Bereich der Erfindung
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Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 3'-
Deoxy-3'-fluorthymidin, das Antivirus- und Antitumorwirkungen
besitzt.
Hintergrund der Erfindung
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In den letzten Jahren wurde bekannt, daß Nucleoside eine
Anzahl verschiedener physiologischer Wirkungen besitzen und
es wurden viele natürliche und nicht-natürliche Nucleoside
synthetisiert. Von diesen hat 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
aufgrund seiner Wirksamkeit gegen das AIDS-verursachende
Virus Aufmerksamkeit auf sich gezogen, und die folgenden vier
Verfahren zur dessen Herstellung wurden offenbart.
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(1) 3'-Mesylthymidin oder 2,3'-Anhydrothymidin wird mit
Kaliumhydrogenfluorid oder Ammoniumfluorid ein Ethylenglykol
bei 191ºC für 10 bis 90 min umgesetzt, wodurch 3'-Deoxy-3'-
fluorthymidin erhalten wird (Ausbeute: 10 bis 14 %)
[japanische Patentveröffentlichung Nr. 10472 (1973)].
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(2) Die Reaktion von Thymidin mit 4-Chlorbenzoylchlorid in
Pyridin bei 5 bis 20ºC bildet 5'-(4-Chlorbenzoyl)thymidin
(Ausbeute: 80 %), das dann mit Diethylaminoschwefeltrifluorid
in Methylenchlorid bei -78ºC umgesetzt wird, wodurch 3'-
Deoxy-3'-flurothymidin erhalten wird (Ausbeute: 19,9 %)
[japanisches Patent Kokai Nr. 68325 (1989)].
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(3) Die Reaktion von 2,3'-Anhydro-5'-mesylthymidin mit
Fluorwasserstoff in Triethylamin bei 150ºC für 90 min ergibt
eine Mischung aus 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin und 3'-Deoxy-3'-
fluor-5'-mesylthymidin (Ausbeute: 19 %) [Zeitschrift für
Chemie, 23, 335 (1983)].
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(4) Die Reaktion von 2,3'-Anhydro-5'-mesylthymidin mit
Fluorwasserstoff und Aluminiumfluorid in Dioxan bei 170ºC
bildet 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin (Ausbeute: 61 %),
das anschließend unter Verwendung von Natriumhydroxid
demesyliert wird, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten
wird (Ausbeute: 46 %) [Journal für praktische Chemie, 315,
895 (1973)].
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Keines dieser Verfahren ist als ein industrieller Prozeß
zufriedenstellend, da die Produktausbeute gering ist,
kostspielige Reagentien verwendet werden müssen, die
Reproduzierbarkeit gering ist oder das gereinigte Produkt
nicht leicht zu erhalten ist.
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Weiterhin ist auch Syntheseverfahren bekannt, worin nach
Schützung der 5'-Hydroxyl-Gruppe in Thymidin mit einer Mesyl-
Gruppe (eine säurebeständige Schutzgruppe) die 3'-Position
unter Verwendung von Fluorwasserstoff fluoriert wird, wodurch
3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin (im folgenden als "5'-
Mesyl-Derivat" abgekürzt) gebildet wird, gefolgt von
Demesylierung, wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten
wird. Die Demesylierungs-Reaktion, die einen Schritt in
diesem Syntheseverfahren darstellt, wird im allgemeinen unter
alkalischen Bedingungen unter Verwendung von Alkalihydroxid
durchgeführt, jedoch ist dieses Verfahren nicht für das 5'-
Mesyl-Derivat anwendbar, da es ein Fluoratom enthält, das mit
einem Alkalihydroxid reagiert. Folglich wird in diesem Falle
ein Verfahren verwendet, worin die Mesyl-Gruppe zuerst mit
einer Acetyl-Gruppe durch Reaktion mit Kaliumacetat in
Essigsäureanhydrid substituiert wird, und das gebildete 5'-
Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin (im folgenden als "5'-
Acetyl-Derivat" abgekürzt) wird deacetyliert, wodurch 3'-
Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten wird [Nucleic Acid Chemistry,
Teil I, Seiten 299 - 302 (1978)].
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Die Acetylierungs-Reaktion erfordert die Verwendung von
Essigsäureanhydrid in einer Menge von dem ungefähr 100fachen
des 5'-Mesyl-Derivats sowie eine lange Heizperiode, woraus
stark gefärbte Reaktionsprodukte, eine große Menge an
Nebenprodukten und eine geringe Gesamtausbeute des
deacetylierten Produktes resultiert. Ebenso mußte zur
Reinigung des 5'-Acetyl-Derivats Kolonnenchromatographie mit
geringer Effizienz durchgeführt werden, wodurch dieses nur
schwierig in großen Mengen industriell herstellbar ist.
Zusammenfassung der Erfindung
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Als Ergebnis intensiver Studien zur Entwicklung eines
hocheffizienten Verfahrens zur Acetylierung des 5'-Mesyl-
Derivats haben die hiesigen Erfinder festgestellt, daß die
Acetylierung glatt in einem Lösungsmittel vonstatten geht,
das das 5'-Mesyl-Derivat und ein Acetylierungsmittel,
ausgewählt aus Alkalimetallsalzen von Essigsäure, Aminsalzen
von Essigsäure und Ammoniumacetat, auflöst, und haben die
erfindungsgemäßen Acetylierungsbedingungen entdeckt, bei
denen die Verwendung von Essigsäureanhydrid vermieden wird.
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Folglich wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung
von 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin der unten gezeigten Formel
bereitgestellt, umfassend die Reaktion von
3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin (dem Ausgangsmaterial) mit einem
Acetylierungsmittel, ausgewählt aus Alkalimetallsalzen von
Essigsäure, Aminsalzen von Essigsäure und Ammoniumacetat, in
einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wodurch das 5'-
Acetyl-Derivat gebildet wird, und Eliminierung der 5'-Acetyl-
Gruppe aus dem Zwischenprodukt wodurch das angestrebte 3'-
Deoxy-3'-fluorthymidin erhalten wird.
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Nach dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren kann
das 5'-Mesyl-Derivat effizient acetyliert und 3'-Deoxy-3'-
fluorthymidin in einer hohen Ausbeute erhalten werden.
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Daher stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine stabile
Versorgung mit 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin - einer nützlichen
Verbindung mit Antivirus- und Antitumorwirkungen, die eine
höhere Wirksamkeit gegen AIDS zeigt als 3'-Deoxy-3'-
azidethymidin (AZT) - in großen Mengen, in einer hohen
Ausbeute und durch einfache Verfahrensschritte sicher, und
ist daher ein zufriedenstellendes industrielles Verfahren.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Das 5'-Mesyl-Derivat, das das Ausgangsmaterial des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist, kann erhalten werden durch
Reaktion von Thymidin mit Mesylchlorid in Pyridin, wodurch
3',5'-Dimesylthymidin gebildet wird, und durch Reaktion
dieses Zwischenproduktes mit Natriumhydroxid in Ethanol unter
Bildung von 2,3'-Anhydro-5'-mesylthiymidin, gefolgt von
Reaktion mit Aluminiumfluorid in Dioxan, das 0,1 %
Fluorwasserstoff enthält, bei einer erhöhten Temperatur, wie
es auf Seite 299 in Nucleic Acid Chemistry, Teil I (1978)
beschrieben ist.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Acetylierungsmittel sind
Alkalimetallacetate (z.B. Lithium-, Natrium- und
Kaliumacetat) Aminsalze von Essigsäure (z.B.
Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-,
Tetrapropylammonium- und Tetrabutylammoniumacetat) und
Ammoniumacetat.
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Die für die Acetylierungsreaktion verwendeten aprotischen
Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, N,N-
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon,
Acetonitril und Aceton.
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Die Acetylierung des 5'-Mesyl-Derivats in dem
erfindungsgemäßen Verfahren erfordert die Verwendung eines
Acetylierungsmittels in mindestens äquimolarer Menge bezogen
auf 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin, vorzugsweise in 1,4-
bis 3-facher molarer Menge. Die Verwendung eines
Acetylierungsmittels in exzessiven Mengen sollte vermieden
werden, da das Reaktionssystem sauer wird.
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Das aprotische polare Lösungsmittel kann in einer solchen
Menge verwendet werden, daß das 5'-Mesyl-Derivat aufgelöst
wird; die Reaktion läuft sogar dann ab, wenn ein Teil des
Acetylierungsmittels in dem Lösungsmittel suspendiert ist,
jedoch ist es im allgemeinen vorzuziehen, das Lösungsmittel
in einer Gewichtsmenge zu verwenden, die der derjenigen des
5'-Mesyl-Derivates entspricht oder diese übersteigt.
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Die Reaktionstemperatur sollte 50ºC oder darüber und
unterhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels
sein. Die Acetylierungsgeschwindigkeit ist sehr gering, wenn
die Temperatur unterhalb von 50ºC liegt, und die
Reaktionsprodukte neigen zur Verfärbung, wenn die
Reaktionstemperatur nahe am Siedepunkt des Lösungsmittels
ist. Folglich ist der am meisten bevorzugte Temperaturbereich
von 80 bis 130ºC.
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Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der gewählten
Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten
Reaktionslösungsmittels und Acetylierungsmittels variieren,
und ist im allgemeinen im Bereich von 10 bis 120 min wenn die
Reaktion bei 110ºC durchgeführt wird.
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Nach Beendigung der Reaktion kann die Reaktionsmischung
direkt im anschließenden Deacetylierungsschritt verwendet
werden oder als ein Konzentrat, das erhalten wird durch
Entfernen des Reaktionslösungsmittel aus der
Reaktionsmischung unter reduziertem Druck.
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Alternativ dazu wird das 5'-Acetyl-Derivat aus der
Reaktionsmischung oder einem Konzentrat davon unter
Verwendung eines organischen Lösungsmittels extrahiert, das
Lösungsmittel wird aus diesem Extrakt abdestilliert und das
so erhaltene Konzentrat wird (nach Reinigung, beispielsweise
durch Entfärbung mit Aktivkohle, sofern erforderlich) für die
Deacetylierungsreaktion verwendet.
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Das so erhaltene 5'-Acetyl-Derivat wird dann nach einem
bekannten Verfahren der Deacetylierung unterzogen,
beispielsweise durch Zugabe von Ammoniak-gesättigten Methanol
und Stehenlassen der resultierenden Mischung bei einer
Temperatur im Bereich von 0ºC bis Zimmertemperatur mit oder
ohne gleichzeitigem Rühren [wie beschrieben auf Seite 299 in
Nucleic Acid Chemistry, Teil I (1978)].
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Die Reaktionsmischung wird unter Verwendung von Aktivkohle
entfärbt und die so erhaltenen grauweißen rohen 3'-Deoxy-3'-
fluorthymidin-Kristalle werden gereinigt, beispielsweise
durch Unkristallisation aus Wasser, einem niederen Alkohol
oder Ethylacetat; alternativ dazu wird das Lösungsmittel aus
der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert,
das zurückbleibende Öl mit einen synthetischen
Adsorptionsmittel behandelt, das adsorbierte 3'-Deoxy-3'-
fluorthymidin mit einem wäßrigen Alkohol eluiert, das
Lösungsmittel aus dem Eluat abdestilliert und das so
erhaltene Rohprodukt gereinigt, beispielsweise durch
Unkristallisation aus Wasser oder einen niederen Alkohol,
wodurch 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin als weißes Pulver oder als
weiße körnige Kristalle mit 99,8%iger oder höherer Reinheit
in einer hohen Ausbeute von 70 % oder darüber erhalten wird.
[Beispiele]
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustrierung der
Erfindung.
Beispiel 1
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Zu einer Lösung von 3,22 g (10 mmol) von 3'-Deoxy-3'-fluor-
5'-mesylthymidin in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,64 g
(20 mmol) Natriumacetat hinzugefügt und die Mischung für
10 min unter Rühren auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das
Dimethylsulfoxid wurde aus der Reaktionsmischung unter
reduziertem Druck abdestilliert und es blieben ungefähr 5 g
eines blaßbraunen Öls zurück. Dieses Öl zeigte dieselbe
Retentionszeit bei der HPLC wie eine Standardprobe von 5'-
Acetyl-3'-deoxy-3'-fluor-thymidin, und zeigte auch denselben
Rf-Wert in der Dünnschichtchromatographie. Darüber hinaus war
der Peak bei 3,25 ppm (δ-Wert) im NMR-Spektrum, der der
Mesyl-Gruppe entspricht, verschwunden und es wurde die
Bildung eines Peaks bei 2,09 ppm, der der Acetyl-Gruppe
entspricht, beobachtet. Folglich wurde bestätigt, daß dieses
Öl 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin ist.
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Zu diesem blaßbraunen Öl wurden 60 ml Ammoniak-gesättigtes
Methanol hinzugefügt, die Mischung bei Zimmertemperatur für
ungefähr 2 h gerührt und das Methanol aus der
Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert,
wobei ein blaßbraunrotes Öl zurückblieb. Zu diesem Öl wurde
Wasser (10 ml) hinzugegeben, die Mischung bis zum Erhalt
einer klaren Lösung erhitzt und die Lösung durch Behandlung
mit Aktivkohle entfärbt. Die Aktivkohle wurde heiß
abfiltriert und mit 10 ml heißem Wasser gewaschen, die
Waschflüssigkeiten zu dem oben erhaltenen Filtrat
hinzugegeben und das Wasser unter reduziertem Druck aus der
kombinierten Lösung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde
Wasser (10 ml) hinzugegeben und die Mischung bis zum Erhalt
einer klaren Lösung erhitzt und dann über Nacht bei
Zimmertemperatur stehengelassen, wodurch 2,0 g (8,2 mmol) 3'-
Deoxy-3'-fluorthymidin als weiße körnige Kristalle erhalten
wurden. Die Ausbeute betrug 82 %.
(Analysenwerte)
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(1) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-mesylthymidin
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Schmelzpunkt: 165 ~ 166ºC
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¹H-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 1,77 (s, 3H,
CH&sub3;), 2,39 (m, 2H, H-2' x 2), 3,25 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub2;-), 4,38 (m,
1H, H-4'), 4,42 (m, 2H, H-5' x 2), 5,37 (dd, J HH = 4,0Hz, J
HF = 52,2Hz, 1H, H-3'), 6,24 (dd, J = 8,6Hz, J = 6,0Hz, 1H,
H-1'), 7,51 (s, 1H, 6-H), 11,40 (brS, 1H, > NH).
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¹³C-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 11,94 (CH&sub3;),
36,08 (d, J = 20,7Hz, 2'-C), 36,76 (CH&sub3;SO&sub2;-), 68,83 (d, J =
11,2Hz, 5'-C), 81,39 (d, J = 26,9Hz, 4'-C), 84,45 (1'-C),
93,86 (d, J = 176,6Hz, 3'-C), 110,37 (5-C), 135,88 (6-C),
150,80 (2-C), 160,98 (4-C).
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(2) 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin
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Schmelzpunkt: 99 ~ 100ºC
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¹H-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 1,90 (d, J =
1,22Hz, 3H, CH3), 2,09 (s, 3H, CH&sub3;CO-), 2,23 (m, 1H, 2'-H),
2,62 (m, 1H, 2'-H), 4,36 (m, 2H, 5'-H), 4,37 (m, 1H, 4'-H),
5,18 (dd, J HH = 5,3Hz, J HF = 51,6Hz, 3'-H), 6,30 (dd, J =
8,8Hz, J = 55Hz, 1'-H), 7,22 (d, J = 1,22Hz, 6-H), 9,21 (brS,
1H, NH).
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¹³C-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 12,43 (CH&sub3;),
20,55 (CH&sub3;CO-), 38,12 (d, J = 21,3Hz, 2'-C), 63,44 (d, J =
10,2Hz, 5'-C), 82,37 (d, J = 26,7Hz, 4'-C), 85,47 (1'-C),
93,44 (d, J = 180,6Hz, 3'-C), 111,57 (5-C), 134,83 (6-C),
150,41 (2-C), 163,82 (4-C), 170,32 (CH&sub3;CO-).
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(3) 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
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Schmelzpunkt: 177 ~ 179ºC
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¹H-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 1,77 (d, J =
1,1Hz, CH&sub3;), 2,30 (m, 2H, H-2' x 2), 3,64 (m, 2H, H-5' x 2),
4,13 (td, J HH = 4,0Hz, J HF = 27,8Hz, 1H, H-4'), 5,29 (dd, J
HH = 4,0Hz, J HF = 54,2Hz, 1H, H-3'), 6,20 (dd, J = 5,9Hz, J
= 9,1Hz, 1-H, H-1'), 7,69 (d, J = 1,1Hz, 1H, H-6), 11,31
(brS, 1H, NH).
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¹³C-Kernresonanzspektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) = 12,16 (CH&sub3;),
36,94 (d, J = 20,3Hz, 2'-C), 60,94 (d, J = 11,1Hz, 5'-C),
83,89 (1'-C), 84,94 (d, J = 23,0Hz, 4'-C), 95,03 (d, J =
174,4Hz, 3'-C), 110,00 (5-C), 136,04 (6-C), 150,82 (2-C),
164,03 (4-C).
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Spezifische Drehung [a] (26º/D) - 7,0º (c = 1,0, DMSO).
Beispiel 2
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Zu einer Lösung von 3,22 g (10 mmol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-
mesylthymidin in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,96 g
(20 mmol) Kaliumacetat hinzugegeben und die Mischung für
60 min unter Rühren auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung
abdestilliert, 30 ml Wasser wurden zu dem Rückstand
hinzugegeben und die Mischung zweimal mit 50 ml Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 30 ml Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel wurde aus dem getrockneten Extrakt unter
reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Methanol
aufgelöst. Diese Lösung wurde durch Behandlung mit 1,4 g
Aktivkohle entfärbt und die entfärbte Lösung, die durch
Abfiltrierung der Aktivkohle erhalten wurde, wurde eingeengt
und der Rückstand mit Ammoniak-gesättigtem Methanol behandelt
und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben der
Reinigung unterzogen, wodurch 1,8 g (7,38 mmol) 3'-Deoxy-3'-
fluorthymidin als weiße körnige Kristalle erhalten wurden.
Die Ausbeute betrug 73,8 %.
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Die Analysenwerte waren dieselben wie diejenigen des 3'-
Deoxy-3'-fluorthymidins, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
Beispiel 3
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Zu einer Lösung von 644 g (2 mol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-
mesylthymidin in 1 l N,N-Dimethylformamid wurden 308 g
(4 mol) Ammoniumacetat hinzugefügt und die Mischung unter
Rühren für 2 h auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde
aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck
abdestilliert, wobei ungefähr 1 kg eines braunen Öls
zurückblieb. Dieses Öl wurde aufgrund der Ergebnisse der
HPLC, der Dünnschichtchromatographie und des
Kernresonanzspektrums, die in derselben Weise erhalten wurden
wie in Beispiel 1, als 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-fluorthymidin
identifiziert.
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Zu diesem Öl wurden 6 l Ammoniak-gesättigtes Methanol
hinzugegeben, die Mischung bei Zimmertemperatur für ungefähr
2 h gerührt und das Methanol unter reduziertem Druck aus der
Reaktionsmischung abdestilliert, wodurch ungefähr 1 kg eines
braunen Öls zurückblieb. Dieses Öl wurde in 10 l Wasser
aufgelöst, die resultierende Lösung durch 10 l eines
synthetischen Adsorbers (Sepabeads SP207 ) passiert, der
Adsorber mittels Durchleitung von 30 l Wasser gewaschen und
dann die Elution durchgeführt, indem 30 l 50%iges wäßriges
Methanol und 10 l Methanol in dieser Reihenfolge
hindurchgegeben wurden. Das Eluat wurde unter reduziertem
Druck zur Trockene eingedampft, wobei rohe Kristalle von 3'-
Deoxy-3'-fluorthymidin (ungefähr 450 g) als weißer Feststoff
zurückblieben. Dieser weiße Feststoff wurde mit 2 l Wasser
vermischt und die Mischung unter Rühren bis zum Erhalt einer
klaren Lösung erhitzt, und diese Lösung wurde bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt, wodurch 410 g (1,68 mol)
3'-Deoxy-3'-fluorthymidin als weiße pulverige Kristalle
erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 84 % und die
Analysenwerte waren identisch mit denjenigen des in Beispiel
1 erhaltenen 3'-Deoxy-3'-fluorthymidins.
Beispiel 4
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Zu einer Lösung von 322 g (1 mol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-
mesylthymidin in 500 ml Dimethylsulfoxid wurden 266 g (2 mol)
Tetramethylammoniumacetat hinzugegeben und die Mischung unter
Rühren für 30 min auf 110 ± 5ºC erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung
abdestilliert, wobei ungefähr 500 g eines braunen Öls
zurückblieben. Dieses Öl wurde aufgrund der Ergebnisse der
HPLC, der Dünnschichtchromatographie und des
Kernresonanzspektrums, die in der gleichen Weise wie in
Beispiel 1 erhalten wurden, als 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-
fluorthymidin identifiziert.
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Zu diesem Öl wurden 3 l Ammoniak-gesättigtes Methanol
hinzugefügt, die Mischung bei Zimmertemperatur für ungefähr
2 h gerührt und das Methanol aus der Reaktionsmischung unter
reduziertem Druck abdestilliert, wobei ungefähr 500 g eines
braunen Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde in 5 l Wasser
aufgelöst, die resultierende Lösung durch 5 l eines
synthetischen Adsorbers (Diaion HP20 ) hindurchgeleitet und
der Adsorber in der gleichen Weise wie in Beispiel 3
behandelt, wodurch 195 g (0,80 mol) 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin
als weiße pulverförmige Kristalle erhalten wurden. Die
Ausbeute betrug 80 % und die Analysenwerte waren identisch
mit denjenigen des aus Beispiel 1 erhaltenen 3'-Deoxy-3'-
fluorthymidins.
Vergleichsbeispiel
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Zu einer Lösung von 0,5 g (1,6 mmol) 3'-Deoxy-3'-fluor-5'-
mesylthymidin in 60 ml Essigsäureanhydrid wurden 0,5 g
(5,1 mmol) Kaliumacetat hinzugegeben und die Mischung unter
Rühren für 2 h auf 130 bis 135ºC erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung
abdestilliert und der so erhaltene dunkelbraune Rückstand
wurde in 125 ml Chloroform aufgelöst, die resultierende
Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen, mit 0,1 g Aktivkohle
entfärbt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
und dann das Lösungsmittel aus der trockenen Lösung
abdestilliert, wobei 0,73 g eines rotbraunen Öls
zurückblieben. Die Analyse dieses Öls durch HPLC zeigt
27 Peaks, unter denen der Gehalt an 5'-Acetyl-3'-deoxy-3'-
fluorthymidin 20 % (Flächenverhältnis) betrug.