtig bevorzugte Einheiten gemäß der Erfindung beinhalten ein vor Gefrieren schützendes, seine Phase wechselndes Material, beispielsweise ein Carboxymethylzellulose-Gel, dessen Zusammensetzung in einer Weise bestimmt worden ist, daß seine Gefriertemperatur (oder der Temperaturbereich) erreicht wird, wenn das Material Temperaturen ausgesetzt wird, die höher liegen als die Keimbildungstemperatur der Flüssigkeit in den Behältern. Die Gefrieranzeigevorrichtung wird in ähnlicher Weise so ausgewählt, daß ein Signal bereitgestellt ist, wenn die Vorrichtung einer Temperatur ausgesetzt ist, die nicht niedriger (vorzugsweise höher) als die Keimbildungstemperatur der in den Behältern enthaltenen Flüssigkeit ist, die aber ebenfalls niedriger als die Gefriertemperatur des die Phase ändernden Materials ist.
Bei der Verwendung für Transport und Lagerung von beispielsweise therapeutischen Dosen eines auf rekombinante Weise hergestellten humanen Granulozytenkolonien-stimulierenden Faktors hat der Behälterträger einen oder mehrere Hohlräume bzw. Vertiefungen, in denen die Einheitsdosis-Glasampullen angeordnet sind. In dieser Anordnung sind die Glasampullen vor äußeren Krafteinwirkungen und vor seitlicher Bewegung geschützt, die zu einer Berührung mit ähnlich angeordneten Ampullen führen könnte. Die typische Keimbildungstemperatur (d.h. die Eiskeimbildungstemperatur) von wässrigen therapeutischen Lösungen dieses Proteins beträgt weniger als -10ºC, und das seine Phase wechselnde Gelmaterial, das zwischen den Seitenwänden (außerhalb der Hohlräume bzw. Vertiefungen) eingeschlossen ist, ist so zusammengesetzt, daß seine Gefriertemperatur etwa -1ºC beträgt. Die Gefrieranzeige, die in der Einheit vorhanden ist, wäre typischerweise in einem Hohlraum bzw. einer Vertiefung benachbart zu dem Hohlraum, in dem sich Ampullen befinden, angeordnet, und die Anzeige wäre so eingerichtet, daß sie ein irreversibles Signal erzeugt, wenn sie einer Temperatur von weniger als -1ºC, aber gleich oder höher als -10ºC ausgesetzt ist. Geeignete Gefrieranzeigen bestehen beispielsweise aus einem flüssigen Farbstoff in einem zerbrechlichen Behälter.
Ein Deckel ist wahlweise vorgesehen, um den Raum zu verschlie ßen, in dem die Behälter und die Gefrieranzeige angeordnet sind. Wenn die Einheit Kälte ausgesetzt wird, isoliert das seine Phase wechselnde Material die flüssige Proteinzusammensetzung bis zu dem Punkt, an dem das die Phase wechselnde Material selbst gefriert und nicht mehr isolieren kann. Wenn die Temperatur in der Einheit weiterhin abfällt, wird die Gefrieranzeige "aktiviert", um ein Signal zu geben, daß die Eiskeimbildungstemperatur der wässrigen therapeutischen Lösung in den Ampullen angenähert, wenn nicht überschritten worden ist. Diese vorbestimmte Abfolge der Ereignisse ermöglicht es dem Vertreiber oder Endverbraucher der therapeutischen Lösung, eine informierte Entscheidung betreffend die Verwendung des Produktes zu treffen.
Zahlreiche Aspekte und Vorteile der Erfindung werden anhand der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen deutlich, wobei auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen ist, in denen:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Transport- und/oder Lagerungseinheit gemäß der Erfindung ist, die die typische Anordnung der Ampullen und des Gefrierindikators zeigt;
Fig. 2 eine Draufsicht von oben auf eine Einheit gemäß Fig. 1 ist;
Fig. 3 eine Schnittansicht längs Linie 3-3 in Fig. 2 ist;
Fig. 4 eine Schnittansicht längs Linie 4-4 in Fig. 2 ist;
Fig. 5 eine Schnittansicht längs Linie 5-5 in Fig. 2 ist;
Fig. 6 eine Schnittansicht längs Linie 6-6 in Fig. 2 ist;
und
Fig. 7 eine Seitenansicht von hinten einer Einheit gemäß Fig. 1 ist, wobei ein Teil herausgeschnitten ist.

Detaillierte Beschreibung

Die vorliegende Erfindung zielt insbesondere auf Probleme in der Technologie, die mit dem Versand und der Lagerung von Produkten zusammenhängen, die beim Gefrieren Beschädigungen erleiden können, und insbesondere auf Probleme, die beim Versand flüssiger Zusammensetzungen auftreten, die im gefrorenen Zustand eine physikochemische Beschädigung erleiden können. Typische Zusammensetzungen dieses Typs sind beispielsweise verdünnte wässrige Lösungen von Proteinen wie etwa von biologisch aktiven Proteinen, die zur wissenschaftlichen Forschung und für therapeutische Zwecke dienen sollen. Solche Stoffe werden üblicherweise in Glasampullen kleinen Volumens (z.B. 2 bis 3 cm³) geliefert. Die wässrigen Lösungen der Proteine beinhalten üblicherweise verdünnende Stoffe, Hilfs- und Trägerstoffe sowie eine Anzahl chemischer Zusammensetzungen. In bestimmten Fällen ist festgestellt worden, daß der aktive Bestandteil eine nachteilige physikochemische Veränderung während des Gefrierens der wässrigen Lösungen erfährt. Die Veränderungen werden durch das Vorhandensein von Proteinarten mit höherem und niedrigerem Molekulargewicht gekennzeichnet, wie durch chromatographische Analysen erwiesen worden ist. Es ist nicht festgestellt worden, daß sich diese Proteinarten beim Erwärmen wieder in die ursprünglichen Proteinarten umwandeln.
Erfindungsgemäße Versandeinheiten sind so ausgelegt, daß sie Behältnisse wie etwa Glasampullen vor äußeren Krafteinwirkungen während des Transports schützen und demgemäß einen oder mehrere Hohlräume bzw. Vertiefungen beinhalten, in denen die zylindrischen Glasampullen angeordnet sind. Die Versandbehälterträger wirken weiterhin so, daß sie die Ampullen vor den negativen Auswirkungen kalter Temperaturen schützen und sind für diesen Zweck doppelwandig hergestellt, wobei die Umfangsränder der Wände miteinander verbunden sind, um einen abgeschlossenen Raum um die Hohlräume herum zu schaffen, in denen sich die Ampullen befinden. Die Behälter werden in einfacher Weise aus thermoplastischem Material hergestellt, wie etwa aus hochschlagfestem Polystyrol, glycolmodifiziertem Polyethylenterephtalat, und vorzugsweise aus Polyvinylchlorid. Die äußere Wand hat typischerweise die Form eines rechteckigen, offenen Kastens, und die innere Seitenwand hat eine Anzahl von Vertiefungen zur Aufnahme einer Anzahl von Ampullen. Die äußere und innere Seitenwand ist so bemessen und geformt, daß das innere Seitenwandteil in den äußeren Kasten hineingesetzt werden kann und die oberen Ränder mit einem Lösungsmittel oder mittels Wärme miteinander verbunden werden können, wodurch ein abgeschlossener Raum (außerhalb der inneren Seitenwand und innerhalb der äußeren Seitenwand) geschaffen wird, der wenigstens einen Teil eines jeden Hohlraums bzw. einer jeden Vertiefung umgibt.
Innerhalb des geschlossenen Raums zwischen den Seitenwänden weisen die erfindungsgemäßen Behälterträger ein seine Phase wechselndes Material auf, welches in den höchst bevorzugten Ausführungsformen eine große Schmelzwärme aufweist. Obwohl Wasser als die Phase wechselndes Material dienen kann, ist die Möglichkeit einer Leckage unter Umständen problematisch, so daß Gelmaterialien wie beispielsweise ein Stärkegel, Agarosegel, Gelatine und insbesondere ein wässriges Carboxymethylzellulosegel gegenwärtig bevorzugt werden. Derartige Gelmaterialien werden auch deshalb bevorzugt, da sie ein geringeres Leckagerisiko haben und den Einheiten eine strukturelle Einheitlichkeit verleihen.
In den Behälterträgern ist eine Gefrieranzeige angeordnet, die ein sichtbares Signal bereitstellt, wenn sie einer vorgewählten Temperatur ausgesetzt wird. Die Gefrieranzeige ist typischerweise benachbart zu den zu versendenden Behältern oder Ampullen angeordnet (d.h. innerhalb der inneren Seitenwand), und hierfür kann eine getrennte Vertiefung bzw. Hohlraum zur Aufnahme der Gefrieranzeige vorgesehen sein. Ein Deckel kann vorgesehen sein, um den Innenraum der inneren Seitenwand zu verschließen und zu verhindern, daß die Ampullen und die Gefrieranzeige herausfallen, wenn der Träger gekippt oder umgedreht wird. Wenn gewünscht, kann der Deckel doppelwandig ausgeführt sein und zwischen den Wänden ein isolierendes, einen Phasenwechsel ausführendes Material aufweisen.
Die Gefrieranzeige kann unterschiedlich ausgeführt sein, sie muß nur so arbeiten, daß sie ein irreversibles sichtbares Signal liefert, welches anzeigt, daß eine bestimmte untere Temperatur in dem Raum, in dem die Ampullen angeordnet sind, erreicht worden ist. Daher sind einfache Vorrichtung wie etwa die in U.S.-Patent 4,191,125 beschriebenen Gefrieranzeigen geeignet, während auch Thermoelementvorrichtungen unterschiedlicher Art verwendet werden können. Kurz gesagt enthalten diese Einrichtungen in einer zerbrechlichen Ampulle eine Lösung, die bei einer vorbestimmten Temperatur gefriert, wodurch die Ampulle bricht. Bei Erwärmung wird die Lösung an ein Absorptionspapier abgegeben, wodurch ein leicht sichtbares Signal bereitgestellt wird.
Fig. 1 bis 7 zeigen eine gegenwärtig bevorzugte Ausführungsform einer Transport- und/oder Lagerungseinheit gemäß der Erfindung, wobei der Behälterträger 10 zur Verwendung für die Lagerung von zehn zylindrischen Glasampullen 11 bestimmt ist. Der Behälterträger 10 ist ersichtlich aus einem äußeren Seitenwandelement 12 und einem inneren Seitenwandelement 13 aufgebaut. Die äußere Seitenwand 12 hat die Form eines offenen, rechteckigen Kastens. Die innere Seitenwand 13 weist zehn zylindrische Hohlräume oder Vertiefungen 14 auf 1 die so bemessens sind, um die Aufnahme der Ampullen 11 zu ermöglichen. In der dargestellten Ausführungsform beinhaltet die innere Seitenwand 13 weiterhin eine zentral angeordnete, rechteckige Vertiefung 15, in der die Gefrieranzeige 16 in einer Position neben den Vertiefungen 14 und den darin angeordneten Ampullen 11 aufgenommen ist. Jede der Seitenwände besitzt einen nach außen weisenden Rand oder Flansch 17, der so bemessen ist&sub1; daß das Einsetzen der inneren Seitenwand 13 in die äußere Seitenwand 12 möglich ist. Die Ränder 17 können mittels Lösungsmittel oder Wärme dicht miteinander verbunden werden, so daß ein abgeschlossener Raum 18 zwischen den Seitenwänden und um die in der inneren Seitenwand 13 ausgebildeten Vertiefungen (außerhalb dieser) entsteht.
In der dargestellten Ausführungsform sind die die Ampullen aufnehmenden Vertiefungen 14 in einer Gruppierung angeordnet, die ein leichtes Einsetzen und Herausnehmen der Ampullen ermöglicht. Insbesondere sind die Vertiefungen mit einem erhöhten äußeren Absatz 19 und einem relativ dazu vertieften inneren Absatz 20 ausgebildet, wodurch Platz zum leichten Erfassen der Ampullen bereitsteht. Ein nicht dargestellter Deckel kann vorgesehen sein und auf dem gestuften Flansch 21 aufliegen, um den die Ampullen umgebenden Raum abzuschließen.
Der Raum 18 zwischen den Seitenwänden 12 und 13 ist wenigstens teilweise mit einem die Phase wechselnden Material 22 ausgefüllt. Es wird eine solche Menge des die Phase wechselnden Materials verwendet, daß der Raum außerhalb der Vertiefungen 14 mit dem Material gefüllt ist und entweder am Boden oder an der Oberseite des Behälters ein "Kopfbereich" vorhanden ist, um die Volumenausdehnung des Materials beim Gefrieren zu ermöglichen. Um einen Kopfbereich am Boden des Behälters bereitzustellen, wird ein vernetzbares, flüssiges Gelmaterial in die äußere Seitenwand 12 eingefüllt und füllt diese teilweise aus, wonach die innere Seitenwand 13 in die äußere Seitenwand eingesetzt wird. Die beiden Seitenwände werden miteinander versiegelt, und die Einheit wird umgedreht, wodurch sich ein Kopfbereich am Boden der Einheit bilden kann, wenn sich das Gel verfestigt.
Die Gefrieranzeige 16, die in dieser Auführungsform dargestellt ist, weist ein mit einem gefärbten wässrigen Material gefüllte, zerbrechliche Ampulle auf. Die Ampulle ist von einem absorbierenden Material umgeben, beispielsweise Filterpapier und wird von einem festen Rückenteil und einem starren Abdeckteil für den Transport gehalten. Wenn die Flüssigkeit in der Ampulle gefriert, bricht die Ampulle, und wenn wieder höhere Temperaturen auftreten (etwa Raumtemperatur), wird die Flüssigkeit von dem absorbierenden Material absorbiert und liefert ein Farbsignal.
In den Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine spezielle Beziehung zwischen der Gefriertemperatur der transportierten Flüssigkeit, der Gefriertemperatur des die Phase wechselnden Materials und der Temperatur, bei der die Gefrieranzeige ein sichtbares Signal erzeugt, eingehalten. Insbesondere ist die Gefriertemperatur des die Phase wechselnden Materials höher gewählt als die Keimbildungstemperatur des zu transportierenden flüssigen Materials. Die Temperatur, bei der die Gefrieranzeige ihr Signal erzeugt, ist dementsprechend so gewählt, daß sie niedriger liegt als die Gefriertemperatur des die Phase wechselnden Materials und gleich oder größer als die Keimbildungstemperatur der zu transportierenden Flüssigkeit.
Es folgt eine Beschreibung einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die zur Verwendung bei Transport und Lagerung von Glasampullen bestimmt ist, welche verdünnte wässrige Lösungen eines auf rekombinante Weise hergestellten humanen Granulozytenkolonien-stimulierenden Faktors enthalten, der eine Eiskeimbildungstemperatur von etwa -10ºC bis -16ºC aufweist.
Jeder Behälterträger ist aus weißgefärbtem, reinem Polyvinylchlorid-Plattenmaterial mit einem Dickenmaß von 0,040 (± 10 %) Inch hergestellt. Die innere Seitenwand des Behälterträgers ist warmgeformt und weist zehn zylindrische Vertiefungen zur Aufnahme von zehn versiegelten Glasampullen mit 2 cm³ Inhalt und eine rechteckige Vertiefung zur Aufnahme der Gefrieranzeigevorrichtung auf. Die rechteckige (etwa 4 3/4 mal 2 3/4 Inch) äußere Seitenwand des Kastens hat eine Gesamttiefe von etwa 1 7/8 Inch. Die innere Seitenwand ist in die äußere Seitenwand eingesetzt und hochfrequenzversiegelt, um einen abgeschlossenen Innenraum mit einem Abstand der Verteifungen vom Boden des Kastens von etwa 3/8 Inch zu schaffen.
Vor dem Einsetzen und Versiegeln der inneren und äußeren Seitenwände wird der Kasten der äußeren Seitenwand mit etwa 140 g einer frisch zubereiteten Mischung von Wasser mit 2 Gew.-% selbstgelierender Carboxymethylzellulose gefüllt. Diese Menge des Gelmaterials läßt etwa 5 bis 10 % des eingeschlossenen Volumens des Behälterträgers als Kopfbereich frei. Das selbstgelierende Material wird durch P.P.A. Inc., Minneapolis, Minnesota als eine Variante ihres Unigel 18-C Produkts formuliert und enthält 715 Gew.-% Methylparaben. Die Gefriertemperatur des Gels beträgt etwa -1ºC.
Die Gefrieranzeige beinhaltet eine kugelförmige Ampulle, die von PyMaH Corp., Somerville, New Jersey, hergestellt wird und als Komponente ihres Freezewatch -Produkts Nr. 9800 vertrieben wird, das die Bezeichnung des U.S.-Patents 4,191,125 trägt. Die Ampulle ist mit einem absorbierenden Filterpapier abgedeckt und in einer Kunststoff-Blisterverpackung mit einer transparenten Abdeckung eingeschlossen. Das Produkt ist so spezifiziert, daß die Ampulle bei -4ºC bricht und ihren rotge färbten Inhalt freisetzt. Beim anschließenden Erwärmen wird die rote Flüssigkeit von dem Filterpapier absorbiert wodurch ein deutlich sichtbares Signal (wie in Fig. 7 dargestellt) bereitgestellt wird, daß eine Temperatur in der Nähe der Eiskeimbildungstemperatur der wässrigen Proteinlösung näherungsweise erreicht worden ist.
Zahlreiche Modifikationen und Varianten der beschriebenen Erfindung sind für den Fachmann möglich, weshalb lediglich die Einschränkungen von Bedeutung sind, die aus den beigefügten Ansprüchen hervorgehen.

Claims

1. Lagereinheit für Behältnisse einer flüssigen Zusammensetzung, die beim Gefrieren einer physikochemischen Veränderung unterliegen kann, wobei die Einheit umfaßt:

einen Behältnisträger (10) mit doppelten Seitenwänden, beinhaltend

eine innere Seitenwand (13), in der Hohlraummittel (14) ausgebildet sind, die die Anordnung von wenigstens einem Behältnis in einer gegen Bewegung gesicherten Position ermöglichen,

einer äußeren Seitenwand (12),

wobei die innere und die äußere Seitenwand (13, 12) des besagten Behältnisträgermittels (10) dazwischen einen abgeschlossenen Raum (18) festlegen, der benachbart zu wenigstens einem Teil des Hohlraummittels liegt;

ein seine Phase wechselndes Material (22), das in dem geschlossenen Raum (18) benachbart zu dem Hohlraummittel angeordnet ist und dieses wenigstens teilweise ausfüllt,

dadurch gekennzeichnet, daß das seine Phase wechselnde Material (22) eine Gefriertemperatur hat, die höher ist als die Keimbildungstemperatur der flüssigen Zusammensetzung in dem Behältnis; wobei die Einheit weiterhin ein Gefrieranzeigemittel (16) umfaßt, um ein irreversibles visuelles Signal dafür zu erzeugen, daß benachbart zu dem Hohlraummittel eine Temperatur unterhalb der Gefriertemperatur des seine Phase wechselnden Materials (22), aber nicht unterhalb der Keimbildungstemperatur der flüssigen Zusammensetzung erreicht worden ist.

2. Lagereinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das visuelle Signal beim Erreichen einer Temperatur zwischen der jeweiligen Keimbildungstemperatur der flüssigen Zusammensetzung und der Gefriertemperatur des seine Phase wechselnden Materials (22) erzeugt wird.

3. Lagereinheit nach Anspruch 1, weiter gekennzeichnet durch ein Hohlraummittel (15), das in der inneren Seitenwand (13) ausgebildet ist und die Anordnung des Gefrieranzeigemitteis (16) darin ermöglicht.

4. Lagereinheit nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Anzahl von einen gegenseitigen Abstand aufweisenden Hohlräumen (14), die in der inneren Seitenwand ausgebildet sind und eine Anzahl der besagten Behältnisse aufnehmen.

5. Lagereinheit nach Anspruch 1, weiter gekennzeichnet durch ein Deckelverschlußmittel, um in Kombination mit der inneren Seitenwand (13) einen abgeschlossenen Raum zu bilden, der das Hohlraummittel und das Gefrieranzeigemittel (16) einschließt.

6. Lagereinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das visuelle Signal, das durch das Gefrieranzeigemittel (16) erzeugt wird, ein farbiges Signal ist.

7. Lagereinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefrieranzeigemittel (16) eine zerbrechbare Ampulle umfaßt, die eine Flüssigkeit enthält, welche sich beim Gefrieren ausdehnt, um die Ampulle zu zerbrechen.

8. Lagereinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das seine Phase wechselnde Material (22) ein wässriges Carboxymethylzellulose-Gel ist.

9. Lagereinheit nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel weniger als den gesamten eingeschlossenen Raum zwischen der inneren und äußeren Seitenwand (13, 12) ausfüllt.

10. Lagereinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet&sub1; daß sowohl die innere als auch die äußere Seitenwand (13, 12) aus warmgeformtem Kunststoffmaterial besteht.

11. Lagereinheit nach Anspruch 1, umfassend eine gegen Gefrieren schützende Lagereinheit für eine Anzahl von Behältnissen mit einer wässrigen Lösung eines biologisch aktiven Proteins, das beim Gefrieren eine physikochemische Veränderung erfahren kann, dadurch gekennzeichnet, daß

die innere und die äußere Seitenwand (13, 12), die einen abgeschlossenen Raum dazwischen festlegen, sich benachbart zu dem Hohlraummittel befinden;

das seine Phase wechselnde Material (22) eine Gefriertemperatur hat, die höher ist als die Keimbildungstemperatur der wässrigen Lösung in den Behältnissen;

wobei das Gefrieranzeigemittel (16) zum Erzeugen eines irreversiblen visuellen Signals dient, daß eine Temperatur zwischen der Gefriertemperatur des seine Phase wechselnden Materials (22) und der Eiskeimbildungstemperatur der wässrigen Lösung erreicht worden ist.

12. Lagereinheit nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Seitenwand (13) ein zusätzliches Hohlraummittel beinhaltet, das die Anordnung des besagten Gefrierindikators darin in einer gegen Bewegung gesicherten Stellung ermöglicht.

13. Lagereinheit nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Eiskeimbildungstemperatur der wässrigen Lösung weniger als -10ºC und die Gefriertemperatur des seine Phase wechselnden Materials (22) etwa -1ºC beträgt.