DE69130107T2

DE69130107T2 - Partricinderivate

Info

Publication number: DE69130107T2
Application number: DE69130107T
Authority: DE
Inventors: Tiberio I-20146 Milan Bruzzese; Franco I-20080 Zelo Surrigone Milan Ottoni; Massimo I-20144 Milano Signorini
Original assignee: Prodotti Antibiotici SpA
Current assignee: Pro Aparts Investimentos e Consultoria Ltda
Priority date: 1990-12-03
Filing date: 1991-11-21
Publication date: 1999-01-21
Anticipated expiration: 2011-11-22
Also published as: ATE170529T1; JP3113880B2; IT9022268A1; KR920012105A; IT1243404B; IT9022268A0; US5298495A; DE69130107D1; KR100205933B1; EP0489308B1; EP0489308A1; JPH04300892A; ES2119750T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate von Partricin und seiner Komponenten, Partricin A und B, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Partricin ist ein Polyenmakrolid der Heptaengruppe. Seine Struktur wird in Merck Index, 11. Aufl., Nr. 6997 erläutert. Es wurde aus den Fermentationsbrühen von Streptomyces aureofaciens, NRRL 3878-Stamm (GB-B-1 357 538), isoliert und besteht aus zwei Komponenten in einem Verhältnis von etwa 1 : 1, Partricin A und Partricin B, wobei der einzige Unterschied zwischen ihnen die Gruppe -NHCH&sub3; bzw. -NH&sub2; in para-Stellung des aromatischen Rings an der Seitenkette, die an das C-37 des Makrolids gebunden ist, ist. Die beiden Komponenten werden nach bekannten Verfahren getrennt, wie beispielsweise durch präparative Silicagel- oder Umkehrphasenchromatographie oder durch Craig-Gegenstromverteilung; alternativ können die Komponenten A und B unabhängig durch Fermentation erhalten werden.
Partricin und seine individuellen Komponenten A und B besitzen hohe antifungale und antiprotozoale Aktivitäten. Neuere Untersuchungen haben ihre potentielle Verwendung ebenfalls an anti-hypercholesterinämische, anti-hyperlipämische oder antivirale Mittel und als therapeutische Mittel zur Heilung der benignen Prostatahyertrophie gezeigt. Die pharmakologischen Eigenschaften von Partricin werden seinen Bindungs- und Wechselwirkungsfähigkeiten mit Sterolverbindungen zugeschrieben. Jedoch, bedingt durch die hohe Toxizität von Partricin, die im wesentlichen auf die Unfähigkeit, zwischen Fungalzellenwand-Ergosterol und menschlichem Zell-Cholesterin zu unterscheiden, zurückzuführen ist, wurde bis jetzt keine praktische Anwendung für Partricin auf therapeutischem Gebiet gefunden.
Im Gegensatz dazu wird sein Methylester oder Mepartricin (vergleiche beispielsweise US-A-3 780 173 und Merck-Index, 11. Aufl., Nr. 5733) vielfach als antifungales Mittel bei topischen und systemischen Zubereitungen und ebenfalls vorteilhafterweise bei der Behandlung von benigner Prostatahypertrophie verwendet.
Obgleich dieses weniger toxische und aktivere Derivat eine wesentliche Verbesserung, verglichen mit Partricin darstellt, besitzt Mepartricin noch eine recht hohe Toxizität und kann Hämolyse und Nephrotoxizität, insbesondere bei langen Behandlungen, verursachen.
Da weiterhin Mepartricin wasserunlöslich ist, können die injizierbaren Lösungen, die zur Behandlung ernsthafter systemischer Infektionen erforderlich sind, nur in Anwesenheit von grenzflächenaktiven Mitteln, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat (SLS), hergestellt werden. Es soll bemerkt werden, daß diese Technik nicht die Herstellung wahrer Lösungen sondern nur mizellärer Dispersionen ermöglicht, was sowohl aus den Absorptionsmaxima, die charakteristischerweise zu längeren Wellenlängen verschoben sind, und einer veränderten Absorption in den UV-Spektren hervorgeht. Es muß ebenfalls beachtet werden, daß die Anwesenheit eines grenzflächenaktiven Mittels, wie SLS, in den Zubereitungen zusätzliche Toxizität verursachen kann.
In der Literaturstelle The Journal of Antibiotics, Bd. XXXV, Nr. 7, Seiten 911-914 (1982), beschreiben Wright et al. Amidderivate von Polyenmakroliden, die eine Aminoacylgruppe in der Mykosamingruppierung enthalten und die antimikrobielle Aktivität zeigen. Solche Derivate sind nicht leicht bioverfligbar und zeigen eine bestimmte Toxizität.
Aufgrund des vorhergesagten und ungeachtet der Anwesenheit einer Reihe von funktionellen Gruppen in dem Partricinmolekül, die eindeutige chemische Umwandlungen hindern, besteht ein wahrer Bedarf nach neuen Derivaten, die
a) eine niedrige Toxizität und höhere Aktivität, verglichen mit dem natürlichen Antibiotikum und Mepartricin, besitzen,
b) mittels pharmazeutisch annehmbarer Mittel in wasserlösliche Salze überführt werden können, die zur Herstellung von injizierbaren Formen und oralen Zubereitungen, die bessere Bioverfügbarkeit besitzen, verwendet werden können.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Derivate von Partricin und seine individuellen Komponenten A und B der folgenden allgemeinen Formel (I)
Partricin A: R' = CH&sub3;
Partricin B: R' = H
zur Verfügung zu stellen, worin
R' ein Wasserstoffatom (Partricin B) oder eine Methylgruppe (Partricin A) bedeutet;
R&sub1; eine -CO(CH&sub2;)mNR&sub3;R&sub4;-Aminoacylgruppe bedeutet, worin m = 1, 2 oder 3, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder unterschiedlich sein können, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthalten kann, wobei dieses letztere vorzugsweise Methyl- oder 2-Hydroxyethyl-substituiert ist;
R&sub2; eine Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, NR&sub3;R&sub4;-Amino- oder -NH-(CH&sub2;)m-NR&sub3;R&sub4;-Aminoalkylaminogruppe, worin m, R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, oder eine substituierte -NH(CH&sub2;)m-R&sub5;-Alkylaminogruppe bedeutet, worin m die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt und R&sub5; einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Stickstoffring, der gegebenenfalls N-Methyl- oder N-Ethylsubstituiert sein kann, bedeutet, X das Anion einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure bedeutet und n 0, 1 oder 2 bedeutet.
Aus dem obigen folgt, daß die erfindungsgemäßen Derivate basische Amide an der Mykosamin-Aminogruppe von Partricin und Partricin A und B oder ihrer Ester- oder Amidderivate an der C-18-Carboxygruppe sind. Die Mykosamin-Aminogruppe wird daher in ein Amidderivat durch Umsetzung mit der Carboxygruppe einer Säure, die eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthält, umgewandelt, um an der Molekülstelle eine basische Stelle beizubehalten. Die C-18-Carboxygruppe ist entweder frei oder alternativ durch Bildung eines Derivats, wie eines Esters oder eines neutralen oder basischen Amids, modifiziert.
Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Derivate sind Partricin, Partricin A und B und ihre Derivate in der Carboxygruppe, wie beispielsweise Ester (US-A- 3 780 173) und Amide. Diese letzteren können leicht durch Umsetzung der C-18-Carboxygruppe mit einem primären oder sekundären Amin in Anwesenheit von Diphenylphosphorazidat synthetisiert werden. Die Synthese der erfindungsgemäßen Derivate umfaßt die Bildung einer Amidbindung zwischen der primären Aminogruppe in der C-3'- Stellung bei den obigen Ausgangsmaterialien (im folgenden nur als "Amine" bezeichnet) und der Carboxygruppe einer Aminosäure der allgemeinen Formel (II):
HOOC-(CH&sub2;)m-NR&sub3;R4
worin m, R&sub3; und R&sub4; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Die Herstellung erfolgt nach Verfahren, die auf diesem Gebiet der chemischen Synthesen bekannt sind, wie beispielsweise durch Umsetzung zwischen einem Amin und einem Säurechlorid, bevorzugt in Anwesenheit eines HCl-Akzeptors, wie einer anorganischen oder tertiären organischen Base, durch Umsetzung zwischen einem Amin und einem Ester der Aminosäure, durch direkte Umsetzung zwischen den Amino- und Carboxygruppen mittels Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD) in Anwesenheit oder ohne Anwesenheit von Adjuvantien, wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), durch Umsetzung zwischen einem Amin und dem Carboxy-aktivierten Derivat einer Aminosäure, wie beispielsweise Hydroxybernsteinsäureimidester, Ester mit Mono-, Dinitro- oder Polyhalogenphenolen, Imidazolid, hergestellt durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol oder dem gebildeten Azid mit Diphenylphosphorazidat (DPPA), gegebenenfalls in Anwesenheit tertiärer organischer Basen, wie beispielsweise Triethylamin.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von DPPA; das Ausgangsaminderivat wird in einem Gemisch aus chlorierten Lösungsmitteln und niedrigen aliphatischen Alkoholen oder bevorzugt in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid etc. gelöst und dann mit äquimolaren Mengen von DPPA und Säure behandelt. Das Molverhältnis von DPPA/ Säure zu Amin liegt im Bereich von 1 bis 6, und die Addition der Reagentien zu dem Amin erfolgt entweder auf einmal oder durch langsames Zutropfen oder portionsweise in geeigneten Intervallen. Die Reaktionszeiten liegen im Bereich von 1 bis 36 Stunden, bevorzugt 3 bis 12 Stunden. Die Temperatur liegt im Bereich von 0º bis 50ºC, üblicherweise 15º bis 25ºC.
Die optimalen Bedingungen für die Herstellung jedes individuellen Produkts werden gemäß Vorversuchen ausgewählt, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) kontrolliert wird. Nach Beendigung der Reaktion oder nachdem ein optimales Verhältnis des Produkts zu nichtumgesetztem Amin oder Nebenprodukten, sofern vorhanden, erreicht wird, was durch TLC angezeigt wird, werden die Reaktionsprodukte durch geeignete organische Lösungsmittel präzipitiert und abfiltriert.
Die Endreinigung erfolgt nach verschiedenen Verfahren, wie beispielsweise durch Auflösung und Repräzipitation in Lösungsmitteln, Kristallisation, Chromatographie und Craig- Gegenstromverteilung.
Die Chromatographie und die Gegenstromverteilung erlauben auch, daß die erfindungsgemäßen Derivate in die individuellen Komponenten A und B getrennt werden können. Diese letzteren werden jedoch bevorzugt, gemäß den oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung der individuellen Komponenten Partricin A und B, ihrer Ester und Amide als Ausgangsmaterialien erhalten.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Derivate, worin die C-18-Carboxygruppe in Form eines Esters oder Amids vorliegt, durch die bereits beschriebene Kondensationsreaktion der primären Amino(Mykosamino)gruppe von Partricin A oder B mit Aminosäuren der allgemeinen Formel (II), gefolgt von der Herstellung der Ester oder der Amide an der Carboxygruppe gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate sind Feststoffe mit dunkelgelber Farbe, hohem und schlecht definiertem Schmelzpunkt (allmähliche Zersetzung), löslich in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid etc., schlecht löslich in den meist üblichen organischen Lösungsmitteln, unlöslich in Wasser. Die Endkontrolle und Charakterisierung der Endprodukte erfolgt gemäß üblichen Verfahren: TLC, HPLC, Elementaranalyse, Massenspektrometrie, IR, UV. Was die UV-Spektren betrifft, soll bemerkt werden, daß die Spektren der erfindungsgemäßen Derivate und der entsprechenden Ausgangsmaterialien qualitativ gleich sind, da das Chromophor unverändert ist.
Die erfindungsgemäßen Derivate werden in Salze durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Benzoe-, Glykol-, Glucon-, Glucuron-, Ascorbin-, Asparagin-, Glutaminsäure etc., überführt.
Die Salze werden erhalten, indem 1 bis 2 mol Säure zu der wäßrigen Suspension der erfindungsgemäßen Derivate zugegeben werden. Aus den entstehenden Lösungen werden die Salze gemäß üblicher Verfahren, wie beispielsweise Vakuumverdampfung zur Trockene, Gefriertrocknen, Sprühtrocknen, Konzentrieren und Kühlen, Präzipitation mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln etc., isoliert. Die Salze mit organischen Säuren sind bevorzugt, da ihre wäßrigen Lösungen im allgemeinen neutral oder nur schwach sauer reagieren. Die oben erwähnten Salze sind ausreichend in Wasser löslich, so daß injizierbare pharmazeutische Formen hergestellt werden können. Weiterhin ist die Bioverfügbarkeit der oralen pharmazeutischen Formen, hergestellt mit aktiven Bestandteilen in Form ihrer wasserlöslichen Salze, üblicherweise höher.
Die erfindungsgemäßen Derivate zeigen antifungale und antiprotozoale Aktivitäten, vergleichbar mit oder sogar höher als Partricin und Mepartricin, aber niedrigere hämolytische Eigenschaft und niedrigere lokale und systemische Toxizität.
Diese Eigenschaften ergeben günstigere therapeutische Indices, wobei diese Verbindungen nützlich sind, nicht nur für die klinische Therapie von fungalen und protozoalen Infektionen, sondern ebenfalls und insbesondere zur Heilung von Krankheiten, bei denen langandauernde Behandlungen erforderlich sind, wie beispielsweise Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, benigne Prostatahypertrophie etc. Die niedrigere Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate und ihrer Salze ermöglicht auch ihre Verwendung in hohen Dosiseinheiten, beispielsweise bei der Kontrolle von Infektionen, die durch potentiell empfindliche Viren mit Lipidumhüllung, wie dem Virus des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS), hervorgerufen werden.
Für alle therapeutischen Verwendungen werden die erfindungsgemäßen Derivate und ihre Salze mit geeigneten Mengen pharmazeutisch annehmbarer flüssiger oder fester Träger verdünnt. Die Zubereitungen umfassen beispielsweise Tabletten, Brausetabletten, Pulver, Granulate, Kapseln für die orale Verabreichung sowie Suspensionen und Lösungen in geeigneten wäßrigen und öligen Trägern für die orale Verabreichung. Orale Formen mit langsamer Freisetzung und enterisch beschichtete Zubereitungen werden ebenfalls hergestellt. Diese letzteren sind besonders geeignet, um die verringerte Stabilität von einigen erfindungsgemäßen Derivaten in stark saurem pH-Medium zu umgehen.
Cremes und Salben werden für die Verwendung in der Dermatologie hergestellt, und Suppositorien, Bougies und Vaginalsuppositorien oder Tabletten werden für die topische Verwendung hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Derivate können ebenfalls parenteral in Form von wäßrigen sterilen Lösungen oder bevorzugt als gefriergetrocknete Pulver, die zum Zeitpunkt der Verwendung aufgelöst werden, verabreicht werden. In den injizierbaren Zubereitungen, noch mehr in den anderen Zubereitungen werden die Verbindungen in Form der wasserlöslichen Salze verwendet.
Sofern erforderlich, sind Kombinationen mit anderen Arzneimitteln möglich, abhängig von den pathologischen Zuständen, die therapeutisch behandelt werden sollen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Partricinderivate wurden gemäß IR- und UV = Spektrometrie, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatographie (TLC) und Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht.
TLC erfolgte an Silicagel 60, F254 Merck, Platten unter Verwendung eines CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/H&sub2;O/NH&sub4;OH, 85/15/1/1 Vol./Vol., Gemisches als Eluierungsmittel, und einer UV-Lampe, λ = 254 nm, als Detektor.
HPLCs erfolgten mit einem Hitachi-Merck-Instrument, bestehend aus einer L 6200 ternären Gradientenpumpe, L 4000 UV-Detektor mit variablen Wellenlängen und L 2000 Integrator.
Bedingungen: Merck Hibar Lichrocart 125 mm, 4 mm Säule, gepackt mit Superspher 100 RP-18,4 um, Gemischen aus 5 mM EDTA in H&sub2;O und Acetonitril als Eluierungsmittel;
Detektion: UV, λ = 378 nm; Strömungsgeschwindigkeit 1 ml/min. Raumtemperatur. Es wurden die folgenden drei Arten von Gradienten verwendet:
* = Wiedereinstellung der Ausgangsbedingungen und Reäquilibrierung der Säule

Beispiel 1 - N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A, Methylester

11,4 g (10 mmol) Partricin-A-methylester (Mepartricin A) wurden in 110 ml Dimethylacetamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5,15 g (50 mmol) Dimethylaminoessigsäure (Dimethylglycin), 5,05 g (50 mmol) Triethylamin und 13,76 g (50 mmol) Diphenylphosphorazidat nacheinander unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch TLC geprüft wurde (das Verfahren ist in der Einleitung der Beispiele näher erläutert). Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 11 Ether/Ethanol-Gemisch (9 : 1) behandelt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet. Das entstehende Rohprodukt (etwa 12 g) wurde bevorzugt durch präparative Mitteldnickchromatographie (MPLC) unter Verwendung von Silicagel in einem Gewichtsverhältnis von 12 : 1, bezogen auf das Rohprodukt, gereinigt. Ein CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/H&sub2;O/NH&sub4;OH-Gemisch, 85/15/l/l Vol./Vol., wurde als Eluierungsmittel verwendet. Alternativ kann das Rohprodukt durch Craig-Gegenstromverteilung oder Säulenchromatographie mit Silicagel gereinigt werden, wobei das gleiche Eluierungsgemisch, das für MPLC verwendet wurde, verwendet wird.
Die MPLC-Fraktionen, die gemäß TLC rein waren, wurden gesammelt und zur Trockene im Vakuum eingedampft. 7 g des reinen Produkts wurden in Form eines dunkelgelben kristallinen Pulvers erhalten:
TLC Rf = 0,52
HPLC Retentionszeit = 26,21' (Gradient A)
Elementaranalyse für C&sub6;&sub4;H&sub9;&sub5;N&sub3;O&sub2;&sub0; gefunden: C 62,51% H 7,95% N 3,36%
berechnet: C 62,67% H 7,81% N 3,43%

Beispiel 2 - N-Dimethylaminoacetyl-partricin-B-methylester

Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Mepartricin B als Ausgangsmaterial hergestellt.
Das Produkt lag in Form eines dunkelgelben kristallinen Pulvers vor.
TLC Rf = 0,23
HPLC Retentionszeit: 19,32' (Gradient A)
Elementaranalyse für C&sub6;&sub3;H&sub9;&sub3;N&sub3;O&sub2;&sub0; gefunden: C 62,30% H 7,79% N 3,39%
berechnet: C 62,41% H 7,73% N 3,47%

Beispiel 3 - N-Dimethylaminoacetyl-partricinmethylester

Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei Mepartricin als A + B-Komplex in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
TLC Rf = 0,52 (Komponente A) und 0,23 (Komponente B)
HPLC Retentionszeit: 26,21' (A) und 19,32' (B) (Gradient A)

Beispiel 4

Die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Derivate, deren entsprechende HPLC-Retentionszeiten und TLC-Rf-Werte wurden durch Umsetzung der Mykosamin-Aminogruppe der entsprechenden Ester- oder Amidderivate der Carboxygruppe von Partricin oder Partricin A und B mit Aminosäuren, wie 1-Piperidinpropionsäure, 4-Methyl-1-piperazinessigsäure, 4-(2- Hydroxyethyl)-1-piperazinessigsäure, Dimethylaminoessigsäure, in Anwesenheit von Triethylamin und Diphenylphosphorazidat hergestellt. Die Reaktionsbedingungen (Temperatur, Molverhältnisse zwischen Partricinderivaten und Reagentien) und Verfahren sind im wesentlichen gleich wie in Beispiel 1.
Die optimalen Reaktionszeiten für jedes Präparat wurden mittels Vorversuchsreaktionen von 5 mmol Ausgangsderivate von Partricin bestimmt, wobei die Reaktion gestoppt wurde, wenn das günstigste Umwandlungsverhältnis zum Endprodukt der Bildung von Verunreinigungen und Nebenprodukten erhalten wurde. In jedem Fall lagen die Zeiten im Bereich zwischen 4 und 8 Stunden.
Die so erhaltenen Derivate lagen nach der Reinigung durch Säulenchromatographie mit Silicagel alle in Form von gelben kristallinen Pulvern vor und zeigten zufriedenstellende C-, H-, N-Werte bei der Elementaranalyse.
Einige Werte für die mikrobiologische Aktivität an C. albicans, an hämolytischer Aktivität und akuter Toxizität in Mäusen sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 1 Tabelle 2

Beispiel 5 - N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-2-dimethylaminoethylamiddiaspartat

1,28 g N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-2-dimethylaminoethylamid, hergestellt gemäß Beispiel 4, und 0,27 g Asparaginsäure wurden zu 30 ml destilliertem Wasser zugegeben, und die entstehende Suspension wurde einige Minuten bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Die entstehende gelbe Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit einer geringen Menge an Ethanol aufgeschlämmt, filtriert und bei 40ºC im Vakuum getrncknet. Das Salz war ein gelbes kristallines Pulver, löslich in Wasser, mit annähernd neutraler Reaktion (pH 6), mit den gleichen TCL- (Rf = 0,25) und HPLC-(Retentionszeit = 25,16', Gradient B)-Eigenschaften der freien Base.
Elementaranalyse für C&sub7;&sub5;H&sub1;&sub1;&sub7;N&sub7;O&sub2;&sub7; gefunden: C 57,99% H 7,44% N 6,19%
berechnet: C 58,16% H 7,61% N 6,33%
Alternativ wurde die Diaspartatverbindung aus der wäßrigen Lösung, hergestellt wie oben, gemäß den folgenden Verfahren isoliert.
a) Gefriertrocknen
b) Sprühtrocknen
c) Konzentration im Vakuum auf die Hälfte des Volumens und Präzipitation durch Zugabe von etwa 12 Volumen Ethanol oder Aceton.
Unabhängig vom Isolierverfahren zeigte das Salz in jedem Fall zufriedenstellende analytische Werte (C-, H-, N-Elementaranalyse, TLC, HPLC).

Beispiel 6

Gemäß dem Verfahren, das in dem vorherigen Beispiel beschrieben wurde, wurden die folgenden Salze aus den entsprechenden freien Basen, beschrieben in Beispiel 4, hergestellt.
Die Salze zeigten die gleichen TLC- und HPLC-Eigenschaften der freien Basen (vergleiche die Rf- und Retentionszeitwerte, die in Tabelle 1 angegeben sind).
- N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-2-dimethylaminoethylamiddiglutamat
Elementaranalyse: für C&sub7;&sub7;H&sub1;&sub2;&sub1;N&sub7;O&sub2;&sub7; gefunden: C 58,72% H 7,69% N 6,25%
berechnet: C 58,65% H 7,74% N 6,22%
- N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-2-dimethylaminoethylamiddigluconat
Elementaranalyse: für C&sub7;&sub9;H&sub1;&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;&sub3; gefunden: C 56,72% H 7,55% N 4,14%
berechnet: C 56,65% H 7,64% N 4,18%
- N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-[4-(2-hydroxyethyl)]piperaziddiaspartat
Elementaranalyse: für C&sub7;&sub7;H&sub1;&sub1;&sub9;N&sub7;O&sub2;&sub8; gefunden: C 58,02% H 7,48% N 6,18%
berechnet: C 58,13% H 7,54% N 6,16%
- N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-(4-methyl)piperaziddiglykolat
Elementaranalyse: für C&sub7;&sub2;H&sub1;&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub2;&sub5; gefunden: C 59,85% H 7,69% N 4,87%
berechnet: C 59,77% H 7,73% N 4,84%
- N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-(4-methyl)piperaziddiglucuronat
Elementaranalyse: für C&sub8;&sub0;H&sub1;&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;&sub3; gefunden: C 57,15% H 7,31% N 4,20%
berechnet: C 57,09% H 7,37% N 4,16%
- N-Dimethylaminoacetyl-partricin-A-(4-methyl)piperaziddiascorbat
Elementaranalyse: für C&sub8;&sub0;H&sub1;&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;&sub1; gefunden: C 58,35% H 7,31% N 4,29%
berechnet: C 58,34% H 7,28% N 4,25%
- N-Piperidinopropionyl-partricin-A-(4-methyl)piperaziddiaspartat
Elementaranalyse: für C&sub8;&sub0;H&sub1;&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub2;&sub7; gefunden: C 59,54% H 7,62% N 6,1%
berechnet: C 59,48% H 7,68% N 6,07%
- N-4-Methylpiperazinoacetyl-partricin-A-2-dimethylaminoethylamiddiaspartat
Elementaranalyse: für C&sub7;&sub8;H&sub1;&sub2;&sub2;N&sub8;O&sub2;&sub7; gefunden: C 58,52% H 7,71% N 6,93%
berechnet: C 58,41% H 7,67% N 6,99%
- N-4-(2-Hydroxyethyl)piperazinoacetyl-partricin-A-2-dimethylaminoethylamiddiaspartat
Elementaranalyse: für C&sub7;&sub9;H&sub1;&sub2;&sub4;N&sub8;O&sub2;&sub8; gefunden: C 57,99% H 7,73% N 6,83%
berechnet: C 58,07% H 7,65% N 6,86%

Claims

1. Partricinderivate und ihre individuellen Komponenten A und B der folgenden allgemeinen Formel (I):

Partricin A: R' = CH&sub3;

Partricin B: R' = H

worin R' ein Wasserstoffatom (Partricin B) oder eine Methylgruppe (Partricin A) bedeutet;

R&sub1; eine -CO(CH&sub2;)mNR&sub3;R&sub4;-Aminoacylgruppe bedeutet, worin m = 1, 2 oder 3, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder unterschiedlich sein können, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthalten kann;

R&sub2; eine Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, NR&sub3;R&sub4;-Amino- oder -NH-(CH&sub2;)m-N-R&sub3;R&sub4;-Aminoalkylaminogruppe, worin m, R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, oder eine substituierte -NH(CH&sub2;)m-R&sub5;-Alkylaminogruppe bedeutet, worin m die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt, und R&sub5; einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Stickstoffring, der gegebenenfalls N-Methyl- oder N-Ethylsubstituiert sein kann, bedeutet,

X das Anion einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure bedeutet und n 0, 1 oder 2 bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zusätzliche Heteroatom des NR&sub3;R&sub4;-Heterozyklus ein Methyl- oder 2-Hydroxyethyl-substituiertes Stickstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine der folgenden Gruppen:

bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine der folgenden Gruppen :

bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X das Anion von Asparagin-, Glutamin-, Glykol-, Glucuron-, Glucon-, Ascorbinsäure bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Dimethylaminoacetyl-Partricin-A-dimethylaminoethylamid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Dimethylaminoacetyl-Partricin-A-dimethylaminoethylamiddiaspartat.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Methyl-1- piperazinoacetyl)-Partricin-A-2-dimethylaminoethylamid.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Hydroxyethyl-1-piperazinoacetyl)-Partricin-A-2-dimethylaminoethylamid.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Dimethylaminoacetyl-Partricin-A-2-pyridylethylamid.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Piperidinopropionyl-Partricin-A-2-pyridylethylamid.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Partricin oder Partricin-A- oder -B-Derivat an der Mycosaminaminogruppe mit einer R&sub1;-OH-Säure kondensiert wird.

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Anwesenheit von Diphenylphosphorazidat durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Anwe senheit von Diphenylphosphorazidat und Triethylamin durchgeführt wird.

15. Pharmazeutische Zubereitungen mit Aktivität gegenüber Pilz- und Protozainfektionen, hypercholesterinämischen und hyperlipämischen Zuständen, benigner Prostatahypertrophie und viralen Infektionen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Exzipientien und Hilfssubstanzen.